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阿司匹林相關(guān)潰瘍,血小板激活和聚集在其形成過程中起核心作用,抗血小板治療有助于減少心血管不良事件的發(fā)生,心血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的主要病因,動脈粥樣硬化血栓形成是病理基礎(chǔ),前 言,血栓素A2(TXA2)抑制劑: 小劑量阿司匹林磷酸二酯酶抑制劑: 雙嘧達莫( 潘生丁)西洛他唑(培達)二磷酸腺苷受體阻滯劑: 噻氯匹定(抵克力得)氯吡格雷(波立維)纖維蛋白原受體阻滯劑： 阿昔單抗(ReoPro)(糖蛋白IIb/IIIa受體阻滯劑)其它： TXA2合成酶抑制劑奧扎格雷,抗血小板藥物,阿司匹林 – 歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥,阿司匹林在臨床應(yīng)用最為廣泛,阿司匹林于1889年三月六日獲專利，于1899年由 Bayer藥業(yè)生產(chǎn)。,Felix Hoffmann,阿司匹林面世,阿斯匹林的適應(yīng)癥,肌-骨骼疾病 冠心病 腦血管疾病 痛經(jīng) 預(yù)防癌腫 感冒,,中國人服用阿司匹林的主要原因,抗風(fēng)濕治療 48. 46 % 止痛 21. 57 % 抗血小板治療 18. 66 % 發(fā)熱感冒 10. 63 %,,不同劑量阿斯匹林的不同效應(yīng),小劑量阿斯匹林（50～300mg/d）具有抗血小板作用中等劑量阿斯匹林（300mg～3g/d)具有解熱鎮(zhèn)痛效應(yīng)大劑量阿斯匹林（4g/d)具有消炎及抗風(fēng)濕作用,NSAID藥物,阿司匹林抑制血小板作用的特點,對血小板COX-1的滅活作用可以累積 作用可達到飽和 低劑量阿司匹林對COX-1有選擇性 阿司匹林30mg/d連續(xù)一周可完全抑制血小板TXA2的生成 臨床上75-100mg Qd足夠有效，且允許一定的個體差異,阿司匹林的 副作用,阿斯匹林引起消化性潰瘍,Douthwaite AH & Lintott GA Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other substances on stomach. Lancet 1938:1222-1225.,首次報道,,阿斯匹林對局部粘膜的損傷 左圖為正常胃黏膜，右圖為使用阿司匹林16分鐘后的胃粘膜,Baskin et al 1976,Aspirin局部刺激作用,抑制血小板功能：服用阿司匹林75-100mg/d，消化道出血風(fēng)險增加2倍鎮(zhèn)痛劑量的阿司匹林可減弱PGE2和 PGI2對胃腸道粘膜的保護作用，引起新的粘膜病變和加重已有的粘膜病變，使出血和穿孔風(fēng)險增加4-10倍,Aspirin使用劑量與消化道副作用,Weil et al 1995,阿斯匹林單用或與其余非甾體抗炎藥合用均會升高上消化道并發(fā)癥的風(fēng)險,,阿司匹林致潰瘍機制,抑制環(huán)氧合酶（COX），阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)換為前列腺素（PGs），使粘膜保護因子PGs減少抗血小板藥物為酸性，對胃腸粘膜有直接毒性作用通過促進炎癥反應(yīng)損壞胃粘膜,阿司匹林致潰瘍機制,COX存在兩種同工酶，即COX-1和COX-2COX-1是生理性酶，保護胃粘膜的完整性COX-2在促炎因子的刺激下表達增加，生成的PGs參與炎癥反應(yīng),環(huán)氧合酶,消炎止痛作用與抑制COX-2有關(guān)，而胃腸反應(yīng)與抑制COX-1有關(guān),？,,,,,,,,,,,Arachidonic acid,COX-1 (constitutive),COX-2 (induced by inflammatory stimuli),Aspirin,Gastrointestinal cytoprotectionPlatelet activity,InflammationPainFever,Prostaglandins,Prostaglandins,,,,,,,,?,?,?,COX-2 selective NSAIDs,Vane & Botting 1995,Aspirin inhibit the COX enzyme, which exists in two forms,,,Wallace et al 2000,,胃粘膜損傷需要COX-1和COX-2同時被抑制,,increase neutrophil–endothelial adhesion,Aspirin,Decreased prostaglandin, increased tumour necrosis factor,Increased neutrophil– endothelial adhesion,Capillary obstruction,Neutrophil release of proteases and oxygen-derived free radicals,,,,Ischaemic/hypoxic cell injury,Endothelial and