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1、采用雙螺桿擠出機(jī)或捏合機(jī)制備含有交聚維酮的吲哚美辛固體散粉末 Yusuke Shibataa, b, Makiko Fujiia, Yuka Sugamuraa, Ryusuke Yoshikawac, Shinji Fujimotoc, Sayaka Nakanishia, Yuya Motosugia, Naoya Koizumia, Masaki Yamadab, Kiyohisa Ouchib and Yoshiteru Watanabea 論文信息：收到于2008年3月10號(hào)；修訂于2008年6月11號(hào)；接受于2008年8月14號(hào)；網(wǎng)上提供于 2008年8月27日。 摘要：采用

2、雙螺桿擠出機(jī)或捏合機(jī)，使人們有可能同時(shí)控制揉捏，混合和加熱，來制備一種被稱為交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮（CrosPVP）吲哚美辛（IM（吲哚美辛））的固體分散體（SD）粉末。對(duì)于擠出機(jī)或捏合機(jī)來說，要使得IM（吲哚美辛）以無定形狀態(tài)存在，必須使螺桿轉(zhuǎn)速保持在15轉(zhuǎn)/分鐘或50轉(zhuǎn)/分鐘，并分別加熱到140℃,使IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）保持相互作用以達(dá)到無定形狀態(tài)。固體分散體粉末的溶解度比結(jié)晶狀I(lǐng)M（吲哚美辛）約高4倍。樣品在機(jī)器中的停留時(shí)間、螺桿轉(zhuǎn)速和加熱溫度對(duì)SD的制備起著重要作用。盡管按照常規(guī)來講，制備SD粉末需將其加熱到125 ℃并保溫30分鐘，但是應(yīng)用擠出機(jī)或捏

3、合機(jī)生產(chǎn)，將其在很短的時(shí)間（ 4分鐘）內(nèi)加熱至低于熔點(diǎn)的溫度（140 ℃）來制備SD粉末是更加實(shí)用的。 關(guān)鍵詞：固體分散體粉末；交聚維酮；雙螺桿擠出機(jī)或捏合機(jī)；吲哚美辛 1 導(dǎo)言： 在目前的制藥配方中，存在的問題是藥物的水溶性很差。提高溶解度是必須予以克服一個(gè)主要障礙，那是因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)，許多新藥物的化學(xué)成分和高通量的篩選性能水溶性很差，使其難以成為一種新藥。提高水溶性不佳的藥物的溶解度和/或溶解速率是很重要的，因?yàn)檫@些藥物的吸收率和生物利用度率比較低。各種改善水溶性很差的藥物的溶解度的方法已經(jīng)被公布了出來（（[Simonelli et al., 1969] and [Simonelli

4、et al., 1976]） ] ） 。其中一個(gè)方法就是使用固體分散體（SD）形成物作為載體（[Sekiguchi and Obi, 1961] and [Leuner and Dressman, 2000]）。公布的制備SD的方法包括融合、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥（[Chiou and Riegelman, 1971], [Takeuchi et al., 2004] and [Asada et al., 2004]）。應(yīng)用這些方法可能會(huì)很困難，因?yàn)橐追纸夂蜔岵环€(wěn)定的藥物，往往在溶化中會(huì)產(chǎn)生一個(gè)重大的問題，如果選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，還有使用溶劑法，即使用殘余溶劑（[ Summers和Enever 197

5、6 ]和[福特等1979 ]），在制備SD形式的制劑和維持其非晶體狀態(tài)（[邱義仁和Riegelman ，1971 ] ，[ Serajuddin ，1999 ]和[柳納和Dressman ，2000 ]）時(shí)也存在許多困難。 我們開發(fā)的交聚維酮（CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮））形式的SD粉體的制備方法，是一種涉及使用機(jī)械攪拌和加熱的方法?；衔镏g發(fā)生的相互作用，產(chǎn)生供體質(zhì)子的官能團(tuán)和交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮，當(dāng)非晶態(tài)化合物的濃度小于25-50 ％（w/w）并保持至少6個(gè)月時(shí)（[Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007]），這樣SD就可以通

