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1 目錄 目錄 I 第1章 設(shè)計依據(jù)及設(shè)計規(guī)模 1 1.1. 項(xiàng)目概述 1 *硫辛酸 1 1.1.1. 研究進(jìn)展 2 1.1.2. 以己二酸為起始原料的合成方法。 2 1.1.3. 環(huán)己酮及其衍生物合成法 2 1.1.4. 其它合成方法 4 1.1.5. 生產(chǎn)能力 6 *依非韋倫 6 1.2. 依非韋倫的概述 6 1.2.1. 研究進(jìn)展 6 1.2.2. 化學(xué)拆分法 7 1.2.3. 不對稱合成法 8 *纈沙坦 12 1.2.4. 背景 12 1.2.5. 研究進(jìn)展 13 第2章 工藝說明 15 2.1. 生產(chǎn)方法： 15 2.2. 設(shè)計規(guī)模 15 2.3. 工藝路線 15 2.4. 工藝特點(diǎn) 16 2.5. 工藝流程詳細(xì) 16 2.5.1. 原料儲存 16 2.5.2. ，進(jìn)料準(zhǔn)備 18 *硫辛酸 18 2.5.3. 反應(yīng) 20 2.5.4. 產(chǎn)物的分離 31 2.5.5. 產(chǎn)物的精制 32 2.5.6. 產(chǎn)品的包裝 34 2.5.7. 物料輸送方法 35 第3章 生產(chǎn)制度 38 3.1. 生產(chǎn)時間 38 3.2. 員工培訓(xùn) 39 3.2.1. 工人、技術(shù)人員和生產(chǎn)管理人員來源 39 3.2.2. 人員培訓(xùn)規(guī)劃 39 第4章 物料衡算 40 4.1. 物料平衡 40 4.1.1. 物料衡算目的 40 4.1.2. 物料衡算意義 40 4.1.3. 物料衡算原則 40 4.1.4. 物料衡算 41 4.2. 能量平衡 48 4.2.1. 能量衡算目的 48 4.2.2. 能量衡算意義 48 4.2.3. 能量衡算原理 49 4.2.4. 能量衡算 49 第5章 主要工藝設(shè)備選擇 58 5.1. 裝置的選型依據(jù) 58 5.2. 反應(yīng)釜選型依據(jù) 58 i. 反應(yīng)釜 59 5.3. 換熱器 61 5.4. 固液分離設(shè)備 61 ii. 壓濾器 63 iii. 離心機(jī) 65 5.5. 干燥設(shè)備 65 iv. 真空干燥器 66 5.6. 貯罐 67 v. 混合罐 68 vi. 儲罐 69 5.7. 泵類 70 5.8. 其它設(shè)備 71 vii. 濃縮結(jié)晶釜 71 viii. 脫色釜 72 ix. 減壓濃縮釜 73 x. 粉碎機(jī) 73 xi. 萃取塔 74 xii. 計量罐不銹鋼立式 75 第6章 主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量 76 6.1. 主要原輔材料的消耗量； 76 6.1.1. 硫辛酸 76 6.1.2. 依非韋倫 78 6.1.3. 纈沙坦 80 第7章 布置 82 7.1. 設(shè)計依據(jù) 82 7.2. 車間布置 83 第8章 行政法規(guī)執(zhí)行措施 88 8.1. 消防設(shè)計措施； 88 8.1.1. 標(biāo)準(zhǔn) 88 8.1.2. 消防建設(shè) 89 8.1.3. 廠房防火防爆 89 8.1.4. 儲罐區(qū)防火防爆 90 8.1.5. 消防系統(tǒng) 91 8.1.6. 日常消防管理 93 8.2. 環(huán)境保護(hù)措施； 94 8.2.1. 計依據(jù)及說明 94 8.2.2. 主要污染物、污染源分析以及處理 96 8.2.3. 生態(tài) 98 8.2.4. 廠內(nèi)綠化 98 8.3. 勞動安全衛(wèi)生措施； 99 8.3.1. 編制依據(jù)及設(shè)計采用的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 99 8.3.2. 生產(chǎn)過程中職業(yè)危害因素分析 100 8.3.3. 職業(yè)危害因素的防范與管理 103 8.4. 節(jié)能措施； 108 8.4.1. 設(shè)計說明 108 8.4.2. 節(jié)水 109 第9章 GMP 專篇 112 9.1. 潔凈區(qū)劃分和空氣潔凈等級說明 112 9.1.1. 制藥潔凈車間布置要求 112 9.1.2. 空氣潔凈度和級別 113 9.1.3. 我國的潔凈室的標(biāo)準(zhǔn) 114 9.2. 車間人物流設(shè)施說明； 116 9.2.1. 設(shè)備 116 9.2.2. 物料 116 9.2.3. 質(zhì)量控制 118 9.2.4. 機(jī)構(gòu)與人員 118 9.3. .空調(diào)系統(tǒng)設(shè)置、除塵及局部排風(fēng)說明； 120 9.3.1. 概述 121 9.4. 凈化裝修說明； 124 9.5. 測試工作內(nèi)容如下： 129 9.6. 工藝設(shè)備選型說明 132 9.7. 公用工程設(shè)施符合 GMP 要求的說明 133 第10章 存在問題及建議 133 133 第1章 設(shè)計依據(jù)及設(shè)計規(guī)模 1.1. 項(xiàng)目概述 *硫辛酸 硫辛酸（Thioctic Acid）別名奧力寶、而硫辛酸、健肝靈、凱抒汀。硫辛酸是一種天然的二硫化物，其化學(xué)名稱是1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸，它是在1951年由Reed首次從豬肝中分離出來，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，它屬于一種B族維生素，廣泛分布于生物組織中，是動植物、微生物的生長因子。在人體代謝過程中，氧自由基（活性氧ROS）占很大比重。自由基在人體內(nèi)不斷地產(chǎn)生和清除，這一動態(tài)平衡一旦破壞，自由基在體內(nèi)積蓄過多，就會引起衰老或?qū)е履承┘膊?。硫辛酸雙硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)，使之具有了顯著的親電子性和與自由基反應(yīng)的能力。在水溶液中，它可直接消除有害的輕自由基和氧自由基等，它很容易形成聚合體，比單體具更強(qiáng)的清除自由基能力。因此硫辛酸被譽(yù)為“萬能抗氧劑”。硫辛酸還對砷、鉻、汞等重金屬中毒特別有效，并越來越多地運(yùn)用來治療糖尿病，同時也廣泛應(yīng)用于生物學(xué)、化妝品和照相中。在歐美，硫辛酸主要用于肝功能障礙、亞急性壞死腦病和度蘑菇中毒的解毒；在日本和亞洲的其他國家，人們將硫辛酸及硫辛酸胺用于亞急性壞死性腦病、鏈霉素和卡那霉素的解毒以及噪聲造成的內(nèi)耳功能障礙；在我國，硫辛酸用于急性肝炎、肝硬化、肝性昏迷、脂肪肝等肝病的治療。鑒于硫辛酸的重要性和市場需要，找尋低成本制備硫辛酸的工業(yè)方法是一直人們所尋找的。 1.1.1. 研究進(jìn)展 由于硫辛酸具有重要的生理活性，自從其結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)以后，其化學(xué)合成就引起了廣大科研工作者的極大興趣和關(guān)注。