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DPP酶的生理功能及藥理作用,1,目錄,DPP酶的生理功能 DPP酶的藥理作用,2,DPP4與腸促胰素成為T2DM治療靶點的研發(fā)歷程,其他底物,DPP4酶 家族成員: DPP8/9/FAP,腸道對胰腺分泌的影響,CD26/DPP4,腸促胰素效應(yīng),GLP-1和GIP是人類腸促胰素,酶的作用,非酶的作用 代謝 細(xì)胞增殖、趨化 免疫調(diào)節(jié),GLP-1和GIP是人體內(nèi)DPP4唯一底物,T2DM治療靶點,(二肽基肽酶),DPP4 抑制劑,GLP-1受體激動劑,CD26：T細(xì)胞表面活化抗原 DPP4：二肽基肽酶,FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白 DPP8：二肽基肽酶-8 DPP9：二肽基肽酶-9,垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(PACAP)、胃泌素釋放肽(GRP)、神經(jīng)肽(NPY)、生長激素釋放激素、GLP-2等,Gorrell MD. Clin Sci (Lond) 2005; 108: 277-292 Hopsu-Havu VK, Glenner GG. Histochemie 1966; 7: 197-201 Bauvois B, et al. Br J Cancer 1999; 79: 1042-1048,3,,腸促胰素的研發(fā)歷程,首次觀察到腸道對胰腺分泌的影響,首次提出腸促胰素概念,通過口服和靜脈注射葡萄糖兩項研究證實腸促胰素效應(yīng),證實GIP是一種人類腸促胰素,1902年,1932年,1964年,1973年,證實腸促胰素在T2DM中的作用,1986年,GLP-1是一種人類腸促胰素,1987年,,,,,,發(fā)現(xiàn)DPP4酶降解GLP-1和GIP,1995年,Creutzfeldt W. TRegul Pept. 2005;128:87–91. Bayliss WM, Starling EH. J Physiol. 1902;28:325–353. La Barre J. Bull Acad R Med Belg. 1932;12:620–634. Elrick H. J Clin Endocrinol Metab. 1964;1076–1082. McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. Lancet. 1964;41:20–21. Nauck M, Stockmann F, Ebert R, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, et al. Lancet. 1987;2:1300–1304. Deacon CF,et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131.,4,DPP4及DPP4抑制劑的研發(fā)歷程,Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 24;95(24):14020-4. Eur. J. Biochem.1993;214:829-835. Curr Top Med Chem. 2007;7(6):579-95. Wiedeman, Paul.Medical Chemistry.2007;45: 71–73. Kuhn, Bernd.Current Topics in Medicinal Chemistry2007;7 (6): 609–619. Curr Top Med Chem. 2007;7(6):557-68.,,首次發(fā)現(xiàn)DPP4 /CD26,DPP4 /CD26具有酶的作用和非酶作用,不同結(jié)構(gòu)的DPP4抑制劑公布,,1966年,1993年,1994年,1995年,DPP4抑制劑同時抑制DPP8/9，可能存在不良反應(yīng),2005年,首個DPP4抑制劑西格列汀獲批上市(FDA),2006年,,,,,全球已上市的DPP4抑制劑： 西格列汀 維格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀,2012年,新的以N取代的甘氨酰氰基吡咯烷衍生物問世，成為熱門研究領(lǐng)域,DPP4的X線結(jié)構(gòu)公布，詳細(xì)介紹了其結(jié)合位點,2003年,,,5,DPP4廣泛分布于人體各組織器官,DPP4是一個多功能的細(xì)胞表面II型糖蛋白 在人體中，DPP4廣泛存在于多種細(xì)胞和組織中,Eur. J. Biochem. 214, 829-835 (1993),T淋巴細(xì)胞（CD26）,血液中(可溶形式，DPP4),腎臟刷狀緣細(xì)胞表面,肝細(xì)胞表面(GPIIO/OX-61),6,DPP4(二肽基肽酶-IV)簡介及其生理功能,是一種細(xì)胞表面絲氨酸二肽酶 從N-末端第二位上存在脯氨酸或丙氨酸的肽鏈上分離出N-末端二肽 表達(dá)廣泛，血循環(huán)中也有活性形式,Front Biosci.2008;13:3168-80.,酶的活性：裂解Xaa-Pro二肽,T細(xì)胞表面抗原與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，影響T細(xì)胞的增殖和趨化 與腺苷脫氨酶結(jié)合（ADAbp），參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和侵襲,生理功能,DPP4酶滅活腸促胰素的機(jī)制,7,DPP酶的家族成員,FEBS J. 2010;277(5):1126-44.,絲氨酸蛋白酶家族S9,S9A脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶（PEP / POP）,S9B二肽基肽酶（DPP酶）,S9C?