《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則2018年第6號(hào)》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則2018年第6號(hào)（30頁珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

— 1 ——附件醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過程。臨床試驗(yàn)是以受試人群（樣本）為觀察對(duì)象，觀察試驗(yàn)器械在正常使用條件下作用于人體的效應(yīng)或?qū)θ梭w疾病、健康狀態(tài)的評(píng)價(jià)能力，以推斷試驗(yàn)器械在預(yù)期使用人群（總體）中的效應(yīng)。由于醫(yī)療器械的固有特征，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)有其自身特點(diǎn)。本指導(dǎo)原則適用于產(chǎn)品組成、設(shè)計(jì)和性能已定型的醫(yī)療器械，包括治療類產(chǎn)品、診斷類產(chǎn)品，不包括體外診斷試劑。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的技術(shù)指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。一、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)康呐R床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?。申?qǐng)人可綜合分析試驗(yàn)器械特征、非臨床研究情況、已在中國(guó)境內(nèi)上市（下文簡(jiǎn)稱已上市）同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康摹ＥR床—— 2 —試驗(yàn)?zāi)康臎Q定了臨床試驗(yàn)各設(shè)計(jì)要素，包括主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、對(duì)照試驗(yàn)的比較類型等，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)樣本量。不同情形下的臨床試驗(yàn)?zāi)康呐e例如下：（一）當(dāng) 通 過 臨 床 試 驗(yàn) 確 認(rèn) 試 驗(yàn) 器 械 在 其 預(yù) 期 用 途 下 的 安 全 有效 性 時(shí) ，若 更 關(guān) 注 試 驗(yàn) 器 械 的 療 效 是 否 可 滿 足 臨 床 使 用 的 需 要 ，其臨 床 試 驗(yàn) 目 的 可 設(shè) 定 為 確 認(rèn) 試 驗(yàn) 器 械 的 有 效 性 是 否 優(yōu) 于 /等 效 于 /非 劣 于 已 上 市 同 類 產(chǎn) 品 ，同 時(shí) 確 認(rèn) 試 驗(yàn) 器 械 的 安 全 性 。此 時(shí) ，臨 床試 驗(yàn) 的 主 要 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo) 為 有 效 性 指 標(biāo) 。（二）當(dāng) 通 過 臨 床 試 驗(yàn) 確 認(rèn) 試 驗(yàn) 器 械 在 其 預(yù) 期 用 途 下 的 安 全有 效 性 時(shí) ，若 更 關(guān) 注 試 驗(yàn) 器 械 的 安 全 性 是 否 可 滿 足 臨 床 使 用 的需 要 ，其 臨 床 試 驗(yàn) 目 的 可 設(shè) 定 為 確 認(rèn) 試 驗(yàn) 器 械 的 安 全 性 是 否 優(yōu)于 /等 效 于 /非 劣 于 已 上 市 同 類 產(chǎn) 品 ，同 時(shí) 確 認(rèn) 試 驗(yàn) 器 械 的 有 效性 。此 時(shí) ，臨 床 試 驗(yàn) 的 主 要 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo) 為 安 全 性 指 標(biāo) ，以 乳 房 植 入體 為 例 ，臨 床 試 驗(yàn) 通 常 選 擇 并 發(fā) 癥 發(fā) 生 率 （如 包 膜 攣 縮 率 、植 入體 破 裂 率 ）作 為 主 要 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo) 。（三）對(duì)于已上市產(chǎn)品增加適應(yīng)癥的情形，臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械對(duì)新增適應(yīng)癥的安全有效性。例如，止血類產(chǎn)品在已批準(zhǔn)適用范圍（如普通外科、婦產(chǎn)科）的基礎(chǔ)上，增加眼科、神經(jīng)外科、泌尿外科使用的適應(yīng)癥。（四）當(dāng)已上市器械適用人群發(fā)生變化時(shí)，臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械對(duì)新增適用人群的安全有效性。例如膜式— 3 ——氧合器產(chǎn)品，在原批準(zhǔn)適用范圍的基礎(chǔ)上新增體重≤10kg 的適用人群；又如治療類呼吸機(jī)在已批準(zhǔn)的適用于成人的基礎(chǔ)上新增適用于兒童的適用范圍。（五）當(dāng)已上市器械發(fā)生重大設(shè)計(jì)變更時(shí)，可根據(jù)變更涉及的范圍設(shè)定試驗(yàn)?zāi)康?。例如冠狀?dòng)脈藥物洗脫支架平臺(tái)花紋設(shè)計(jì)發(fā)生改變時(shí)，臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)變化部分對(duì)于產(chǎn)品安全有效性的影響。（六）當(dāng)已上市器械的使用環(huán)境或使用方法發(fā)生重大改變時(shí)，試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)產(chǎn)品在特定使用環(huán)境和使用方法下的安全有效性。例如：已上市的植入式心臟起搏器通常不能兼容核磁共振檢查，如申請(qǐng)兼容核磁共振檢查，其臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)置為對(duì)兼容核磁共振檢查相關(guān)的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)。二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型和特點(diǎn)（一）平行對(duì)照設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評(píng)價(jià)者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評(píng)價(jià)偏倚，被認(rèn)為可提供高等級(jí)的科學(xué)證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮。對(duì)于某些醫(yī)療器械，此種設(shè)計(jì)的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)。1.隨機(jī)化隨機(jī) 化 是 平 行 對(duì) 照 、配 對(duì) 設(shè) 計(jì) 、交 叉 設(shè) 計(jì) 等 臨 床 試 驗(yàn) 需 要 遵—— 4 —循 的 基 本 原 則 ，指 臨 床 試 驗(yàn) 中 每 位 受 試 者 均 有 同 等 機(jī) 會(huì) （如 試 驗(yàn) 組與 對(duì) 照 組 病 例 數(shù) 為 1:1）或 其 他 約 定 的 概 率 （如 試 驗(yàn) 組 與 對(duì) 照 組 病例 數(shù) 為 n:1）被 分 配 到 試 驗(yàn) 組 或 對(duì) 照 組 ，不 受 研 究 者 和 /或 受 試 者 主觀 意 愿 的 影 響 。隨 機(jī) 化 是 為 了 保 障 試 驗(yàn) 組 和 對(duì) 照 組 受 試 者 在 各 種已 知 和 未 知 的 可 能 影 響 試 驗(yàn) 結(jié) 果 的 基 線 變 量 上 具 有 可 比 性 。非隨機(jī)設(shè)計(jì)可能造成各種影響因素在組間分布不均衡，降低試驗(yàn)結(jié)果的可信度。一方面，協(xié)變量分析可能難以完全校正已知因素對(duì)結(jié)果的影響；另一方面，未知因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響亦難以評(píng)價(jià)，因此，通常不推薦非隨機(jī)設(shè)計(jì)。如果申請(qǐng)人有充分的理由認(rèn)為必須采用非隨機(jī)設(shè)計(jì)，需要詳述必須采用該設(shè)計(jì)的理由和控制選擇偏倚的具體措施。