在設(shè)計合成硫辛酸路線時，必須考慮以下兩個問題，首先是形成8個碳鏈的適當(dāng)結(jié)構(gòu)；其次是轉(zhuǎn)化為二硫醇體系。以下按起始原料不同將所查閱的合成方法進(jìn)行簡要介紹。 1.1.2. 以己二酸為起始原料的合成方法。 該路線的主要反應(yīng)步驟包括單甲?；⑺崧然杉憾釂渭柞ヵＢ?，在三氯化鋁存在下，己二酸單甲酯酰氯和乙烯進(jìn)行加成反應(yīng)生成8-氯，6-氧辛酸甲基酯，再經(jīng)還原、氯化、環(huán)合、水解等反應(yīng)合成硫辛酸。 該路線是天津生物化學(xué)制藥廠采用的生產(chǎn)路線，總收率為34.6%:二氯代物和硫化鈉反應(yīng)易形成硫辛酸聚合物，難以分離，所得產(chǎn)物純度低。 1.1.3. 環(huán)己酮及其衍生物合成法 在該合成方法中主要有以下四種合成路線。 方法一： 這種方法收率較低，僅有18%。 方法二： 該方法的缺點(diǎn)是起始原料2一乙氧基乙基澳價格比較昂貴的，而且a一硫辛酸的總收率僅有10%。 方法三： 此方法是一種有效制備硫辛酸的方法，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。但其缺點(diǎn)是收率較低，僅有19%。 方法四： 該路線反應(yīng)步驟少，收率較高，基于乙烯基烷氧醚的收率為45%，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，是一條具有工業(yè)化潛力的合成路線。 1.1.4. 其它合成方法 在下列的合成方法中起始原料比較復(fù)雜，而且這些方法存在收率、原料成本、反應(yīng)條件等方面的問題，此外也有生物合成法，但這些方法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)都比較困難。 方法一：2-(3-烷硫基丙酞基)環(huán)戊酮合成法： 該路線起始化合物2-(3-烷硫基丙酞基)環(huán)戊酮須通過多步反應(yīng)制得，價格相當(dāng)昂貴，而且在液氨中與鈉反應(yīng)須在-60℃~-10℃的低溫下進(jìn)行，操作費(fèi)用很高。 方法二：6-烯基庚酸合成法 Braude等是從6-烯基庚酸出發(fā)，用甲醛進(jìn)行Prins反應(yīng)生成6，8-甲烯基雙氧辛酸，總收率僅有%8。采用五步反應(yīng)，總收率為20一30%。此方法收率不高，起始化合物還需經(jīng)四氫呋喃甲醇制得。 化學(xué)原料藥多功能車間中硫辛酸生產(chǎn)時以硫化鈉、硫磺、6，8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)過環(huán)合、水解、精制等過程制得。 6，8-雙氧乙酸酷辛酸鹽，然后轉(zhuǎn)化為硫辛酸。Prins反應(yīng)的產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化硫辛二硫化鈉的制備： 環(huán)合反應(yīng) 水解、酸化反應(yīng) 產(chǎn)品的收率為48.82%。（以6，8-二氯辛酸乙酯計） 1.1.5. 生產(chǎn)能力 在本次設(shè)計中，生產(chǎn)硫辛酸的計劃時間為100天，在100天內(nèi)生產(chǎn)25噸的硫辛酸。 *依非韋倫 1.2. 依非韋倫的概述 依非韋倫（Efavirenz，CAS 號：173676-60-3）是美國Merck公司開發(fā)的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑劑，1998年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市用于HIV感染治療藥物。其化學(xué)名為(S)-6-氯-4-(丙基乙炔基)-1，4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3，1-氧氮雜萘-2-酮，分子式為：C14H9ClF3NO2，分子量:315.68，結(jié)構(gòu)式如圖所示： 依非韋倫結(jié)構(gòu)式 本品是一種口服有效的I-型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑劑：選擇性好，高度抑制HIV-1，但不抑制HIV-2 和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒；只針對病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，而不抑制細(xì)胞多聚酶，因此毒性小；直接與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性位點(diǎn)的p66疏水區(qū)結(jié)合，造成酶蛋白構(gòu)象改變，導(dǎo)致酶失活，阻止HIV-1 RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA；也能與細(xì)胞外如血漿中的逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，減少游離病毒毒粒逆轉(zhuǎn)錄，從而改變病毒的感染性。 1.2.1. 研究進(jìn)展 Merck 和Dupont 是最早報道合成依非韋倫的公司，Merck 的工藝中用到了CAN( 硝酸鈰銨) ，但在CAN 的作用下產(chǎn)生等量的對甲氧基苯甲醛( 對最后產(chǎn)品的分離不利) 和大量對環(huán)境有害的廢物鈰鹽; Dupont 的工藝沒有采用手性控制的不對稱技術(shù)，使得該路線需要化學(xué)拆分對映異構(gòu)體，原子不經(jīng)濟(jì)、產(chǎn)率較為低下，分離難度加大。有文獻(xiàn)報道使用有機(jī)鋅試劑和不同的配體參與反應(yīng)時，也能合成出產(chǎn)率和ee值都較好的依非韋倫。本實(shí)驗(yàn)室在綜合大量文獻(xiàn)、專利和考察了工業(yè)化生產(chǎn)所需條件的基礎(chǔ)上，得出了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線，并對該路線的最佳物料配比做了考察，合成出了具有良好ee值( ＞ 99． 9%) 和較高產(chǎn)率( 69%) 的依非韋倫。合成路線如下圖所示。 依非韋倫的合成路線 1.2.2. 化學(xué)拆分法 合成路線一： 早期使用的是化學(xué)拆分法。1993年，Merck公司申請了依非韋倫的化合物專利，首次報道了依非韋倫的合成路線。以對氯苯胺為原料，經(jīng)4步反應(yīng)合成得到重要的中間體2-三氟乙酰基-4氯苯胺。接著在炔基格式試劑的作用下得到化合物，進(jìn)而與羰基二咪唑關(guān)環(huán)得到消旋的依非韋倫。經(jīng)薄荷酰氯酯化后為非對映異構(gòu)體，重結(jié)晶拆分再酸解脫去薄荷基團(tuán)得到具有光學(xué)純的依非韋倫，該路線總產(chǎn)率只有25%左右、ee%值為98%。 化學(xué)拆分法：對氯苯胺合成依非韋倫 合成路線二： 1997 年，Radesca 等以對氯苯基異氰酸酯為原料，與叔丁醇反應(yīng)得到中間體，然后再經(jīng)三步反應(yīng)得到了消旋的依非韋倫，最后經(jīng)化學(xué)拆分法得到左旋的依非韋倫?？