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1、10.2.1 先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線 6-氟-7-氯喹諾-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是實現(xiàn)本法的關(guān)鍵。 (1) 以3-氯-4-氟苯胺為原料 ①3-氯-4-氟苯胺與2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反應(yīng)，再經(jīng)Gould Jacobs反應(yīng)合成喹諾酮酸酯。此法的優(yōu)點在于原料易得，收率較高，成本較低。是我國目前采用的主要方法。 但存在環(huán)合反應(yīng)溫度高，哌嗪縮合收率較低，生成氯哌酸副產(chǎn)物，EMME制備條件苛刻等缺點。 改進(jìn)：在哌嗪縮合時加入硼化物可使縮合收率提高到90%以上。 ② 3-氯-4-氟苯胺與原

2、甲酸三乙酯反應(yīng)。 此法避免了使用EMME，但也有一些副產(chǎn)物，用于合成喹諾酮酸酯收率較低，質(zhì)量較差。而且環(huán)合時需要250~260℃的高溫，能耗較大。 ③3-氯-4-氟苯胺與原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，使用三乙降低了成本，減少了能耗。 ④3-氯-4-氟苯胺與烷氧基丙烯酸乙酯反應(yīng)，再經(jīng)溴化、氰解和水解引入羧基。 ⑤3-氯-4-氟苯胺經(jīng)N-乙基化，再與烷氧基亞甲基丙二腈反應(yīng)，最后引入哌嗪基得諾氟沙星。 (2) 以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯為原料 (3) 以2,4-二氯氟苯為原料 10.2.2 先合成或引入哌嗪基再合成喹諾酮酸的合成路線 (1) 以2-氟苯胺為原料 (2) 以3-氨基-4-氟硝基苯為原料 (3) 以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為原料 以上先引入哌嗪環(huán)的方法一般收率較低，還處在實驗室研究階段。