2.盲法如果分組信息被知曉，研究者可能在器械使用過程中選擇性關(guān)注試驗(yàn)組，評(píng)價(jià)者在進(jìn)行療效與安全性評(píng)價(jià)時(shí)可能產(chǎn)生傾向性，受試者可能受到主觀因素的影響。盲法是控制臨床試驗(yàn)中因“ 知 曉分 組信息” 而 產(chǎn)生偏倚的重要措施之一，目的是達(dá)到 臨床試驗(yàn)中的各方人員對(duì)分組信息的不可知。根據(jù)設(shè)盲程度的不同，盲法可分為完整設(shè)盲、不完整設(shè)盲和不設(shè)盲。在完整設(shè)盲的臨床試驗(yàn)中，受試者、研究者和評(píng)價(jià)者對(duì)分組信息均處于盲態(tài)。在很多情形下，基于器械及相應(yīng)治療方式的固有特征，完整設(shè)盲是不可行的。當(dāng)試驗(yàn)器械與對(duì)照器械存在明顯不同時(shí)，難以— 5 ——對(duì)研究者設(shè)盲，例如膝關(guān)節(jié)假體，試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品的外觀可能存在明顯不同，且植入物上有肉眼可見的制造商激光標(biāo)記；又如血管內(nèi)金屬支架，試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品的具體結(jié)構(gòu)、花紋不同。此時(shí)，建議盡量對(duì)受試者設(shè)盲，即受試者不知曉其被分入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，并采用第三方盲法評(píng)價(jià)（如中心閱片室、中心實(shí)驗(yàn)室、評(píng)價(jià)委員會(huì)等）和盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。當(dāng)試驗(yàn)器械形態(tài)與對(duì)照器械存在明顯不同且主要評(píng)價(jià)指標(biāo)來自影像學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，難以對(duì)研究者、評(píng)價(jià)者設(shè)盲，例如生物可吸收支架，當(dāng)對(duì)照產(chǎn)品為金屬支架時(shí)，由于生物可吸收支架平臺(tái)發(fā)生降解，評(píng)估晚期管腔丟失指標(biāo)（該指標(biāo)以影像學(xué)方式評(píng)價(jià)）時(shí)難以對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲。此時(shí)，建議盡量對(duì)受試者設(shè)盲，并采用盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。上述由于器械的固有特征而不對(duì)研究者設(shè)盲、不對(duì)研究者和評(píng)價(jià)者設(shè)盲的情形，均為不完整設(shè)盲的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。當(dāng)試驗(yàn)組治療方式（含器械）與對(duì)照組存在明顯差異時(shí)，難以對(duì)受試者、研究者、評(píng)價(jià)者設(shè)盲，只能采取不設(shè)盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如介入治療和手術(shù)治療進(jìn)行比較時(shí)、器械治療和藥物治療進(jìn)行比較時(shí)。為最大程度地減少偏倚，可考慮采用以下方法：（1）在完成受試者篩選和入組前，受試者和研究者均不知曉分組信息（即分配隱藏）；（2）在倫理許可的前提下，受試者在完成治療前，不知曉分組信息；（3）采用盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。申請(qǐng)人需要對(duì)采用不完整設(shè)盲或者不設(shè)盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)的理由—— 6 —進(jìn)行論述，詳述控制偏倚的具體措施（如采用可客觀判定的指標(biāo)以避免評(píng)價(jià)偏倚，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范以減小實(shí)施偏倚等）。3.對(duì)照對(duì)照包括陽性對(duì)照和安慰對(duì)照（如假處理對(duì)照、假手術(shù)對(duì)照等）。陽性對(duì)照需采用在擬定的臨床試驗(yàn)條件下療效肯定的已上市器械或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對(duì)于治療類產(chǎn)品，選擇陽性對(duì)照時(shí)，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類產(chǎn)品。如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對(duì)照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。例如，人工頸椎間盤假體開展臨床試驗(yàn)時(shí)，如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選擇臨床廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)癥的療效已得到證實(shí)并被公認(rèn)的產(chǎn)品。又如，治療良性前列腺增生的設(shè)備在沒有同類產(chǎn)品上市的情形下，可采用良性前列腺增生癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法（經(jīng)尿道前列腺電汽化術(shù)）作為對(duì)照。標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括多種情形，例如，對(duì)于部分臨床上尚無有效治療方法的疾病，其標(biāo)準(zhǔn)治療方法可為對(duì)癥支持治療。在試驗(yàn)器械尚無相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時(shí)，若試驗(yàn)器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮安慰對(duì)照，此時(shí)，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素。若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認(rèn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)具體情形，考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法對(duì)照或安慰對(duì)照，申請(qǐng)人需充分論證對(duì)照的選取理由。例如用于緩— 7 ——解疼痛的物理治療類設(shè)備。對(duì)于 診 斷 器 械 ，對(duì) 照 需 采 用 診 斷 金 標(biāo) 準(zhǔn) 方 法 或 已 上 市 同 類 產(chǎn)品 。（二）配對(duì)設(shè)計(jì)對(duì)于治療類產(chǎn)品，常見的配對(duì)設(shè)計(jì)為同一受試對(duì)象的兩個(gè)對(duì)應(yīng)部位同時(shí)接受試驗(yàn)器械和對(duì)照治療，試驗(yàn)器械和對(duì)照治療的分配需考慮隨機(jī)設(shè)計(jì)。配對(duì)設(shè)計(jì)主要適用于器械的局部效應(yīng)評(píng)價(jià)，具有一定的局限性。例如，對(duì)于面部注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的臨床試驗(yàn)，配對(duì)設(shè)計(jì)在保證受試者基線一致性上比平行對(duì)照設(shè)計(jì)具有優(yōu)勢(shì)，但試驗(yàn)中一旦發(fā)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)則難以確認(rèn)其與試驗(yàn)器械或?qū)φ掌餍档南嚓P(guān)性，且需要排除面部左右側(cè)局部反應(yīng)的互相影響。因此，申請(qǐng)人考慮進(jìn)行配對(duì)設(shè)計(jì)時(shí)，需根據(jù)產(chǎn)品特征，綜合考慮該設(shè)計(jì)類型的優(yōu)勢(shì)和局限性，恰當(dāng)進(jìn)行選擇，并論述其合理性。對(duì)于診斷器械，若試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的診斷準(zhǔn)確性，常見的配對(duì)設(shè)計(jì)為同一受試者/受試樣品同時(shí)采用試驗(yàn)器械和診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類器械來進(jìn)行診斷。