偟寐始s為16%，原子不經(jīng)濟(jì)，分離難度大。 1.2.3. 不對稱合成法 不對稱合成，也稱立體選擇性合成、手性合成、對映選擇性合成，是研究向 反應(yīng)物引入一個或多個具手性元素的化學(xué)反應(yīng)的有機(jī)合成分支。不對稱合成目前在藥物合成和天然產(chǎn)物全合成中都有十分重要的地位。 合成路線三： Dupont 公司采用不對稱合成技術(shù)控制手性合成了依非韋倫。該路線以 2-三氟乙?；?4 氯苯胺為原料，經(jīng)對甲氧基芐氯氨基保護(hù)后得，再在丁基鋰作用下，與N，N-四氫吡咯烷基-L-苯丙醇胺和環(huán)丙基乙炔反應(yīng)，得到ee%>98%的化合物，進(jìn)而與光氣關(guān)環(huán)，硝酸鈰鹽（CAN）脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線使工藝的立體選擇性、產(chǎn)率都大大的提高（產(chǎn)率60 %）。但是在CAN的作用下會產(chǎn)生等量的對甲氧基苯甲醛（對最后產(chǎn)品的分離不利）和大量對環(huán)境有害的廢物鈰鹽。 硝酸鈰鹽合成依非韋倫 合成路線四： 1998 年，Pierce 等使用醌類化合物二氯二氰醌（DDQ）對中間體進(jìn)行環(huán)化，然后在堿性條件下與NaBH4反應(yīng)開環(huán)，得到氨基醇。氨基經(jīng)光氣關(guān)環(huán)得到依非韋倫（該步反應(yīng)產(chǎn)率為94%）。該合成方法是對硝酸鈰鹽法的改進(jìn)，即可除去產(chǎn)生的對甲氧基苯甲醛，也可減少鈰鹽對環(huán)境的污染，但是 DDQ氧化還原的產(chǎn)物 DDQH 也對環(huán)境有一定的污染。 DDQ 參與合成依非韋倫 在此基礎(chǔ)上，Choudhury 等人對脫保護(hù)的方法進(jìn)行了改進(jìn)：使用醌類化合物四氯苯醌對中間體進(jìn)行環(huán)化，然后在堿性條件下與NH2OH或者 TsNHNH2反應(yīng)開環(huán)，得到氨基醇，該步反應(yīng)產(chǎn)率為82%。 四氯苯醌參與合成依非韋倫 合成路線五： 1998 年Merck公司首先報道，使用2-三氟乙?；?4 氯苯胺與N，N-四氫吡咯烷基-L-苯丙醇胺、格氏試劑和二乙基鋅所形成的配合物反應(yīng)，得到產(chǎn)率為87%、ee%值高達(dá)99.2%的。該反應(yīng)用二乙基鋅替代丁基鋰，提高了反應(yīng)的對映選擇性，省去了保護(hù)和脫保護(hù)兩步，進(jìn)一步減少了對環(huán)境的污染，但是反應(yīng)中用到的格氏試劑、二乙基鋅的價格昂貴，工業(yè)化生產(chǎn)成本高。 Et2Zn 參與合成依非韋倫 合成路線六： 2003 年，姜標(biāo)等選用了一種新的配體(1R，2R)-1-(4-硝基苯基)-2-(N，N-二甲基氨基-3-(叔丁基氧基)-1-丙醇，在Zn(II)、Cu(II)絡(luò)合下。對化合物的酮羰基進(jìn)行立體選擇性加成，得到產(chǎn)率為80%、ee%值為99%的產(chǎn)品 。該路線反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，但是該法使用的配體不是易得原料。 新手性氨基醇配體催化合成依非韋倫 合成路線七： 2011 年，Chinkov 等人發(fā)現(xiàn)中間體12具有自催化作用。將2-三氟乙?；?4 氯苯胺加入環(huán)丙基乙炔、中間體、配體、二乙基鋅的混合物中，反應(yīng)生成中間體，產(chǎn)率為79%，ee%值高達(dá)99.6%。反應(yīng)大大減少了二乙基鋅、配體用量。 依非韋倫自催化 *纈沙坦 1.2.4. 背景 纈沙坦(valsartan)，化學(xué)名稱為：N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(1H- 四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，是瑞士諾華公司研發(fā)的一種血管緊張素 II受體拮抗劑(ARB)。1996 年12月，美國FDA批準(zhǔn)其首先在德國上市，商品名為Diovan(代文)。該藥的特點(diǎn)是口服后可直接起效，并且維持降壓時間較長。纈沙坦在治療中度高血壓中療效確切，耐受性比較好，副作用也少。隨著越來越多的ARB類藥物循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，纈沙坦的臨床應(yīng)用已經(jīng)從高血壓的治療階段發(fā)展到對冠心病、糖尿病、腎病、心力衰竭等全面心血管事件的干預(yù)階段。隨著這一藥物的臨床應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大，大規(guī)模的臨床研究的深入開展，對其作用機(jī)理、有效性、安全性將會有更加全面的認(rèn)識，具有較大的開發(fā)和應(yīng)用前景。研究合成該原料藥的新方法，降低生產(chǎn)成本，具有重要的意義。 1.2.5. 研究進(jìn)展 方法一:J.Med.chem合成路線 以鄰甲氧基苯基甲酸為原料經(jīng)酰氯化和2-甲基-2-氨基-丙醇縮合，再在氯化亞砜中環(huán)合得到噁唑啉。再經(jīng)格氏反應(yīng)、水解、溴化制得4-甲基-2'-氰基聯(lián)苯，與L-纈氨酸芐基（或甲酯）縮合，戊?；c疊氮三丁基錫環(huán)合成四氮唑，最后脫芐酯得纈沙坦。 粗品收率為25.4%（以鄰甲氧基苯甲酸計） 方法二：歐洲專利路線 以4-溴甲基-2'-氰基聯(lián)苯為原料制備2'-氰基-4甲酰-聯(lián)苯，與L-纈氨酸芐基（或甲酯）在分子篩5A作用下，再用硼氫化鈉還原制備化合物，后三步與J.Med.chem合成路線相同。 由于專利未報道溴化物制成苯甲醛路線的收率，所以無法計算總收率。 化學(xué)原料藥多功能車間中纈沙坦是以N-正戊酰基纈氨酸甲酯（4 - 異丙基 - 3 - 戊?；?2 - [2' - （2H-四唑-5 - 基） - 聯(lián)苯-4 - 基] - 惡唑烷-5酮）為起始原料，經(jīng)過加氫還原、精制而成。 纈沙坦的收率為86.05%。（以N-正戊?；i氨酸甲酯計） 第2章 工藝說明 2.1. 生產(chǎn)方法： 間歇式生產(chǎn)。在生產(chǎn)操作一開始物料一次投入系統(tǒng)，直到操作過程結(jié)束后，立即將產(chǎn)物一次取出。在投料與出料之間，系統(tǒng)內(nèi)沒有物料交換。 間歇操作是我國制劑工業(yè)目前采用的主要操作方式。這主要是制劑產(chǎn)品的產(chǎn)量相當(dāng)少，國產(chǎn)化連續(xù)操作設(shè)備尚不成熟，原輔料質(zhì)量不穩(wěn)定，技術(shù)工藝條件及產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格等。從國外制藥工藝發(fā)展情況看，廣泛采用先進(jìn)的連續(xù)化操作生產(chǎn)線—聯(lián)動線是制藥工業(yè)向?qū)I(yè)化﹑規(guī)模化方向發(fā)展的必然趨勢，也是促進(jìn)我國制藥企業(yè)全面實(shí)施GMP與國際接軌的有效途徑。 