；乃饷?S9D谷氨酰肽鏈內(nèi)切酶,DPP6 DPP10,8,FAP的表達(dá)及酶的生理功能,52％氨基酸序列(人類酶)和底物特異性與DPP4相似 具有二肽酶活性和明膠酶活性，可參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長、分化、黏附和轉(zhuǎn)移 選擇性地表達(dá)于上皮癌，愈合傷口的肉芽組織，骨和軟組織肉瘤等,Scandinavian Journal of Immunology, 54, 249-264. 國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志.2012.39(3):235-238.,與DPP8和DPP4不同之處在于:只有FAP具有明膠酶的活性，從而決定了其作為腫瘤治療靶點,明膠酶（gelatinase）或稱Ⅳ型膠原酶（typeⅣcollagenase）屬于金屬蛋白酶家族成員，是能夠降解Ⅳ型膠原的特異的一種基質(zhì)水解酶，其活性與腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),,9,DPP8和DPP9的分布及酶的生理功能,26%與DPP4相同 DPP-8/9蛋白定位于細(xì)胞質(zhì)中 DPP-8/9均表達(dá)于人體血液中的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞、動物睪丸和精子細(xì)胞等 DPP-9還在腫瘤細(xì)胞中表達(dá) DPP8/9具有參與免疫應(yīng)答，以及促進(jìn)男性精子發(fā)育的作用,Ajami, K.,et al. Biophys. Acta .2004;1679, 18–28 Maes, M. B., et al J. Leukocyte Biol. 2007;81, 1252–1257 Schade, J., et al. J. Histochem. Cytochem. 2008;56, 147–155 J Histochem Cytochem. 2009 June; 57(6): 531–541. Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,細(xì)胞核,細(xì)胞膜,10,目錄,DPP酶的生理功能 DPP酶的藥理作用,11,抑制FAP的作用 抑制DPP8的作用 抑制DPP9的作用 抑制DPP4的作用 DPP4酶抑制劑未來的發(fā)展方向,12,FAP目前主要作為癌癥治療的靶點,FAP有選擇的在腫瘤基質(zhì)纖維母細(xì)胞中表達(dá)，抑制FAP的活性可降低瘢痕纖維母細(xì)胞的侵襲性，提示FAP對瘢痕瘤的侵襲具有重要作用 主要存在于慢性肝疾病的早期肝損傷和纖維化組織 在炎癥、創(chuàng)傷、上皮性癌的基質(zhì)中被激活的成纖維細(xì)胞中表達(dá),國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志.2012.39(3):235-238.,目前主要作為癌癥治療的靶點進(jìn)行研究,13,DPP8和DPP9的抑制可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答,已被證明抑制DPP8/9可誘導(dǎo)IL-1（刺激免疫應(yīng)答的關(guān)鍵分子）的釋放，從而刺激細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生目前其藥理應(yīng)用主要集中在DPP4抑制劑治療2型糖尿病的安全性考慮,http://sydney.edu.au/sydnovate/opportunities/pharmaceuticals/summary/Sydnovate_10578_tech_summary.pdf,14,DPP4作為2型糖尿病治療靶點的原因,人體試驗發(fā)現(xiàn)GIP和GLP-1是DPP4的唯一底物 腸促胰素與食物消化，增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌和維持正常血糖穩(wěn)態(tài)具有重要作用 腸促胰素還可增加β細(xì)胞數(shù)量，刺激生長，分化，增殖和存活 因此DPP4作為2型糖尿病治療的新靶點,FEBS J. 2010;277(5):1126-44. KIRBY M, et al. Clinical Science (2010) 118, 31–41 Baetta R，Corsini A. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.,,15,抑制DPP4的安全性考慮,Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 153–165 BMC Immunology 2009, 10:19,16,抑制DPP-8、DPP-9與免疫毒性相關(guān),DPP-8和DPP-9被抑制后會出現(xiàn)一些毒性反應(yīng)，如脫發(fā)、血小板減少、貧血、脾大和多器官病理改變等,Diabetes,2005;54:2988-2994.,在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治療2周)和狗(單一劑量10mg/kg)中選擇性抑制劑的毒性反應(yīng)的研究,17,選擇性DPP4抑制劑副作用更少,研究選擇性抑制劑的T細(xì)胞活性,Diabetes,2005;54:2988-2994.,復(fù)合物濃度(μmol/L),抑制作用比列,,,,選擇性DPP-4抑制劑,選擇性DPP-8/9抑制劑,Val-boro-Pro(無選擇性的抑制劑),—,—,—,—,—,—,18,阿格列汀和利格列汀的選擇性更高,Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.,IC50：半數(shù)抑制量,,19,高選擇性的阿格列?。