（三）交叉設(shè)計(jì)在交叉設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，每位受試者按照隨機(jī)分配的排列順序，先后不同階段分別接受兩種或兩種以上的治療/診斷。此類設(shè)計(jì)要求前一階段的治療/診斷對(duì)后一階段的另一種治療/診斷—— 8 —不產(chǎn)生殘留效應(yīng)，后一階段開始前，受試者一般需回復(fù)到基線狀態(tài)，可考慮在兩個(gè)干預(yù)階段之間安排合理的洗脫期。（四）單組設(shè)計(jì)單組試驗(yàn)的實(shí)質(zhì)是將主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性/安全性。與平行對(duì)照試驗(yàn)相比，單組試驗(yàn)的固有偏倚是非同期對(duì)照偏倚，由于時(shí)間上的不同步，可能引起選擇偏倚、混雜偏倚、測(cè)量偏倚和評(píng)價(jià)偏倚等，應(yīng)審慎選擇。在開展單組試驗(yàn)時(shí)，需要對(duì)可能存在的偏倚進(jìn)行全面分析和有效控制。1.與目標(biāo)值比較與目標(biāo)值比較的單組設(shè)計(jì)需事先指定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床意義的目標(biāo)值，通過考察單組臨床試驗(yàn)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，從而評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械有效性/安全性。當(dāng)試驗(yàn)器械技術(shù)比較成熟且對(duì)其適用疾病有較為深刻的了解時(shí)，或者當(dāng)設(shè)置對(duì)照在客觀上不可行時(shí)（例如試驗(yàn)器械與現(xiàn)有治療方法的風(fēng)險(xiǎn)受益過于懸殊，設(shè)置對(duì)照在倫理上不可行；又如現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有可行性等），方可考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)?？紤]單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí)，還需關(guān)注試驗(yàn)器械的適用人群、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（如觀察方法、隨訪時(shí)間、判定標(biāo)準(zhǔn)等）是否可被充分定義且相對(duì)穩(wěn)定。為盡量彌補(bǔ)單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的固有缺陷，需盡可能采用相對(duì)客觀、可重復(fù)性強(qiáng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)作為主要評(píng)— 9 ——價(jià)指標(biāo)，如死亡、失敗等；不建議選擇容易受主觀因素影響、可重復(fù)性差的指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，如疼痛評(píng)分等。目標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類醫(yī)療器械的有效性/安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)，包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)（Objective performance criteria，OPC）和性能目標(biāo)（Performance goal，PG）兩種。目標(biāo)值通常為二分類（如有效/無效）指標(biāo)，也可為定量指標(biāo)，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限（通常為 97.5%單側(cè)置信區(qū)間界限）。目標(biāo)值的構(gòu)建通常需要全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行科學(xué)分析（如 Meta 分析）。對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，需計(jì)算主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的點(diǎn)估計(jì)值和單側(cè)置信區(qū)間界限值，并將其與目標(biāo)值進(jìn)行比較。由于沒有設(shè)置對(duì)照組，單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)無法確證試驗(yàn)器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗(yàn)器械的有效性/安全性達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)。（1）與 OPC 比較OPC 是在既往臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上分析得出，用于試驗(yàn)器械主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較和評(píng)價(jià)，經(jīng)確認(rèn)的 OPC 目前尚不多見。OPC 通常來源于權(quán)威醫(yī)學(xué)組織、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化組織、醫(yī)療器械審評(píng)機(jī)構(gòu)發(fā)布的文件。例如一次性使用膜式氧合器，其臨床試驗(yàn)可采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采用《一次性使用膜式氧合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中提及的復(fù)合指標(biāo)“達(dá)標(biāo)率” 時(shí)，—— 10 —試驗(yàn)產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率的目標(biāo)值應(yīng)至少為 90%，預(yù)期達(dá)標(biāo)率為 95%。又如，根據(jù)《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)于常規(guī)設(shè)計(jì)的髖關(guān)節(jié)假體，當(dāng)臨床試驗(yàn)采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采用術(shù)后 12 個(gè)月 Harris 評(píng)分“優(yōu)良率”時(shí)，試驗(yàn)產(chǎn)品“ 優(yōu)良率”的目標(biāo)值應(yīng)至少為 85%，預(yù)期優(yōu)良率為 95%。隨著器械技術(shù)和臨床技能的提高，OPC 可能發(fā)生改變，需要對(duì)臨床數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析以確認(rèn)。（2）與 PG 比較當(dāng)有合理理由不能開展對(duì)照試驗(yàn)而必須考慮開展單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí)，若沒有公開發(fā)表的 OPC，可考慮構(gòu)建 PG。例如脫細(xì)胞角膜植片，適用于藥物治療無效需要進(jìn)行板層角膜移植的感染性角膜炎患者。由于開展臨床試驗(yàn)時(shí)市場(chǎng)上無同類產(chǎn)品，且與異體角膜移植對(duì)比存在角膜來源困難的問題，故采用 PG 單組設(shè)計(jì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，PG 來源于異體角膜移植既往臨床研究數(shù)據(jù)，由相關(guān)權(quán)威的專業(yè)醫(yī)學(xué)組織認(rèn)可。與 OPC 相比，采用 PG 的單組設(shè)計(jì)的臨床證據(jù)水平更低。PG 的實(shí)現(xiàn)/未實(shí)現(xiàn)不能立即得出試驗(yàn)成功/ 失敗的結(jié)論，如果 發(fā)現(xiàn)異常試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，需要對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步探討和論證。2.