2.2. 設(shè)計規(guī)模 產(chǎn)品名稱 設(shè)計規(guī)模（t/a） 含量 包裝規(guī)格 其他 硫辛酸 25 99.5% 25Kg/桶 非無菌原料藥 依非韋倫 25 99.5% 25Kg/桶 非無菌原料藥 纈沙坦 25 99.5% 25Kg/桶 非無菌原料藥 2.3. 工藝路線 （1）硫辛酸：以硫化鈉、硫磺、6，8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水 解、精制等過程制得。 （2）依非韋倫：以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經(jīng)加 成、環(huán)合、精制等過程制得。 （3）纈沙坦：以 N-正戊酰基纈氨酸甲酯為起始原料，經(jīng)加氫還原、精制等。 2.4. 工藝特點(diǎn) 1　 選用三種物料間歇生產(chǎn)，硫辛酸生產(chǎn)100天 依非韋倫生產(chǎn)150天 纈沙坦50天； 2　 采用能使物料和能量有高利用率的連續(xù)過程； 3　 維持各個反應(yīng)在最適宜的工藝條件下進(jìn)行； 4　 設(shè)備或者器械的設(shè)計考慮到流動形態(tài)對過程的影響，并考慮到某些因素可能變動對工藝的影響； 5　 盡可能采用先進(jìn)設(shè)備，先進(jìn)生產(chǎn)方法及成熟的科學(xué)技術(shù)成就，以保證產(chǎn)品質(zhì)量； 遵循“三協(xié)調(diào)”原則即人流物流協(xié)調(diào)﹑工藝流程協(xié)調(diào)﹑潔凈級別協(xié)調(diào)，正確劃分生產(chǎn)工藝流程中生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級別，并且按工藝流程合理布置，避免生產(chǎn)流程的迂回﹑往返和人﹑物流交叉。 充分預(yù)計生產(chǎn)故障，使得此工藝靈活性提高，以便及時處理，保證生產(chǎn)的穩(wěn)定性。 2.5. 工藝流程詳細(xì) 2.5.1. 原料儲存 儲罐 硫辛酸 依非韋倫 纈沙坦 V1001 6，8-二氯辛酸乙酯 / 95%乙醇 V1002 NaOH / 醋酸異丁酯 V1003 95%乙醇 / 醋酸異丁酯 儲罐 硫辛酸 依非韋倫 纈沙坦 W1006 36%HCl / / V1007 95%乙醇 / / 儲罐 硫辛酸 依非韋倫 纈沙坦 V2001 / 乙基鋅 / V2002 / 丙酮 / V2003 / 環(huán)丙基乙炔鋰 / 2.5.2. ，進(jìn)料準(zhǔn)備 *硫辛酸 1) 稱量水合硫化鈉658.35kg，備用。 2) 將反應(yīng)釜升溫至60℃，備用。 3) 稱量硫磺粉101.745kg，備用。 4) 稱量四丁基溴化銨538.65kg備用。 *依非韋倫 1) 將儲罐V2002中的丙酮用計量罐為W2002依次量取94.136L，104.59L，209.18L分別放入V2004，V2005，V2006混合罐中。 2) 將V2004混合罐加入60.5L的乙基鋅攪拌混合0.5小時，控制溫度30℃制成混合溶液I待用。 3) 將V2005混合罐加入85.86L環(huán)丙基乙炔鋰攪拌混合0.5小時，控制溫度30℃，制得混合溶液II待用。 4) 將V2006混合罐加入4-氯-2-（三氟乙?；┍桨泛捅?09.18攪拌混合0.5小時，控制溫度30℃，制得混合物III待用。 5) 稱量A物質(zhì)12.0218Kg，與物質(zhì)B 0.48W和丙酮418.36加入加成反應(yīng)釜中。 *纈沙坦 1稱量N-正戊?；i氨酸甲酯578.44kg 2稱量5%Pd-C（鈀-碳）5.7844kg 3將反應(yīng)釜預(yù)熱至70~75℃ 2.5.3. 反應(yīng) 1　 硫辛酸 硫辛酸生產(chǎn)以硫化鈉、硫磺、6，8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得。 產(chǎn)品主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下： （1）二硫化鈉制備 Na2S. 9H2O + S =Na2S2 + 9H2O 在環(huán)合反應(yīng)釜R301A、R301B分別等量加入149.6kg的純化水、329.2kg水合硫化鈉攪拌升溫至60℃，分批將101.7kg硫磺平均加入兩個反應(yīng)釜中，反應(yīng)1.5h，制得二硫化鈉。 （2） 環(huán)合反應(yīng) 在上述環(huán)合反應(yīng)釜R301A、R301B中分別平均加入1197kg95%乙醇和53.87kg的四丁基溴化銨，升溫至75℃。再在R301A、R301B分別緩慢滴加299.25kg 6,8-二氯辛酸乙酯，滴加時間為2h，加熱回流，反應(yīng)8h，得到環(huán)合液，冷卻至室溫備用。 （3） 水解、酸化反應(yīng) 將上述環(huán)合液1/3經(jīng)管道流入減壓濃縮釜E301，另外2/3環(huán)合液經(jīng)管道流入儲罐V301備用。由計量罐V1005經(jīng)管道向減壓濃縮釜E301緩慢加20%氫氧化鈉溶液147L，升溫至60℃，反應(yīng)3小時。將上述反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醇，餾出液約為反應(yīng)液體積的1/2。將濃縮液降至室溫。然后緩慢加入適量2mol/L鹽酸，調(diào)節(jié)體系pH值至2（加入過程耗時約 1.5小時）。 將上述反應(yīng)液經(jīng)管道流入萃取塔T401，用498.8kg乙酸乙酯萃取上述酸化液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌分層，廢液流入儲罐V401。再用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，經(jīng)壓濾器M401過濾,濾液進(jìn)入濃縮結(jié)晶釜E401，濃縮至餾出液約為上述有機(jī)相體積的1/2，將濃縮液緩慢冷卻至10℃以下，結(jié)晶出粗產(chǎn)品。將濃縮結(jié)晶釜E401中出來的液體用離心機(jī)M402離心，用20kg乙酸乙酯淋洗，濾餅 （含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至真空干燥器E402，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得淡黃色針狀粗品（粗品含量≥99%）。 在脫色釜R601中依次加入267.3kg粗品、801.9kg 乙酸乙酯、26.7kg活性炭，加熱回流2小時，再將脫色釜R601中反應(yīng)后的反應(yīng)液加到多功能設(shè)備M601中脫碳過濾，結(jié)晶，固液分離，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得淡黃色針狀硫辛酸精品。 最后將硫辛酸精品按要求經(jīng)粉碎機(jī)M602粉碎、待檢。檢驗(yàn)合格后，將粉碎后的硫辛酸進(jìn)行內(nèi)包、外包、入庫。 2　 依非韋倫 依非韋倫生產(chǎn)以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán) 合、結(jié)晶等過程制得。 