褐睋舁?細(xì)胞，強(qiáng)效降糖,1.Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100 2.Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372,20,阿格列汀能延緩腸促胰島素失活,Clin Ther. 2008 Mar;30(3):513-27.,活性GLP-1濃度 自基線的變化(pmol/L),早餐,午餐,晚餐,給藥后的時間(h),阿格列汀25mg(n=5)安慰劑(n=6),21,阿格列汀能改善β細(xì)胞的功能，促進(jìn)胰島素分泌,阿格列汀改善肥胖糖尿病大鼠β細(xì)胞功能，增加胰島素分泌,Diabetes Obes Metab. 2011 Apr;13(4):337-47 Eur J Pharmacol. 2008 Jul 7;588(2-3):325-32.,對照組,阿格列汀(0.03%),正常對照組,與對照組相比，#P≤0.025,正常對照組,對照組,5mg/kg,15mg/kg,45mg/kg,與對照組相比，*P＜0.05,胰島素增量（pM,0-10min）,β細(xì)胞/胰島總面積的比例,肥胖大鼠,22,阿格列汀改善胰島素敏感性,OGTT第10min時胰島素水平IRI(ng/mL),#P 0.025，與對照組相比,J. Med. Chem. 2007, 50, 2297-2300,對照組,阿格列汀,阿格列汀劑量（mg/kg）,23,評價阿格列汀用于2型糖尿病患者的有效性和安全性的 一項國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究牽頭醫(yī)院： 301醫(yī)院 參加醫(yī)院：協(xié)和醫(yī)院，同仁醫(yī)院，盛京醫(yī)院，西京醫(yī)院，天津代謝病醫(yī)院等30家醫(yī)院,24,研究基本信息,研究中心：總共30個28 個在中國大陸1 個在香港1 個在臺灣治療組：阿洛列汀 vs. 安慰劑 單藥治療組（N=172） 二甲雙胍聯(lián)合用藥組（N=188 ） 吡格列酮聯(lián)合用藥組，同時聯(lián)合/不聯(lián)合二甲雙胍（N=120）樣本量 計劃入組480例（實際入組506例）研究持續(xù)時間 篩選期：最長2周 安慰劑導(dǎo)入期：4周 治療期：16周,25,25,研究流程圖,26,阿格列汀單藥治療有效降低HbA1c和FPG,A1c自基線的變化(%),在所有組中，與安慰劑相比，p＜0.001,DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315-2317.Covington P, et al. Clin Ther. 2008;30:499–512.,FPG自基線的變化(mmol/L),27,以阿格列汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療進(jìn)一步降低HbA1c,A1c自基線的變化(%),在所有組中，與安慰劑相比，p＜0.001,DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315-2317.Covington P, et al. Clin Ther. 2008;30:499–512.,28,阿格列汀治療期間低血糖事件的發(fā)生率與安慰劑類似,29,自基線的改變(kg),單藥治療,二甲雙胍加用阿格列汀,吡格列酮加用阿格列汀,安慰劑,安慰劑,,阿格列汀 25mg,,,,,,,,p=0.061,p=0.213,p=0.326,阿格列汀體重變化與安慰劑組無顯著差異,30,研究小結(jié),療效 在中國2型糖尿病受試者中，阿格列汀單藥治療組聯(lián)合治療均顯著降低HbA1c 阿格列汀25mg QD顯著降低FPG安全性 阿洛列汀25 mg QD低血糖發(fā)生率低 阿格列汀單藥或聯(lián)合治療不增加體重,31,阿格列汀不增加心血管事件風(fēng)險,心血管事件發(fā)生率,1.Williams Herman et al; BMC Endocr Disord 2010. 2.Schweizer et al; Diabetes Obes Metab, 2010. 3.White et al; ADA 2010, Poster 391-P; Frederich et al; Postgrad Med 2010.,32,DPP4抑制劑目前存在的問題,DPP4抑制劑進(jìn)入臨床的時間尚短，需要更多的數(shù)據(jù)證明其優(yōu)越性,FAP：成纖維細(xì)胞活性蛋白,藥學(xué)與臨床研究.2009;17(6):480-485.,,安全性和耐受性,,由于DPP4類似活性的酶家族(FAP、DPP2、DPP8和DPP9)的存在，要求DPP4抑制劑應(yīng)該具有高特異性，以避免可能的不良反應(yīng),DPP4抑制劑誘導(dǎo)胰島素分泌，降低餐后血糖，很少出現(xiàn)低血糖且不會增加患者的體重，表現(xiàn)了良好的安全性和耐受性。但是目前DPP4抑制劑進(jìn)入臨床研究的時間尚短，還需要更多的數(shù)據(jù)證明其優(yōu)越性,選擇性,33,更高選擇性的DPP4抑制劑正在研發(fā)中……,在阿格列汀基本結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)一步研發(fā)更高選擇性的化合物……,在異構(gòu)吲哚林結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)一步研發(fā)更高選擇性的化合物……,Kato et al. Organic and Medicinal Chemistry Letters 2011, 1:7. European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 71-76.,34,謝謝！,35,