與歷史研究對(duì)照與歷 史 研 究 對(duì) 照 的 臨 床 試 驗(yàn) 證 據(jù) 強(qiáng) 度 弱 ，可 能 存 在 選 擇 偏倚 、混 雜 偏 倚 等 問 題 ，應(yīng) 審 慎 選 擇 。當(dāng) 采 用 某 一 歷 史 研 究 作 為 對(duì) 照— 11 ——時(shí) ，需 獲 取 試 驗(yàn) 組 和 對(duì) 照 組 每 例 受 試 者 的 基 線 數(shù) 據(jù) ，論 證 兩 組 受 試者 的 可 比 性 ，可 采 用 傾 向 性 評(píng) 分 來 評(píng) 估 兩 組 之 間 的 可 比 性 ，以 控 制選 擇 偏 倚 。由 于 試 驗(yàn) 組 和 對(duì) 照 組 不 是 同 期 開 展 ，需 要 關(guān) 注 兩 組 間 干預(yù) 方 式 和 評(píng) 價(jià) 方 式 的 一 致 性 ，以 控 制 測(cè) 量 偏 倚 和 評(píng) 價(jià) 偏 倚 。三、受試對(duì)象根據(jù)試驗(yàn)器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體。綜合考慮對(duì)總體人群的代表性、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對(duì)象對(duì)總體人群的代表性，如適應(yīng)癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。四、評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)指標(biāo)反映器械作用于受試對(duì)象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮推餍档念A(yù)期效應(yīng)設(shè)定。在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確規(guī)定各評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察目的、定義、觀察時(shí)間點(diǎn)、指標(biāo)類型、測(cè)定方法、計(jì)算公式（如適用）、判定標(biāo)準(zhǔn)（適用于定性指標(biāo)和等級(jí)指標(biāo)）等，并明確規(guī)定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。指標(biāo)類型通常包括定量指標(biāo)（連續(xù)變量，如血糖值）、定性指標(biāo)（如有效和無效）、等級(jí)指標(biāo)（如優(yōu)、良、中、差）等。對(duì)于診斷器械，臨床試驗(yàn)—— 12 —評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括定性檢測(cè)的診斷準(zhǔn)確性（靈敏度、特異性、預(yù)期值、似然比、ROC 曲線下面積等）或檢測(cè)一致性（陽性/ 陰性一致性、總一致性、KAPA 值等），以及定量檢測(cè)回歸分析的斜率、截距和相關(guān)系數(shù)等。（一）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標(biāo)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)盡量選擇客觀性強(qiáng)、可量化、重復(fù)性高的指標(biāo)，應(yīng)是專業(yè)領(lǐng)域普遍認(rèn)可的指標(biāo)，通常來源于已發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)指南、公開發(fā)表的權(quán)威論著或?qū)＜夜沧R(shí)等。臨床試驗(yàn)的樣本量基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相應(yīng)假設(shè)進(jìn)行估算。臨床試驗(yàn)的結(jié)論亦基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果做出。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。在方案中需說明其在解釋結(jié)果時(shí)的作用及相對(duì)重要性。一般情況下，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)僅為一個(gè)，用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的療效或安全性。當(dāng)一個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)不足以反映試驗(yàn)器械的療效或安全性時(shí)，可采用兩個(gè)或多個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。以一次性使用腦積水分流器的臨床試驗(yàn)為例，當(dāng)參照《一次性使用腦積水分流器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行方案設(shè)計(jì)時(shí)，同時(shí)采用兩個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括術(shù)后30天內(nèi)顱內(nèi)壓的達(dá)標(biāo)率、首次植入分流器后1年時(shí)分流器存留率。對(duì)于第二個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（1年存留率），試驗(yàn)組與對(duì)照組間需進(jìn)行組間比較，同時(shí)要求試驗(yàn)組1年存留率不小— 13 ——于90%。因此，該臨床試驗(yàn)的樣本量估算需同時(shí)考慮三重假設(shè)檢驗(yàn)：（1）試驗(yàn)組術(shù)后30天顱內(nèi)壓達(dá)標(biāo)率非劣效于對(duì)照組；（2）試驗(yàn)組1年的存留率非劣效于對(duì)照組；（3）試驗(yàn)器械1年的存留率達(dá)到目標(biāo)值要求。上述三重假設(shè)檢驗(yàn)都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，才可下推斷結(jié)論。由于此時(shí)沒有意圖或機(jī)會(huì)選擇最有利的某次假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果，因此可設(shè)定每次檢驗(yàn)的I類錯(cuò)誤水平等于預(yù)先設(shè)定的α，無需進(jìn)行多重性校正。對(duì)于同時(shí)采用多個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，當(dāng)有可能選擇最有利的某次假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行結(jié)論推斷時(shí)，樣本量估算需要考慮假設(shè)檢驗(yàn)的多重性問題，以及對(duì)總Ⅰ類錯(cuò)誤率的控制策略。（二）復(fù)合指標(biāo)按預(yù) 先 確 定 的 計(jì) 算 方 法 ，將 多 個(gè) 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo) 組 合 構(gòu) 成 一 個(gè) 指標(biāo) 稱 為 復(fù) 合 指 標(biāo) 。當(dāng) 單 一 觀 察 指 標(biāo) 不 足 以 作 為 主 要 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo)時(shí) ，可 采 用 復(fù) 合 指 標(biāo) 作 為 主 要 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo) 。以 冠 狀 動(dòng) 脈 藥 物 洗 脫支 架 的 臨 床 試 驗(yàn) 為 例 ，主 要 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo) 之 一 為 靶 病 變 失 敗 率 。靶病 變 失 敗 定 義 為 心 臟 死 亡 、靶 血 管 心 肌 梗 死 以 及 靶 病 變 血 運(yùn) 重建 三 種 臨 床 事 件 至 少 出 現(xiàn) 一 種 ，即 為 復(fù) 合 指 標(biāo) 。以 血 液 透 析 濃縮 物 的 臨 床 試 驗(yàn) 為 例 ，采 用 透 析 達(dá) 標(biāo) 率 作 為 主 要 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo) ，“達(dá)標(biāo) ”的 定 義 為 透 析 前 后 K+、Na+、Ca2+、Cl－ 、CO2CP（二 氧 化 碳 結(jié)合 力 ）或 HCO3－ 、pH 值 均 達(dá) 到 預(yù) 先 設(shè) 定 的 臨 床 指 標(biāo) 數(shù) 值 。