主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下： 加成反應(yīng) 稱量A物質(zhì)12.0218Kg，與物質(zhì)B 0.48W和丙酮418.36L加入加成反應(yīng)釜R301A,R301B中，攪拌冷卻至 0℃（約1小時），將混合溶液Ⅰ緩慢加入加成反應(yīng)釜中R301A,R301B中（約 2 小時）。維持體系溫度 28 ℃以下，再將混合溶液Ⅱ緩慢加入到加成反應(yīng)釜R301A,R301B中（約 2 小時），并維持體系溫度在 0~5℃，反應(yīng)（約1.5小時）。再將混合溶液Ⅲ緩慢加入加成反應(yīng)釜R301A,R301B中（約3小時），并維持體系溫度 40℃，反應(yīng)（約 2 小時），得加成液（加成液比容約為 950kg/m3）。 將加成液通入減壓濃縮釜E301中減壓濃縮，餾出液約為加成液體積的 3/4，餾出液收集到儲罐V401中，儲罐通到廠外回收處理。 加入 551.2842L乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入 1W164.843Kg冰水，控制溫度在 0~5℃淬滅反應(yīng)（約 1 小時）。 加入 1W 純化水洗滌靜置分層，水相經(jīng)預(yù)處理后排至污水處理站，有機(jī)相過濾、減壓濃縮，餾出液約為上述有機(jī)相總體積的 1/2。濃縮液冷卻至 10℃以下，到結(jié)晶釜E401結(jié) 晶，通入M402離心，用18.376L 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為 20%）轉(zhuǎn)移至真空干燥器E402中，在 真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得加成物（加成物含量≥99%）。 回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率 90%，殘留物送市政處理。 加成收率為90%。 （2） 環(huán)合反應(yīng) 將加成物加入環(huán)合釜R501，再加入551.2842L乙酸乙酯，攪拌溶解，加入 0.55W 氯甲酸甲酯、0.95W 碳酸鈉和 5W 純化水制得的溶液，控制反應(yīng)溫度在 35°C，快速攪拌反應(yīng)（約 6 小時）。通入萃取塔T501,用164.843 Kg純化水洗分層，水相再用110.26L乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用 0.2W無水硫酸鈉干燥（約 4 小時），置入M501壓濾器中過濾，過濾出硫酸鈉后，濾液經(jīng)減壓濃縮釜E501（餾出液約為上述濾液總體積的 1/2）、結(jié)晶、置于離心機(jī)M501離心，用 0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至干燥器E502，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得環(huán)合粗品（環(huán)合粗品含量≥99%）。 回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率 90%，殘留物送市政處理。環(huán)合收率為 85%。 3　 纈沙坦 纈沙坦是以 N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，經(jīng)加氫還原、精制而成。 主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下：氫化還原反應(yīng)： 在R301A和R301B中，依次加入2313.76L的 醋酸異丁酯、578.44kg的N-正戊?；i氨酸甲酯、5.7844kgPd-c，加熱至70～75℃使其溶解（反應(yīng)液比容約為950kg/m3），降溫通氫氣，控制溫度在38℃、壓力0.1～0.2MPa，反應(yīng)8 小時，停攪拌，降至常溫，通入M301A和M301B內(nèi)壓濾，回收Pd-C。 然后將濾液轉(zhuǎn)移至V301一半留在V301一半往下通入E301進(jìn)行減壓濃縮至干，回收醋酸異丁酯套用，回收率95%。向E301中加入1291.5L 乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入578.44L水，進(jìn)行水洗分層，將水相通入T401，水相用322.9L 乙酸乙酯提取，水相通向V401，將有機(jī)相重新導(dǎo)回E301,再將V401內(nèi)的水相重新導(dǎo)回T401加入322.9L 乙酸乙酯提取，水相通向V401，將有機(jī)相重新導(dǎo)回E301再將V401內(nèi)的水相重新導(dǎo)回T401加入322.9L 乙酸乙酯提取，水相通向V401，將有機(jī)相重新導(dǎo)回E301，合并有機(jī)相于E301。水相經(jīng)預(yù)處理后排至污水處理站。 將有機(jī)相減壓濃縮（餾出液約為上述有機(jī)相總體積的1/4），將減壓濃縮后的有機(jī)相通入E401冷卻降溫至5℃結(jié)晶，然后再通入M402離心，濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至E402，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦粗品（纈沙坦粗品≥95%）。 將上述纈沙坦粗品導(dǎo)入R601中，在R601中通入2726L丙酮使其溶解，再加入活性炭使其脫色，加熱回流4 小時。然后將其通入M601脫碳過濾,緩慢冷卻至5℃結(jié)晶，然后壓濾進(jìn)行經(jīng)固液分離，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦精品（含量≥99.5%） 2.5.4. 產(chǎn)物的分離 在三種藥物的生產(chǎn)中，會產(chǎn)生含有大量塵灰或霧沫的氣體及產(chǎn)品懸浮在液體內(nèi)的懸浮液。為了回收有用物料，獲得產(chǎn)品，凈化氣體，都必須進(jìn)行非均勻一相的分離操作。另外，非均相系的分離在環(huán)境保護(hù)，三廢處理方面具有重要意義。常用的非均相分離方法主要有以下三種。 a. 過濾法 b. 沉降法 c. 離心分離 d. 萃取 2.5.5. 產(chǎn)物的精制 1) 硫辛酸 工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質(zhì)量比（W*） 粗品 ≥99% 1.0 乙酸乙酯 ≥99% 3.0 活性炭 醫(yī)用級 0.1 在脫色釜R601中依次加入1W粗品、3W乙酸乙酯、0.1W活性炭，加熱回流2小時，脫碳過濾。 將濾液轉(zhuǎn)至結(jié)晶釜中，緩慢冷卻至10℃，結(jié)晶。經(jīng)固液分離，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得淡黃色針狀硫辛酸精品（含量≥99.5%）。 回收母液中的乙酸乙酯套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。 