6、過壓縮的方法直接被生產(chǎn)出來（[Shibata et al., 2005] and [Shibata et al., 2006]）。 擠出機(jī)是一臺(tái)連續(xù)工作的混合機(jī)，涉及的生產(chǎn)流程包括混煉、剪切、加熱、熔化、冷卻。擠出機(jī)已廣泛用于聚合物加工，并在塑料和食品工業(yè)也得到應(yīng)用（[Faubion et al., 1982], [Munakata et al., 1989] and [Sokhey et al., 1994]）。當(dāng)然擠出機(jī)也可用于制備SD （[Nakamichi et al., 2002], [Nakamichi et al., 2004] and [Wang et al., 2005]

7、）。擠出機(jī)通過將載體和添加劑加熱和熔融塑化，使得載體和添加劑從擠出機(jī)的口模部分?jǐn)D出，以獲得顆粒狀的SD 。捏合機(jī)雖然沒有擠壓功能，但已經(jīng)被用于制備SD 。 這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是雙螺桿擠出機(jī)和雙螺桿捏合機(jī)，這使人們有可能同時(shí)控制揉捏、混合并加熱，從而連續(xù)地制備SD粉末。對(duì)于工藝參數(shù)的影響，如螺桿轉(zhuǎn)速和樣品在擠出機(jī)或捏合保留時(shí)間等，要針對(duì)制備時(shí)通過捏合機(jī)或者擠出機(jī)所取得的SD的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。 2 材料和方法 2.1 材料 交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮（交聚維酮，美國專利）是日本（東京）的供應(yīng)商提供的一個(gè)禮物。而吲哚美辛（IM）則是從金剛化工（富山）獲得。其他化學(xué)品是標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)的試劑。 2.2 用

8、擠出機(jī)或捏合機(jī)制備SD 按照IM（吲哚美辛）與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）的比例為1:3 （w/ w）的用量使用，利用V型捏合機(jī)（DV- 1，道爾頓有限公司）將IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）經(jīng)過30分鐘的混合獲得一種Pmix（物理混合物）。擠出機(jī)和捏合擠出機(jī)的結(jié)構(gòu)在圖1中說明。用于本研究的擠出機(jī)（KEX - 25，Kurimoto, Osaka）由一個(gè)料斗，幾個(gè)料桶，捏合螺桿和加熱器組成。在這項(xiàng)研究中不考慮模具截面擠壓作用。捏合機(jī)（KRC-Kneader S1, Kurimoto）則是由一個(gè)漏斗、混煉螺桿和加熱器組成，模具截面的擠壓效果一開始在這臺(tái)機(jī)器上就

9、不予考慮了。 固體混合物進(jìn)入料斗的速率大約是6克/分鐘 ，喂料螺桿將其向前輸送，并經(jīng)過捏合螺桿捏合，然后擠出。在擠出機(jī)中，兩個(gè)螺桿的旋轉(zhuǎn)方向是一致的，并保持在恒定的螺桿旋轉(zhuǎn)速度（15-200轉(zhuǎn)/分鐘），并且4個(gè)獨(dú)立的料桶加熱器設(shè)定為相同的恒定的溫度（125-150 ℃）。在捏合機(jī)中，兩個(gè)螺桿的旋轉(zhuǎn)方向是相同，并保持在恒定螺桿轉(zhuǎn)速（50-200轉(zhuǎn)/分鐘），而且加熱套保持在一個(gè)恒定的溫度（125-150 ℃）。樣品通過擠出機(jī)或捏合處理，所產(chǎn)生的是Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）。要求的溫度和螺桿轉(zhuǎn)速分別在括號(hào)中。 圖1 示意圖 （a）擠出機(jī)及（b）捏合機(jī)。 Tmix是通

10、過將Pmix（物理混合物）在高速橢圓轉(zhuǎn)子式攪拌器（Theta-Composer Lab type THC, Tokujyu Kousakusyo, Kanagawa）中混合30分鐘得到的。 2.3 粒度分析 粒度測量是篩選分析方法在機(jī)械振動(dòng)機(jī) （Sonic sifter model L-3PS, Seishin Enterprise, Tokyo）進(jìn)行的。對(duì)樣品通過83個(gè)和200個(gè)網(wǎng)格（JP14th）的分子篩的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。粒度分布的比例計(jì)算是按照每個(gè)樣品的剩余重量與篩選前重量的比較來確定的。 表格1 CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）和SD的粒度分布表 顆粒直徑 <