復(fù) 合指 標(biāo) 可 將 客 觀 測(cè) 量指 標(biāo)和主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行結(jié)合，形成綜合評(píng)—— 14 —價(jià)指標(biāo)。臨床上采用的量表（如生活質(zhì)量量表、功能評(píng)分量表等）也為復(fù)合指標(biāo)的一種形式。需在試驗(yàn)方案中詳細(xì)說明復(fù)合指標(biāo)中各組成指標(biāo)的定義、測(cè)定方法、計(jì)算公式、判定標(biāo)準(zhǔn)、權(quán)重等。當(dāng)采用量表作為復(fù)合指標(biāo)時(shí)，盡可能采取專業(yè)領(lǐng)域普遍認(rèn)可的量表。極少數(shù)需要采用自制量表的情形，申請(qǐng)人需提供自制量表效度、信度和反應(yīng)度的研究資料，研究結(jié)果需證明自制量表的效度、信度和反應(yīng)度可被接受。需考慮對(duì)復(fù)合指標(biāo)中有臨床意義的單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)分析。（三）替代指標(biāo)在直接評(píng)價(jià)臨床獲益不可行時(shí)，可采用替代指標(biāo)進(jìn)行間接觀察。是否可采用替代指標(biāo)作為臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)取決于：①替代指標(biāo)與臨床結(jié)果的生物學(xué)相關(guān)性；②替代指標(biāo)對(duì)臨床結(jié)果判斷價(jià)值的流行病學(xué)證據(jù)；③從臨床試驗(yàn)中獲得的有關(guān)試驗(yàn)器械對(duì)替代指標(biāo)的影響程度與試驗(yàn)器械對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響程度相一致的證據(jù)。（四）主觀指標(biāo)的第三方評(píng)價(jià)部分評(píng)價(jià)指標(biāo)由于沒有客觀評(píng)價(jià)方法而只能進(jìn)行主觀評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)若必需選擇主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，建議成立獨(dú)立的評(píng)價(jià)小組，由不參與臨床試驗(yàn)的第三者/第三方進(jìn)行指標(biāo)評(píng)價(jià)，需在試驗(yàn)方案中明確第三者/第三方評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)規(guī)范。五、比較類型和檢驗(yàn)假設(shè)— 15 ——（一）比較類型臨床試驗(yàn)的比較類型包括優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)。采用安慰對(duì)照的臨床試驗(yàn)，需進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)。采用療效/安全性公認(rèn)的已上市器械或標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行對(duì)照的臨床試驗(yàn)，可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)。優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性優(yōu)于對(duì)照器械/ 標(biāo)準(zhǔn)治療方法 /安慰對(duì)照，且其差異大于預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效界值，即差異有臨床實(shí)際意義。由于試驗(yàn)器械特征、對(duì)照和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素的不同，部分優(yōu)效性檢驗(yàn)沒有考慮優(yōu)效性界值，申請(qǐng)人需論述不考慮優(yōu)效性界值的理由。等效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/ 安全性與對(duì)照器械的差異不超過預(yù)先設(shè)定的等效區(qū)間，即差異在臨床可接受的范圍內(nèi)。非劣效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性如果低于對(duì)照器械，其差異小于預(yù)先設(shè)定的非劣效界值，即差異在臨床可接受范圍內(nèi)。在優(yōu)效性檢驗(yàn)中，如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理且執(zhí)行良好，試驗(yàn)結(jié)果可直接確證試驗(yàn)器械的療效/安全性。在等效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)中，試驗(yàn)器械的療效/安全性建立在對(duì)照器械預(yù)期療效/安全性的基礎(chǔ)上。（二）界值無論優(yōu)效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)或非劣效性試驗(yàn)，要從臨床意義上確認(rèn)試驗(yàn)器械的療效/安全性，均需要在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段制定—— 16 —界值并在方案中闡明。優(yōu)效界值是指試驗(yàn)器械與對(duì)照器械之間的差異具有臨床實(shí)際意義的最小值。等效或非劣效界值是指試驗(yàn)器械與對(duì)照器械之間的差異不具有臨床實(shí)際意義的最大值。優(yōu)效界值、非劣效界值均為預(yù)先制定的一個(gè)數(shù)值，等效界值需要預(yù)先制定優(yōu)側(cè)、劣側(cè)兩個(gè)數(shù)值。界值的 制 定 主 要 考 慮 臨 床 實(shí) 際 意 義 ，需 要 被 臨 床 認(rèn) 可 或 接受 。理 論 上 ，非 劣 效 界 值 的 確 定 可 采 用 兩 步 法 ，一 是 通 過 Meta 分析 估 計(jì) 對(duì) 照 器 械 減 去 安 慰 效 應(yīng) 后 的 絕 對(duì) 效 應(yīng) 或 對(duì) 照 器 械 的 相 對(duì)效 應(yīng) M1，二 是 結(jié) 合 臨 床 具 體 情 況 ，在 考 慮 保 留 對(duì) 照 器 械 效 應(yīng) 的 適當(dāng) 比 例 1-f 后 ，確 定 非 劣 效 界 值 M2（M2=f×M1）。f 越 小 ，試 驗(yàn) 器械 的 效 應(yīng) 越 接 近 對(duì) 照 器 械 ，一 般 情 況 下 ，f 的 取 值 在 0～ 0.5 之 間 。制 定 等 效 界 值 時(shí) ，可 用 類 似 的 方 法 確 定 下 限 和 上 限 。（三）檢驗(yàn)假設(shè)試驗(yàn)方案需明確檢驗(yàn)假設(shè)和假設(shè)檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)假設(shè)依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定，假設(shè)檢驗(yàn)方法依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)類型確定。附錄 1 提供了部分試驗(yàn)設(shè)計(jì)和比較類型下的檢驗(yàn)假設(shè)舉例，供參考。六、樣本量估算臨床試驗(yàn)收集受試人群中的療效/安全性數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)分析將基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)論推斷到與受試人群具有相同特征的目標(biāo)人群。為實(shí)現(xiàn)樣本（受試人群）代替總體（目標(biāo)人群）的— 17 ——目的，臨床試驗(yàn)需要一定的受試者數(shù)量（樣本量）。樣本量大小與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的變異度呈正相關(guān)，與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的組間差異呈負(fù)相關(guān)。樣本量一般以臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗(yàn)方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法。附錄 2 提供了樣本量估算公式的樣例，供參考。