精制收率為94%。 2) 依非韋倫 向脫色釜R601中加入1.9W乙酸乙酯、1W環(huán)合粗品、0.15W活性炭，加熱至回流5 小時，脫碳過濾。 將濾液轉(zhuǎn)移至多功能設(shè)備，結(jié)晶，緩慢冷卻至5℃結(jié)晶，經(jīng)固液分離，用0.1W乙酸乙酯 淋洗，濾餅（含濕量為20%），在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得依非韋倫精品 （依非韋倫精品含量≥99.5%）。 3) 纈沙坦 工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質(zhì)量比（W*） 纈沙坦粗品 中間體 1.0 丙酮 ≥99% 4.0 活性炭 醫(yī)用級 0.1 在脫色釜中R601依次加入 1W 粗品、3W 乙酸乙酯、0.1W 活性炭，加熱回流 2 小時，脫碳過濾。將濾液轉(zhuǎn)至結(jié)晶釜中，緩慢冷卻至 10℃，結(jié)晶。經(jīng)固液分離，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得淡黃色針狀硫辛酸精品（含量≥99.5%）。 回收母液中的乙酸乙酯套用，回收率為 90%，殘留物送至市政處理。精制收率為 94%。 2.5.6. 產(chǎn)品的包裝 本次要生產(chǎn)包裝的是三種藥品，分別是硫辛酸﹑依非韋倫﹑纈沙坦，因此選用全自動多用包裝機(jī)，它常用于包裝顆粒沖劑﹑片劑﹑粉狀以及流體和半流體物料。其特點(diǎn)是直接用筒狀的熱封包裝材料，自動完成制袋﹑計量和充填﹑排氣或充氣﹑封口和切斷等多種功能。 我們選擇立式連續(xù)式。 2.5.7. 物料輸送方法 我們的生產(chǎn)路線需要用到兩種流體類型，輸送的設(shè)備分別是液體分配設(shè)備和氣體輸送設(shè)備。 泵，一種用以增加液體或氣體的壓力，使之輸送流動的機(jī)械，與“蹦”或“流”同音，為英語pump的音譯，是一種用來移動液體、氣體或特殊流體介質(zhì)的裝置，即是對流體作功的機(jī)械。人類及動物的心臟可說是天然的泵，它把血液輸送到身體各個部分。 泵主要用來輸送液體包括水、油、酸堿液、乳化液、懸乳液和液態(tài)金屬等，也可輸送液體、氣體混合物以及含懸浮固體物的液體。 從泵的性能范圍看，巨型泵的流量每小時可達(dá)幾十萬立方米以上，而微型泵的流量每小時則在幾十毫升以下；泵的壓力可從常壓到高達(dá)19.61Mpa(200kgf/cm2)以上；被輸送液體的溫度最低達(dá)-200℃以下，最高可達(dá)800℃以上。泵輸送液體的種類繁多，諸如輸送水（清水、污水等）、油液、酸堿液、懸浮液、和液態(tài)金屬等。 泵在化工和石油部門的生產(chǎn)中，原料、半成品和成品大多是液體，而將原料制成半成品和成品，需要經(jīng)過復(fù)雜的工藝過程，泵在這些過程中起到了輸送液體和提供化學(xué)反應(yīng)的壓力流量的作用，此外，在很多裝置中還用泵來調(diào)節(jié)溫度。 泵的分類， 按工作原理分 1.容積式泵：靠工作部件的運(yùn)動造成工作容積周期性地增大和縮小而吸排液體，并靠工作部件的擠壓而直接使液體的壓力能增加。根據(jù)運(yùn)動部件運(yùn)動方式的不同又分為：往復(fù)泵和回轉(zhuǎn)泵兩類。根據(jù)運(yùn)動部件結(jié)構(gòu)不同有：活塞泵和柱塞泵，有齒輪泵、螺桿泵、葉片泵和水環(huán)泵。 2.葉輪式泵：葉輪式泵是靠葉輪帶動液體高速回轉(zhuǎn)而把機(jī)械能傳遞給所輸送的液體。根據(jù)泵的葉輪和流道結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的不同葉輪式又可分為：1）離心泵2）軸流泵3）混流泵4）旋渦泵3.噴射式泵：是靠工作流體產(chǎn)生的高速射流引射流體，然后再通過動量交換而使被引射流體的能量增加。 泵的其它分類， 泵還可以按泵軸位置分為：1)立式泵2)臥式泵， 按吸口數(shù)目分為：1)單吸泵2)雙吸泵， 按驅(qū)動泵的原動機(jī)來分：1)電動泵2)汽輪機(jī)泵3)柴油機(jī)泵4)氣動隔膜泵 泵的性能參數(shù)，主要有流量和揚(yáng)程，此外還有軸功率、轉(zhuǎn)速和必需汽蝕裕量。流量是指單位時間內(nèi)通過泵出口輸出的液體量，一般采用體積流量；揚(yáng)程是單位重量輸送液體從泵入口至出口的能量增量 ，對于容積式泵，能量增量主要體現(xiàn)在壓力能增加上，所以通常以壓力增量代替揚(yáng)程來表示。泵的效率不是一個獨(dú)立性能參數(shù)，它可以由別的性能參數(shù)例如流量、揚(yáng)程和軸功率按公式計算求得。反之，已知流量、揚(yáng)程和效率，也可求出軸功率。 泵的各個性能參數(shù)之間存在著一定的相互依賴變化關(guān)系，可以通過對泵進(jìn)行試驗(yàn)，分別測得和算出參數(shù)值，并畫成曲線來表示，這些曲線稱為泵的特性曲線。每一臺泵都有特定的特性曲線，由泵制造廠提供。通常在工廠給出的特性曲線上還標(biāo)明推薦使用的性能區(qū)段，稱為該泵的工作范圍。 泵的實(shí)際工作點(diǎn)由泵的曲線與泵的裝置特性曲線的交點(diǎn)來確定。選擇和使用泵，應(yīng)使泵的工作點(diǎn)落在工作范圍內(nèi)，以保證運(yùn)轉(zhuǎn)經(jīng)濟(jì)性和安全。此外，同一臺泵輸送粘度不同的液體時，其特性曲線也會改變。通常，泵制造廠所給的特性曲線大多是指輸送清潔冷水時的特性曲線。對于動力式泵，隨著液體粘度增大，揚(yáng)程和效率降低，軸功率增大，所以工業(yè)上有時將粘度大的液體加熱使粘性變小，以提高輸送效率。 附：工藝設(shè)備一覽表 工藝管道及儀表流程圖（PID）（見附件） 第3章 生產(chǎn)制度 3.1. 生產(chǎn)時間 年工作時間：7200小時。 生產(chǎn)班制：除系統(tǒng)管理及后勤人員等實(shí)行一班制工作，各主要工序?yàn)檫B續(xù)操作，其基本工作制度為三班/天運(yùn)轉(zhuǎn)。 生產(chǎn)方式:分批生產(chǎn)，每一種藥物按照下述表格的次序進(jìn)行生產(chǎn) 三種物料間歇生產(chǎn)，硫辛酸生產(chǎn)100天 依非韋倫生產(chǎn)150天 纈沙坦50天。 藥物 天數(shù) 總產(chǎn)量 次序 硫辛酸： 100天 25噸 2 依非韋倫： 150天 25噸 3 纈沙坦： 50天 25噸 1 總 300天 75噸 3.2. 員工培訓(xùn) 3.2.1. 工人、技術(shù)人員和生產(chǎn)管理人員來源 由于系統(tǒng)的主要生產(chǎn)裝置技術(shù)含量高，自動化程度亦高。因此主要裝置的操作工、檢修工應(yīng)具有大專以上文化程度。 技術(shù)人員，生產(chǎn)管理人員可以從相類似的工廠調(diào)入具有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員，也可吸收少量的高校畢業(yè)生進(jìn)行培養(yǎng)。 技術(shù)人員，生產(chǎn)管理人員應(yīng)具有大學(xué)本科以上文化程度，部分人員應(yīng)有實(shí)踐及專業(yè)理論知識。 3.2.2. 