11、75μm 75–160μm 160μm< CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮） 52.4 41.8 5.8 SD [Emix（擠出混合物） （140C, 15min?1）] 24.9 61.8 13.3 SD [Kmix（捏合混合物） （140C, 50min?1）] 16.0 58.5 25.5 SD [Emix（擠出混合物） （140C, 15min?1）]a 33.2 0.9 65.9 SD [Kmix（捏合混合物） （140C, 50min?1）]a 24.5 74.2 1.3 2.4 SD的理化性質(zhì)的和相關(guān)材料 用粉末X射線衍射儀（

12、M03X-HF, Mac Science, Yokohama）得到粉末的X -射線衍射（XRD）模式圖，并得到了鎳過濾CuKα輻射（40 kV及30mA;掃描寬度為0.1 /2.0 s范圍為2θ = 5.0-30.0 ） 。同時(shí)用差示掃描熱量法（DSC, Thermo flex TAS200, Rigaku, Tokyo） 進(jìn)行熱分析。樣品中含有1毫克的IM（吲哚美辛），被密封在一個(gè)鋁卷曲細(xì)胞中，并在溫度下降20 ℃/分鐘的氮?dú)夥罩羞M(jìn)行加熱。結(jié)晶度的比較是使用一個(gè)典型的IM（吲哚美辛）峰值范圍為2θ = 21.0-22.0 時(shí)IM（吲哚美辛）的熱核聚變（ΔH） 強(qiáng)度，在約160 C的范圍內(nèi)情

13、況下計(jì)算達(dá)到峰值。使用漫反射的方法在紅外光譜儀（IRPrestige-21, Shimadzu, Kyoto） 上獲得了紅外線（IR）光譜。 2.5 溶出度研究 IM（吲哚美辛）的溶解度的定義在各種配方中的理解是使用JP解體測試儀器與九百毫升純凈水，將50毫克的IM（吲哚美辛）在37 ℃下進(jìn)行測試，攪拌速度定為100轉(zhuǎn)/分鐘，而IM（吲哚美辛）的濃度通過測定，為紫外吸收光譜長度在320 nm左右。 2.6 捏合力的評(píng)價(jià) 使用DSC，對(duì)樣品在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行加熱，從25 ℃加熱至125 ℃或140 ℃的，加熱速度在5 ℃/分鐘，在125 ℃或140 ℃保溫15-120分鐘，和然后加熱到1

14、25 ℃或140 ℃至200 ℃，加熱速度為20 ℃/分鐘。 2.7保留時(shí)間的評(píng)價(jià) 停留時(shí)間計(jì)算如下： 保留時(shí)間（min） =M （克） / M0 （克/分鐘） 其中M是在機(jī)器中保留量，M0是穩(wěn)流的放電速度。 3 結(jié)果和討論 3.1 固體分散體的制備 我們開發(fā)的CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）形式的SD粉體的各種化合物是采用機(jī)械攪拌和加熱法制備的。加熱溫度是與獲得非晶狀態(tài)相比，相對(duì)較低的化合物的熔點(diǎn)（[Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007]） 。我們進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以確定是否可以使用可以控制捏合，混合并加熱的擠出

15、機(jī)或捏合機(jī)同時(shí)混合和加熱，從而不斷獲得SD粉末。擠出機(jī)的模具截面擠壓現(xiàn)象不考慮，因?yàn)檫@項(xiàng)研究的樣本仍然是一種粉料由Pmix（物理混合物）到SD的整個(gè)程序。沒有擠出的功能的捏合機(jī)也用來制備SD 。 圖2所示的是CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮），IM（吲哚美辛），Pmix（物理混合物） ， Emix（擠出混合物） （20 ℃ ，15/分鐘）， Emix（擠出混合物） （ 125 ℃ ，15/分鐘） ，并Emix（擠出混合物） （140 ℃ ，15/分鐘）的X射線衍射圖譜和DSC曲線。Pmix（物理混合物）的X射線衍射圖譜的包含了許多尖銳峰值歸因于IM（吲哚美辛）的晶型，DSC曲線表明IM（

16、吲哚美辛）需要吸收相同的熱量才能達(dá)到峰值。Emix（擠出混合物）（ 20 ℃ ，15/分鐘）的 X射線衍射圖譜和DSC曲線與Pmix（物理混合物）（見圖2 ） 十分類似。無論是X射線衍射圖譜，還是DSC曲線顯示的IM（吲哚美辛）樣品處理后的峰值都不是在螺桿轉(zhuǎn)速為15轉(zhuǎn)/分鐘和140 ℃溫度 （圖2 ）條件下進(jìn)行的 。而通過捏合機(jī)測量得到的，無論是X射線衍射圖譜，還DSC曲線顯示的IM（吲哚美辛）樣品的峰值都不是在140 ℃ 條件下得到的。但我們不考慮螺桿轉(zhuǎn)速的影響（數(shù)據(jù)未顯示）。以往的研究表明，通過機(jī)械混合并加熱到大約125 ℃（Fujii et al., 2005），IM（吲哚美辛）是以非晶