確定樣本量的相關(guān)要素一般包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型和比較類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類型和定義、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床實(shí)際意義的界值、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)（如預(yù)期有效率、均值、標(biāo)準(zhǔn)差等）、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違背的比例等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗(yàn)（如有）的結(jié)果來估算，需要在臨床試驗(yàn)方案中明確這些估計(jì)值的確定依據(jù)。一般情況下，Ⅰ類錯(cuò)誤概率 α 設(shè)定為雙側(cè) 0.05 或單側(cè) 0.025，Ⅱ類錯(cuò)誤概率 β 設(shè)定為不大于 0.2，預(yù)期受試者脫落和方案違背的比例不大于 0.2，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。七、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮的其他因素由于器械的固有特征可能影響其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在進(jìn)行器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需對(duì)以下因素予以考慮：（一）器械的工作原理器械的工作原理和作用機(jī)理可能與產(chǎn)品性能/安全性評(píng)價(jià)方—— 18 —法、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否恰當(dāng)相關(guān)。（二）使用者技術(shù)水平和培訓(xùn)部分器械可能需要對(duì)使用者進(jìn)行技能培訓(xùn)后才能被安全有效地使用，例如手術(shù)復(fù)雜的植入器械。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需考慮使用器械所必需的技能，研究者技能應(yīng)能反映產(chǎn)品上市后在預(yù)期用途下的器械使用者的技能范圍。（三）學(xué)習(xí)曲線部分器械使用方法新穎，存在一定的學(xué)習(xí)曲線。當(dāng)臨床試驗(yàn)過程中學(xué)習(xí)曲線明顯時(shí)，試驗(yàn)方案中需考慮在學(xué)習(xí)曲線時(shí)間內(nèi)收集的信息（例如明確定義哪些受試者是學(xué)習(xí)曲線時(shí)間段的一部分）以及在統(tǒng)計(jì)分析中報(bào)告這些結(jié)果。如果學(xué)習(xí)曲線陡峭，可能會(huì)影響產(chǎn)品說明書的相關(guān)內(nèi)容和用戶培訓(xùn)需求。（四）人為因素在器械設(shè)計(jì)開發(fā)過程中，對(duì)器械使用相關(guān)的人為因素的研究可能會(huì)指導(dǎo)器械的設(shè)計(jì)或使用說明書的制定，以使其更安全，更有效，或讓受試者或醫(yī)學(xué)專業(yè)人士更容易使用。八、統(tǒng)計(jì)分析（一）分析數(shù)據(jù)集的定義意向性分析（Intention To Treat，簡(jiǎn)稱ITT）原則是指主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者，基于所有隨機(jī)化受試者的分析集通常被稱為ITT分析集。理論上需要對(duì)所有隨機(jī)化受試者進(jìn)行完— 19 ——整隨訪，但實(shí)際中很難實(shí)現(xiàn)。臨床試驗(yàn)常用的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）。需根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康?，遵循盡可能減少試驗(yàn)偏倚和防止Ⅰ類錯(cuò)誤增加的原則，在臨床試驗(yàn)方案中對(duì)上述數(shù)據(jù)集進(jìn)行明確定義，規(guī)定不同數(shù)據(jù)集在有效性評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)中的地位。全分析集為盡可能接近于包括所有隨機(jī)化的受試者的分析集，通常應(yīng)包括所有入組且使用過一次器械/接受過一次治療的受試者，只有在非常有限的情形下才可剔除受試者，包括違反了重要的入組標(biāo)準(zhǔn)、入組后無任何觀察數(shù)據(jù)的情形。符合方案集是全分析集的子集，包括已接受方案中規(guī)定的治療、可獲得主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察數(shù)據(jù)、對(duì)試驗(yàn)方案沒有重大違背的受試者。若從全分析集和符合方案集中剔除受試者，一是需符合方案中的定義，二是需充分闡明剔除理由，需在盲態(tài)審核時(shí)闡明剔除理由。安全性數(shù)據(jù)集通常應(yīng)包括所有入組且使用過一次器械/接受過一次治療并進(jìn)行過安全性評(píng)價(jià)的受試者。需同時(shí)在全分析集、符合方案集中對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)二者結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信度。當(dāng)二者結(jié)論不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)差異進(jìn)行充分的討論和解釋。如果符合方案集中排除的受試者比例過大，或者因排除受試者導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)論的根本性變化（由全分析集中的試驗(yàn)失敗變?yōu)榉戏桨讣械脑囼?yàn)—— 20 —成功），將影響臨床試驗(yàn)的可信度。全分析集和符合方案集在優(yōu)效性試驗(yàn)和等效性或非劣效性試驗(yàn)中所起作用不同。一般來說，在優(yōu)效性試驗(yàn)中，應(yīng)采用全分析集作為主要分析集，因?yàn)樗艘缽男圆畹氖茉囌叨赡艿凸懒睡熜?，基于全分析集的分析結(jié)果是保守的。符合方案集顯示試驗(yàn)器械按規(guī)定方案使用的效果，與上市后的療效比較，可能高估療效。在等效性或非劣效性試驗(yàn)中，用全分析集所分析的結(jié)果并不一定保守。（二）缺失值和離群值缺失值（臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)缺失）是臨床試驗(yàn)結(jié)果偏倚的潛在來源，在臨床試驗(yàn)方案的制定和執(zhí)行過程中應(yīng)采取充分的措施盡量減少數(shù)據(jù)缺失。對(duì)于缺失值的處理方法，特別是主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的缺失值，需根據(jù)具體情形，在方案中遵循保守原則規(guī)定恰當(dāng)?shù)奶幚矸椒?，如末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（Last Observation Carried Forward, LOCF）、基線觀察值結(jié)轉(zhuǎn) （Baseline Observation Carried Forward, BOCF）等。必要時(shí)，可考慮采用不同的缺失值處理方法進(jìn)行敏感性分析。不建議在統(tǒng)計(jì)分析中直接排除有缺失數(shù)據(jù)的受試者，因?yàn)樵撎幚矸绞娇赡芷茐娜虢M的隨機(jī)性、破壞受試人群的代表性、降低研究的把握度、增加Ⅰ類錯(cuò)誤率。對(duì)于離群值的處理，需要同時(shí)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)兩方面考慮，— 21 ——尤其是醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)的判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案中未預(yù)先規(guī)定處理方法，在實(shí)際資料分析時(shí)，需要進(jìn)行敏感性分析，即比較包括和不包括離群值的兩種試驗(yàn)結(jié)果，評(píng)估其對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。（三）統(tǒng)計(jì)分析方法1.統(tǒng)計(jì)描述人口學(xué)指標(biāo)、基線數(shù)據(jù)一般需選擇合適的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)（如均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)等）進(jìn)行描述以比較組間的均衡性。