epithelial injury,,Mucosal ulceration,,,Wallace et al 1997,,,,,Elliott et al 1996,intraduodenal indomethacin, 40 mg/kg,intraduodenal saline,阿司匹林所致胃腸粘膜損傷為PH依賴性,,胃酸在NSAID胃腸粘膜損傷中占重要作用,阿司匹林引起的胃腸損傷,上消化道癥狀（?45%） 燒心、惡心、嘔吐、消化不良、腹痛粘膜病損（20 ?30%） 內(nèi)鏡或X線所見癥狀性潰瘍（2.5 ?4.5%）嚴重GI并發(fā)癥（1 ?1.5%/年） 潰瘍出血、穿孔和梗阻,死亡率5-10%,Ann Intern Med 1995,大潰瘍,多發(fā)性,GU DU,無痛性易出血,80%有嚴重抗血小板藥物相關(guān)GI并發(fā)癥的病人發(fā)病前無GI癥狀,Am J Med 1998,阿司匹林相關(guān)潰瘍,臨床上如何權(quán)衡利弊,利,弊,Frilling:未使用的重要原因擔(dān)心其不良反應(yīng),,風(fēng) 險,效 益,2004ESC抗血小板制劑專家共識,每5000例接受阿司匹林治療的患者中， 會出現(xiàn)1例嘔血病例,但阿司匹林每治療1000例患者， 每年就會阻止19例嚴重血管事件的發(fā)生,2004ESC抗血小板制劑專家共識,^,弊,利,,小劑量阿斯匹林更安全,Kelly JP, BMJ 1996,Multivariate 相對危險度,Plain Enteric-coated Buffered,UGI Bleeding,,老年患者更易感,O.R.,年齡（歲）,Henry D, Gastroenterol 1993,644例病人與1268例對照研究,2.0,3.0,4.2,Women O.R. 5.4Men O.R. 1.9,老年人更具危險性,患關(guān)節(jié)炎的可能性大 患其他內(nèi)科疾病的可能性大 使用多種藥物可能性大,在西方國家65歲以上人群 10?20%服用抗血小板藥物,阿司匹林并發(fā)出血與時間的關(guān)系,服用阿司匹林1個月內(nèi)危險指數(shù)為9.8,服用阿司匹林1個月后危險指數(shù)為2.8,應(yīng)用阿司匹林并發(fā)潰瘍的危險因素,年齡 60歲 有消化性潰瘍史 大劑量或應(yīng)用多種NSAIDs 合并使用類固醇藥物 合并使用抗凝劑 伴心血管病或腎病 伴幽門螺桿菌感染,Am J Gastroenterol 1998,減少阿司匹林相關(guān)潰瘍的策略（一）,停用抗血小板藥物 盡可能小劑量 換用其它抗血小板藥物,氯吡格雷,氯吡格雷75mg與阿司匹林325mg相比 氯吡格雷組胃腸道出血的發(fā)生率低于阿司匹林組 氯吡格雷組胃腸道出血患者住院率低于阿司匹林組,氯比格雷是否存在自己獨立的胃腸道損傷作用 是否通過抗血小板作用只引起已損傷粘膜的出血,？,減少阿司匹林相關(guān)潰瘍的策略（二）,聯(lián)合抗?jié)兯幬?質(zhì)子泵阻滯劑、H2受體拮抗劑 米索前列醇（喜克潰） 根除幽門螺桿菌,PPI對抗阿司匹林相關(guān)潰瘍高危人群的預(yù)防作用 顯著降低應(yīng)用6月后再出血率（4% vs. 19%)New Eng J Med 2001 顯著降低用阿司匹林1年后再出血率（2% vs. 15%)New Eng J Med 2002,質(zhì)子泵阻滯劑(PPIs)的作用,PPI是最好、最常用 預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)潰瘍的藥物,質(zhì)子泵阻滯劑(PPIs)的作用,小規(guī)模研究顯示PPI作用優(yōu)于米索前列醇 目前尚無大規(guī)模隨機對照研究表明PPI具有初級預(yù)防抗血小板藥物胃粘膜損害作用,Hawkey C, et al New Eng J Med 1998,PPI制劑降低氯吡格雷的抗血小板活性,氯吡格雷合用PPI制劑使氯吡格雷的作用降低,PPI制劑抑制氯吡格雷代謝酶CYP2C19,,,Gilard M et al. J Am Coll Cardiol 2008,奧美拉唑,泮托拉唑、埃索美拉唑,Jolanta M.et al. Am Heart Journal， 2009,H2受體阻滯劑的作用,對阿司匹林相關(guān)十二指腸潰瘍有輕微保護作用 對阿司匹林相關(guān)的胃潰瘍幾乎沒有保護作用,前列腺素類似物的作用,長期應(yīng)用米索前列醇可以預(yù)防阿司匹林相關(guān)潰瘍，降低出血等嚴重并發(fā)癥風(fēng)險50% 前列腺素類似物與EP1受體結(jié)合后，可以抑制NSAID誘導(dǎo)的胃高動力狀態(tài) PGE2可以抑制中性粒細胞的功能 但有腹瀉和腹部絞痛等副作用，依從性較差,,粘膜保護劑的作用,鋁碳酸鎂、硫糖鋁等預(yù)防應(yīng)用鋁碳酸鎂等藥后 胃粘膜損害減輕 胃粘膜血流增加 6-酮-前列環(huán)素及血栓素B2水平抑制無大規(guī)模隨機雙盲對照研究,,,,,多于一個危險因素 年齡超過60歲 服用皮質(zhì)類固醇 有消化不良或胃食管反流癥狀,PPI,降低胃腸道 出血的步驟,2008，ACCF/ACG/AHA,謝謝,