17、狀態(tài)存在的。然而，使用擠出機(jī)或捏合機(jī)在15-200轉(zhuǎn)/分鐘和125 ℃條件下處理時(shí)會(huì)產(chǎn)生晶體形式的IM（吲哚美辛）樣品中。Emix（擠出混合物） （140 ℃ ，15轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（140 ℃ ，50轉(zhuǎn)/分鐘） ，其中IM（吲哚美辛）以非晶狀態(tài)存在，分別被界定為的SD （Emix（擠出混合物））和SD （Kmix（捏合混合物））。 圖2 X射線衍射圖譜（a）和DSC曲線（b）的固體分散體及有關(guān)材料：（a） CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮） ; （b）IM（吲哚美辛） （c） Pmix（物理混合物） ; （d） Emix（擠出混合物） （20 ℃ 5轉(zhuǎn)/分鐘）

18、 ; （e）Emix（擠出混合物）（125 ℃ 15分鐘） ; （f） Emix（擠出混合物）（140 ℃15轉(zhuǎn)/分鐘） 。 就像準(zhǔn)備好的一樣，SD粉末是不能破碎的。CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮），SD（Emix（擠出混合物））和SD （Kmix（捏合混合物））的粒度列于表1。因?yàn)檎辰Y(jié)的粒子，SD獲得了很大的粒度。因此，由此產(chǎn)生的SD被180微米的網(wǎng)篩篩選后，會(huì)導(dǎo)致粘結(jié)粒子的分離。SD （Emix（擠出混合物））和SD （Kmix（捏合混合物）） 的粒度是大于CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）的，這可能是因?yàn)镃rosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）的表面覆蓋著非晶體狀態(tài)的IM（

19、吲哚美辛）。通過180微米網(wǎng)篩篩選了的SD被用于下列研究。 圖3中 SEM照片顯示的是SD （ Emix（擠出混合物））和相關(guān)材料。 圖中顯示 CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）是爆米花形狀的，包含許多空洞。而IM（吲哚美辛）是以直徑為1-10微米的微小顆粒存在的。對(duì)于Pmix（物理混合物）和Emix（擠出混合物）（ 20 C時(shí)15轉(zhuǎn)/分鐘），CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）晶體表面上存在一些IM（吲哚美辛），與表面條件Emix（擠出混合物）（ 20 ℃ 轉(zhuǎn)/15分鐘）類似Pmix（物理混合物） 相比之下，IM（吲哚美辛）晶體中沒有發(fā)現(xiàn)的SD（Emix（擠出混合物））。與之類似

20、的結(jié)果得到的SD （Kmix（捏合混合物）） 。 圖3 電子顯微鏡掃描的擠出機(jī)或捏合機(jī)制備的固體分散的相關(guān)材料： （a）CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮） ; （b）通訊; c） Pmix（物理混合物） ; （d）Emix（擠出混合物）（20 ℃ ，15轉(zhuǎn)/分鐘） （e）SD的（Emix（擠出混合物）） ; （f）SD的（Kmix（捏合混合物）） 。  圖4擠出機(jī)制備固體分散及相關(guān)材料的紅外光譜： （a） CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮） ; （b）通訊; （c）無定形通訊; （d）Pmix（物理混合物） ; （e）Emix（擠出混合物）（ 20 ℃15轉(zhuǎn)/分鐘）

21、 ; （f）的SD（ Emix（擠出混合物） ） 。 圖4顯示的是SD （Emix（擠出混合物））紅外光譜儀及有關(guān)材料。CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）吸收的波長為1676厘米 ，這表明其與一氧化碳差不多。IM（吲哚美辛）的吸收生產(chǎn)在1716厘米到1691厘米 ，也與一氧化碳差不多。對(duì)于非晶體形式的IM（吲哚美辛），一氧化碳發(fā)出較低的拉伸波，則結(jié)構(gòu)的限制可能會(huì)降低，非氫鍵酸的波長為1718厘米。Pmix（物理混合物）和Emix（擠出混合物）（20 ℃ 5轉(zhuǎn)/分鐘）和IM（吲哚美辛），CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）具有相互聯(lián)系的光譜。相反的，SD（Emix（擠出混合物））顯示