人員培訓(xùn)規(guī)劃 該系統(tǒng)所需人員的技術(shù)水平和素質(zhì)要求較高，所以在建設(shè)初期，就需對人員進(jìn)行培訓(xùn)。培訓(xùn)分專業(yè)技術(shù)知識和崗位技能適應(yīng)性培訓(xùn)。 專業(yè)技術(shù)知識培訓(xùn)：可分為管理、工藝、機(jī)械、設(shè)備、電氣、儀表、計算機(jī)等專業(yè)培訓(xùn)。培訓(xùn)資料可采用國內(nèi)同類工廠資料和本系統(tǒng)的技術(shù)資料。培訓(xùn)地點(diǎn)在總廠進(jìn)行，或在高等學(xué)校委培。 崗位、技能適應(yīng)性培訓(xùn)：可按管理、工藝、電氣、自控、總控、調(diào)度等專業(yè)按崗位對口進(jìn)行。培訓(xùn)人員主要為工段長、操作工人和檢修工人。 第4章 物料衡算 4.1. 物料平衡 4.1.1. 物料衡算目的 工藝設(shè)計中，物料衡算是在工藝流程確定后進(jìn)行的。目的是根據(jù)原料與產(chǎn)品之間的定量轉(zhuǎn)化關(guān)系，計算原料的消耗量，各種中間產(chǎn)品、產(chǎn)品和副產(chǎn)品的產(chǎn)量，生產(chǎn)過程中各階段的消耗量以及組成，進(jìn)而為熱量衡算、其他工藝計算及設(shè)備計算打基礎(chǔ)。對于已有裝置，物料衡算可以弄清原料的來龍去脈，找出生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，為改進(jìn)生產(chǎn)、完善管理提供可靠的依據(jù)和明確方向，并可作為檢查原料利用率及三廢處理完善程度的一種手段。 4.1.2. 物料衡算意義 在化學(xué)工程中，設(shè)計或改造工藝流程和設(shè)備，了解和控制生產(chǎn)操作過程，核算生產(chǎn)過程的經(jīng)濟(jì)效益，確定原材料消耗定額，確定生產(chǎn)過程的損耗量，對現(xiàn)有的工藝過程進(jìn)行分析，選擇最有效的工藝路線，對設(shè)備進(jìn)行最佳設(shè)計以及確定最佳操作條件等都要進(jìn)行物料衡算。而且，化學(xué)工程的開發(fā)與放大都以物料衡算為基礎(chǔ)的。物料衡算是質(zhì)量守恒定律的一種表現(xiàn)形式。凡引入某一設(shè)備的物料質(zhì)量等于操作后所得產(chǎn)物質(zhì)量加上物料損失。 4.1.3. 物料衡算原則 物料衡算是以質(zhì)量守恒定律為基礎(chǔ)，對物料平衡進(jìn)行的計算。物料平衡是指“在單位時間內(nèi)進(jìn)入系統(tǒng)的全部物料質(zhì)量必定等于離開該系統(tǒng)的全部物料質(zhì)量再加上損失掉的和積累起來的物科質(zhì)量”。進(jìn)行物料衡算時，先必須確定衡算的體系。 對一般的體系而言，物料分布均可表示為： ∑(物料的累積率)=∑(物料進(jìn)入率)-∑(物料流出率)+∑(反應(yīng)生成率)-∑(反應(yīng)消耗率) 特別地，當(dāng)系統(tǒng)沒有化學(xué)反應(yīng)時，則可簡化為： ∑(物料的累積率)=∑(物料進(jìn)入率)-∑(物料流出率) 在穩(wěn)定狀態(tài)下有： ∑(物料進(jìn)入率)=∑(物料流出率) 利用以上三個關(guān)系，可以對整個工藝系統(tǒng)或子系統(tǒng)進(jìn)行物料衡算。 4.1.4. 物料衡算 4.1.4.1. 硫辛酸 硫辛酸生產(chǎn)以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得。 圖1硫辛酸反應(yīng)一物料衡算圖 從表1可以看出，進(jìn)、出物料的總體質(zhì)量保持平衡 表1 硫辛酸反應(yīng)一物料衡算表 1 2 3 4 5 Temperature C 65 65 75 75 75 Pressure bar 1.01 1.01 1.01 1.01 1.01 Mass Flow kg/hr Enthalpy MMBtu/hr 12.611 12.611 -6.847 -6.847 -2.897 NaS.9H2O 430.17185 9.34591 430.17185 9.34591 18.69182 S 67.45315 1.84531 67.45315 1.84531 3.69062 Na2S2 0 5.8524 0 5.8524 11.7048 H2O 157.5312 10.48332 157.5312 10.48332 20.96664 6,8-二氯辛酸乙酯 374.0625 25.75236 374.0625 25.75236 51.50472 C10H18S2O2 0 369.3437 0 369.3437 738.6874 NaCl 0 12.56325 0 12.56325 25.1265 硫辛酸 0 358.79485 0 358.79485 717.5897 4.1.4.2. 依非韋倫 依非韋倫生產(chǎn)以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán) 合、結(jié)晶等過程制得。 圖2 C13H11ClF3NO生成段物料衡算圖 從表2可以看出，進(jìn)、出物料的總體質(zhì)量保持平衡 表2 C13H11ClF3NO生成段物料衡算表 1 2 3 4 5 Temperature C 28 28 28 28 28 Pressure bar 1.01 1.01 1.01 1.01 1.01 Mass Flow kg/hr Enthalpy MMBtu/hr -22.134 -22.134 1.523 1.523 -2.103 環(huán)丙基乙炔鋰 235.17185 3.42248 235.17185 3.42248 6.84496 H2O 35.45315 2.84531 35.45315 2.84531 5.69062 C13H11F3ClNO 0 198.085925 0 198.085925 396.17185 LiOH 157.5312 10.48332 157.5312 10.48332 20.96664 乙基鋅 145.0385 145.0385 145.0385 145.0385 290.077 丙酮 125.7832 125.7832 125.7832 125.7832 251.5664 圖3依非韋倫反應(yīng)物料衡算圖 從表3可以看出，進(jìn)、出物料的總體質(zhì)量保持平衡 表3 依非韋倫反應(yīng)物料衡算表 1 2 Temperature C 40 40 Pressure bar 1.01 1.01 Mass Flow kg/hr Enthalpy MMBtu/hr -18.647 -61.104453 C13H11F3ClNO 396.17185 45.34591 ClCOOMe 67.45315 17.84531 Na2CO3 0 5.8524 依非韋倫 0 325.6372 MeOH 0 45.75236 NaCl 0 23.3437 NaHCO3 0 32.56325 4.1.4.3. 纈沙坦 纈沙坦是以 N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，經(jīng)加氫還原、精制而成。 