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)，需同時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。值得注意的是，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不能得出兩組等效或非劣效的結(jié)論。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)通常采用統(tǒng)計(jì)描述和差異檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2.假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)在確定的檢驗(yàn)水平（通常為雙側(cè) 0.05）下，按照方案計(jì)算假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其相應(yīng)的 P 值 ，做出統(tǒng)計(jì)推斷，完成假設(shè)檢驗(yàn)。對(duì)于非劣效性試驗(yàn)，若 P≤α，則無效假設(shè)被拒絕，可推斷試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組。對(duì)于優(yōu)效性試驗(yàn)，若 P≤α，則無效假設(shè)被拒絕，可推斷試驗(yàn)組臨床優(yōu)效于對(duì)照組。對(duì)于等效性試驗(yàn)，若P1≤α 和 P2≤α 同時(shí)成立，則兩個(gè)無效假設(shè)同時(shí)被拒絕，推斷試驗(yàn)組與對(duì)照組等效?！?22 —亦可通過構(gòu)建主要評(píng)價(jià)指標(biāo)組間差異置信區(qū)間的方法達(dá)到假設(shè)檢驗(yàn)的目的，將置信區(qū)間的上限和/或下限與事先制定的界值進(jìn)行比較，以做出臨床試驗(yàn)結(jié)論。按照方案中確定的方法計(jì)算主要評(píng)價(jià)指標(biāo)組間差異的（1-α）置信區(qū)間，α 通常選取雙側(cè) 0.05。對(duì)于高優(yōu)指標(biāo)的非劣效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間下限大于-?（非劣效界值），可做出臨床非劣效結(jié)論。對(duì)于優(yōu)效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間下限大于? （優(yōu)效界值），可做出臨床優(yōu)效結(jié)論。對(duì)于等效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間的下限和上限在（-?，?）（等效界值的劣側(cè)和優(yōu)側(cè)）范圍內(nèi)，可做出臨床等效結(jié)論。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)，建議同時(shí)采用假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)方法。3.基線分析除試驗(yàn)器械及相應(yīng)治療方式外，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)常常受到受試者基線變量的影響，如疾病的分型和程度、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的基線數(shù)據(jù)等。因此，在試驗(yàn)方案中應(yīng)識(shí)別可能對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有重要影響的基線變量，在統(tǒng)計(jì)分析中將其作為協(xié)變量，采用恰當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ鐓f(xié)方差分析方法等），對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行校正，以修正試驗(yàn)組和對(duì)照組間由于協(xié)變量不均衡而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響。協(xié)變量的確定依據(jù)以及相應(yīng)的校正方法的選擇理由應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中予以說明。對(duì)于沒有在臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的協(xié)變量，通常不進(jìn)行校正，或僅將校正后的結(jié)果作為參考。— 23 ——4.中心效應(yīng)在多個(gè)中心開展臨床試驗(yàn)，可在較短時(shí)間內(nèi)入選所需的病例數(shù)，且樣本更具有代表性，結(jié)果更具有推廣性，但對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響因素更為復(fù)雜。在多個(gè)中心開展臨床試驗(yàn)，需要組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，組織對(duì)參與臨床試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用和維護(hù)的培訓(xùn)，以確保在臨床試驗(yàn)方案執(zhí)行、試驗(yàn)器械使用方面的一致性。當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)易受主觀影響時(shí)，建議采取相關(guān)措施（如對(duì)研究者開展培訓(xùn)后進(jìn)行一致性評(píng)估，采用獨(dú)立評(píng)價(jià)中心，選擇背對(duì)背評(píng)價(jià)方式等）以保障評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的一致性。盡管采取了相關(guān)質(zhì)量控制措施，在多中心臨床試驗(yàn)中，仍可能出現(xiàn)因不同中心在受試者基線特征、臨床實(shí)踐（如手術(shù)技術(shù)、評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)）等方面存在差異，導(dǎo)致不同中心間的效應(yīng)不盡相同。當(dāng)中心與處理組間可能存在交互作用時(shí)，需在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先規(guī)定中心效應(yīng)的分析策略。當(dāng)中心數(shù)量較多且各中心病例數(shù)較少時(shí)，一般無需考慮中心效應(yīng)。在多 個(gè) 中 心 開 展 臨 床 試 驗(yàn) ，各 中 心 試 驗(yàn) 組 和 對(duì) 照 組 病 例 數(shù) 的比 例 需 與 總 樣 本 的 比 例 基 本 相 同 。當(dāng) 中 心 數(shù) 量 較 少 時(shí) ，建 議 按 中 心進(jìn) 行 分 層 設(shè) 計(jì) ，使 各 中 心 試 驗(yàn) 組 與 對(duì) 照 組 病 例 數(shù) 的 比 例 基 本 相 同 。九、臨床試驗(yàn)的偏倚和隨機(jī)誤差臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮偏倚和隨機(jī)誤差。偏倚是偏離真值的—— 24 —系統(tǒng)誤差的簡(jiǎn)稱，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和數(shù)據(jù)分析過程中均可引入偏倚，偏倚可導(dǎo)致錯(cuò)誤的試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量避免或減少偏倚。統(tǒng)計(jì)量的隨機(jī)誤差受臨床試驗(yàn)樣本量的影響。一方面，較大的樣本量可提供更多的數(shù)據(jù)，使器械性能/安全性評(píng)價(jià)的隨機(jī)誤差更小。另一方面，更大的樣本量可能引入更大的偏倚，導(dǎo)致無臨床意義的差異變得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)該旨在使試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。— 25 ——附錄 1檢驗(yàn)假設(shè)舉例本附錄中列舉的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，為特定試驗(yàn)類型、特定評(píng)價(jià)指標(biāo)類型下的舉例，有其適用范圍和前提條件。