圖4 纈沙坦反應(yīng)段物料衡算圖 從表4可以看出，進(jìn)、出物料的總體質(zhì)量保持平衡 表4 纈沙坦反應(yīng)段物料衡算表 1 2 3 4 5 Temperature C 75 75 38 38 38 Pressure bar 1.01 1.01 1.01 1.01 1.01 Mass Flow kg/hr Enthalpy MMBtu/hr -34.841 -34.841 -1.477 -1.477 -2.897 N-正戊酰基纈氨酸甲酯 341.17245 12.46491 341.17245 12.46491 24.92982 H2 34.45315 2.84531 34.45315 2.84531 5.69062 纈沙坦 0 334.1175 0 334.1175 668.235 4.2. 能量平衡 4.2.1. 能量衡算目的 在化工生產(chǎn)過程中，物料在不同單元間發(fā)生質(zhì)量傳遞的同時，也伴隨著能量的消耗、釋放和轉(zhuǎn)化。其中能量變化可以通過能量衡算確定。能量衡算是以熱力學(xué)第一定律為依據(jù)，對生產(chǎn)過程或設(shè)備的能量平衡進(jìn)行定量的計算，計算過程中要供給或移走的能量。能量是熱能、電能、化學(xué)能、動能、輻射能的總稱?；どa(chǎn)中最常用的能量形式為熱能，故化工設(shè)計中經(jīng)常把能量計算稱為熱量計算。通過能量計算我們可以達(dá)到以下幾個目的： ⑴確定傳熱設(shè)備的熱負(fù)荷：為設(shè)計傳熱型設(shè)備如反應(yīng)器、結(jié)晶器、塔式設(shè)備、輸送設(shè)備、壓縮系統(tǒng)、分離等設(shè)備的形式、尺寸、傳熱面積等，以及各種控制儀表等提供參數(shù)； ⑵確定單位產(chǎn)品的能耗指標(biāo)； ⑶為非工藝專業(yè)（熱工、電、給水、冷暖）的設(shè)計提供設(shè)計條件等。 4.2.2. 能量衡算意義 在化工生產(chǎn)中，有些過程需消耗巨大的能量，如蒸發(fā)、干燥、蒸餾等；而另一些過程則可釋放大量能量，如燃燒、放熱化學(xué)反應(yīng)過程等。為了使生產(chǎn)保持在適宜的工藝條件下進(jìn)行，必須掌握物料帶入或帶出體系的能量，控制能量的供給速率和放熱速率。為此，需要對各生產(chǎn)體系進(jìn)行能量衡算。能量衡算對于生產(chǎn)工藝條件的確定、設(shè)備的設(shè)計是不可缺少的一種化工基本計算。 化工生產(chǎn)的能量消耗很大，能量消耗費(fèi)用是化工產(chǎn)品的主要成本之一。衡量化工產(chǎn)品能量消耗水平的指標(biāo)是能耗，即制造單位質(zhì)量（或單位體積）產(chǎn)品的能量消耗費(fèi)用。能耗也是衡量化工生產(chǎn)技術(shù)水平的主要指標(biāo)之一。而能量衡算可為提高能量的利用率，降低能耗提供主要依據(jù)。通過能量衡算，可確定整個工藝系統(tǒng)的能耗是否符合設(shè)計合同的要求。 4.2.3. 能量衡算原理 能量衡算的基本依據(jù)是能量守恒定律。而能量守恒定律是以化工過程的物料衡算結(jié)果為基礎(chǔ)進(jìn)行的。本工藝所需的主要設(shè)備有泵、壓縮機(jī)、換熱器、反應(yīng)器、閃蒸器、吸收塔和精餾塔等。輸入生產(chǎn)系統(tǒng)的能量主要有電能、熱公用工程帶入的熱量和原料的焓值，輸出的能量主要有冷公用工程帶走的熱量和產(chǎn)物的焓值。 物流焓的基準(zhǔn)狀態(tài)包括物流的基準(zhǔn)壓強(qiáng)、基準(zhǔn)溫度、基準(zhǔn)相狀態(tài)，熱量衡算的文字表達(dá)式為： 輸入系統(tǒng)的能量=輸出系統(tǒng)的能量+系統(tǒng)積累的能量 根據(jù)能量守恒定律，對于連續(xù)系統(tǒng)有： Q + W + Q 損= ΣHout -Σ Hin Q ——設(shè)備的熱負(fù)荷； W ——機(jī)械能，輸入為正，輸出為負(fù)； Q 損——系統(tǒng)損失的熱量，本計算書中忽略不計，即Q 損=0； ΣHout——進(jìn)料帶入系統(tǒng)的能量之和，本計算書中即為物料焓值； ΣHin——出料帶出系統(tǒng)的能量之和，本計算書中即為物料焓值。 利用以上關(guān)系，可以對整個工藝系統(tǒng)或子系統(tǒng)進(jìn)行能量衡算。 4.2.4. 能量衡算 4.2.4.1. 硫辛酸 硫辛酸生產(chǎn)以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得。 圖1硫辛酸反應(yīng)一物料衡算圖 表2-1熱負(fù)荷表 Item RCS-11 RCS-12 MIX-1 Q Heat duty MMBtu/hr -21.64577 -21.64577 3.426803 -39.864737 表2-2流股焓變計算表 IN OUT 1 3 2 4 5 Temperature C 65 65 75 75 75 Pressure bar 1.01 1.01 1.01 1.01 1.01 Enthalpy MMBtu/hr 12.611 12.611 -6.847 -6.847 -2.897 Σhin/ MMBtu/hr 25.222 Σhout/ MMBtu/h -16.591 表2-3熱量平衡計算一覽表 Q總/ MMBtul/hr W總/ MMBtu/hr Σhin/ MMBtu/hr Σhout/ MMBtu/h Error -39.864737 0.051730 25.222 -16.591 -0.00E-06 滿足能量衡算要求 4.2.4.2. 依非韋倫 依非韋倫生產(chǎn)以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán) 合、結(jié)晶等過程制得。 圖2 C13H11ClF3NO生成段熱量衡算圖 表2-4 熱負(fù)荷表 Item RCS-21 RCS-22 MIX-2 Q Heat duty MMBtu/hr 15.2639 15.2639 13.509738 44.037538 表2-5流股焓變計算表 IN OUT 6 8 7 9 10 Temperature C 28 28 28 28 28 Pressure bar 1.01 1.01 1.01 1.01 1.01 Enthalpy MMBtu/hr -22.134 -22.134 1.523 1.523 -2.103 ΣHin(MMBtu/hr) -44.268 ΣHout(MMBtu/hr) 0.943 表2-6 熱量平衡計算一覽表 Q總/ MMBtul/hr W總/ MMBtu/hr Σhin/ MMBtu/hr Σhout/ MMBtu/h Error 44.037538 -0.23 -44.268 0.943 0.000462 滿足能量衡算要求 圖3依非韋倫反應(yīng)熱量衡算圖 表2-10熱負(fù)荷表 Item RCS-4 Q Heat duty MMBtu/hr 42.457302 -42.457302 表2-11流股焓變計算表 IN OUT ITEM 16 17 說明 C13H11ClF3NO進(jìn)料 C14H9ClF3NO2收量 Temperature C 40 40 Pressure bar 1 1 Enthalpy MMBtu/hr -18.647 -61.104453 ΣHin(MMBtu/hr) -18.647 ΣHout(MMBtu/hr) -61.104453 表2-12