一、高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本 t 檢驗(yàn)表 1 以高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本 t 檢驗(yàn)為例，列舉了優(yōu)效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算公式。H 0 和 H1 分別表示原假設(shè)和備擇檢驗(yàn) ；T 和 C 分別表示試驗(yàn)組和對(duì)照組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的參數(shù)（如總體均數(shù)、總體率等）； 為Sd兩組參數(shù)差值（T-C ）的標(biāo)準(zhǔn)誤；?表示界 值，優(yōu)效性界值用?表示，非劣效界值用-?表示，等效界值的優(yōu)側(cè)和劣側(cè)分別用?和-?表示；t/t1/t2為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。表 1 不同試驗(yàn)類型的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量（以高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本 t 檢驗(yàn)為例）試驗(yàn)類型 原假設(shè) 備擇假設(shè) 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量非劣效性試驗(yàn) H0：T-C≤ -? H1：T-C＞ -? t=(T-C-(-Δ)/Sd優(yōu)效性試驗(yàn) H0：T-C≤? H1：T-C＞ ? t=(T-C-?)/Sd等效性試驗(yàn) H01：T-C≤ -? H11：T-C＞ -? t1=(T-C-(-?)/SdH02：T-C≥? H12：T-C＜ ? t2=(T-C-?)/Sd—— 26 —二、單組目標(biāo)值試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)π0為主 要 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo) 的 目 標(biāo) 值 ，π1為 主 要 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo) 的 總 體 率 /均數(shù) 。對(duì) 于高優(yōu)指標(biāo)，檢驗(yàn)假設(shè)為 H0:π1≤π0，H1:π1＞π 0。對(duì)于低優(yōu)指標(biāo)，檢驗(yàn)假設(shè)為 H0:π1≥π0，H1:π1＜π 0?！?27 ——附錄 2樣本量估算公式舉例本附錄中列舉的樣本量估算公式，為樣本量估算公式舉例，有其適用范圍和前提條件。在實(shí)際的樣本量估算中，需根據(jù)具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇適用公式，包括本附錄中未列舉的公式。一、平行對(duì)照設(shè)計(jì)樣本量估算以下公式中，n T、nC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量；Z 1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，當(dāng)α=0.05 時(shí)，Z 1-α/2=1.96，當(dāng)β=0.2時(shí)，Z 1-β=0.842；（Z1-α/2+Z1-β）2=7.85（一）優(yōu)效性試驗(yàn)當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照 1:1 隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于 0%或 100%時(shí)，其樣本量估算公式為：PT、PC 分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率； 為兩組預(yù)|D|期率差的絕對(duì)值， = ；Δ 為優(yōu)效性界值，取正值。 |D| |?????????|當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照 1:1 隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：—— 28 —σ 為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差； 為預(yù)期的兩 組均數(shù)之差的絕對(duì)值，|D|= ；Δ 為優(yōu) 效性界值，取正值 。|D| |?????????|使用該公式計(jì)算樣本量為 Z 值計(jì)算的結(jié)果，小樣本時(shí)宜使用 t 值迭代，或總例數(shù)增加 2—3 例。（二）等效性試驗(yàn)當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照 1:1 隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于 0%或 100%時(shí)，其樣本量估算公式為：PT、PC 分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率； 為兩組預(yù)|D|期率差的絕對(duì)值， = ；?為等效界 值（適用于劣側(cè)界值與 |D| |?????????|優(yōu)側(cè)界值相等的情形），取正值。當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照 1:1 隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：σ 為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差； 為預(yù)期的兩 組均數(shù)之差的絕對(duì)值，|D|= ；?為等效界值（適用于劣 側(cè)界值與優(yōu)側(cè)界值相等的|D| |?????????|— 29 ——情形），取正值。使用該公式計(jì)算樣本量為 Z 值計(jì)算的結(jié)果，小樣本時(shí)宜使用 t 值迭代，或總例數(shù)增加 2—3 例。（三）非劣效試驗(yàn)當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照 1:1 隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為預(yù)期事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于 0%或 100%時(shí)，其樣本量估算公式為：PT、PC 分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率； 為兩組預(yù)|D|期率差的絕對(duì)值， = ，?為非劣效界值，取負(fù)值。 |D| |?????????|當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照 1:1 隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：σ 為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差； 為預(yù)期的兩 組均數(shù)之差的絕對(duì)值，|D|= ；?為非劣效界 值，取負(fù)值。|D| |?????????|使用該公式計(jì)算樣本量為 Z 值計(jì)算的結(jié)果，小樣本時(shí)宜使用 t 值迭代，或總例數(shù)增加 2—3 例。二、單組目標(biāo)值試驗(yàn)的樣本量估算以下公式中，n為試驗(yàn)組樣本量；Z 1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布—— 30 —的分?jǐn)?shù)位，當(dāng)α=0.05時(shí)，Z 1-α/2=1.96，當(dāng)β=0.2時(shí)，Z 1-β=0.842。當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率的研究周期相同，且發(fā)生率不接近于 0%或 100%時(shí)，其樣本量估算公式為：PT為試驗(yàn)組預(yù)期事件發(fā)生率，P 0為目標(biāo)值 。三、診斷試驗(yàn)的樣本量估算以抽樣調(diào)查設(shè)計(jì)的診斷試驗(yàn)為例，其評(píng)價(jià)指標(biāo)為靈敏度和特異度，用靈敏度計(jì)算陽性組的樣本量，用特異度計(jì)算陰性組的樣本量。陽性組/陰性組樣本量的估算公式為：??=?? 21???/2??(1???)Δ2公式中 n 為陽性組/陰性組樣本量，Z 1-α/2為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P 為靈敏度或特異度的 預(yù)期值 ，Δ 為 P 的允許誤差大小，一般取 P 的 95%置信區(qū)間寬度的一半，常用的取 值為 0.05—0.10。