22、新的吸收波長在1718厘米和1683厘米。SD（ Kmix（捏合混合物））可以得到類似的結(jié)果 （數(shù)據(jù)未顯示）。這些變化符合由Taylor and Zografi （1997）and Fujii et al. （2005）. Watanabe et al. （2003）報(bào)告的結(jié)果（2005年）。 Watanabe等人（2003年）也發(fā)布了IM（吲哚美辛）和PVP之間的相互作用，就像C-CP/Mass-NMR研究成果顯示的一樣。CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）和PVP具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)作為術(shù)，這些現(xiàn)象顯示了IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）之間的相互作用 ，同時(shí)IM（吲

23、哚美辛）和PVP也是一樣的 。 從SD中得到的IM（吲哚美辛）和相關(guān)材料的解體模式如圖5顯示。IM（吲哚美辛）在純凈水中的溶解度是8.5微克/毫升（Fujii et al., 2005），但I(xiàn)M（吲哚美辛）粉末沒有在90分鐘內(nèi)達(dá)到這一水平。當(dāng)Pmix（物理混合物），Emix（擠出混合物）（20 ℃ 15轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（20 ℃ 50轉(zhuǎn)/分鐘）被使用的時(shí)候，溶出度增加了，而IM（吲哚美辛）在30分鐘內(nèi)達(dá)到了其溶解度，但是溶解度沒有增加。Emix（擠出混合物）（20 ℃ 15轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（20 ℃50轉(zhuǎn)/分鐘）顯示了與IM（吲哚美辛）相同的溶解度模式，就

24、像Pmix（物理混合物）一樣 。這些結(jié)果表明，混合IM（吲哚美辛）與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮），具有良好的潤滑性，可改善潤濕性和在Pmix（物理混合物），Emix（擠出混合物）（20 ℃ 15轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（20 ℃ 50轉(zhuǎn)/分鐘）中的溶解度。但是，如果IM（吲哚美辛）以晶體形式存在， Pmix（物理混合物），Emix（擠出混合物）（20 ℃ 15轉(zhuǎn)/分鐘），或Kmix（捏合混合物） （20 ℃50轉(zhuǎn)/分鐘） 溶解度未改善。 當(dāng)SD （Emix（擠出混合物））或SD （Kmix（捏合混合物））被使用時(shí)IM（吲哚美辛）在5分鐘內(nèi)就達(dá)到了溶解度，并得到了濃度大于3

25、0微克/毫升的溶液。使用的SD時(shí)，IM（吲哚美辛）的溶解度增加了約4倍。這些改進(jìn)溶解度和溶出速率的方法和以前的報(bào)告中SD制備時(shí)使用的方法是相同的（Fujii et al., 2005） 。CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）雖然不溶于水，但是增加的溶解度非晶體藥物。在這項(xiàng)研究中，雙方的SD可以同時(shí)改善IM（吲哚美辛）的溶出速率和溶解度，因?yàn)镮M（吲哚美辛）中存在的無定形狀態(tài)的SD 。用擠出機(jī)或捏合機(jī)制備SD的理化特性和以前的報(bào)告的是相同的（Fujii et al., 2005）。 圖5 固體分散體形式的IM（吲哚美辛）的溶出度情況和相關(guān)材料。（）IM（吲哚美辛）; （） Pmi

26、x（物理混合物） ; （○） Emix（擠出混合物） （20 ℃ 15轉(zhuǎn)/分鐘） ; （□） 捏合混合物 （ 20 ℃ 50轉(zhuǎn)/分鐘） ; （●）的SD （Emix（擠出混合物）） ; （■）的SD （捏合混合物） 。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表的意思是S.D.三個(gè)實(shí)驗(yàn)。 3.2無定形狀態(tài)的程度和制備固體分散體的條件之間的關(guān)系 我們調(diào)查了無定形狀態(tài)的程度和制備固體分散體的條件。使用擠出機(jī)，降低一個(gè)典型的IM（吲哚美辛）中的X射線衍射峰值的強(qiáng)度的同時(shí)降低了螺桿轉(zhuǎn)速，增加了加熱溫度，獲得了相似IM（吲哚美辛）的ΔH （圖6） 。 圖6 一臺(tái)擠出機(jī)擠壓強(qiáng)度的峰值2θ = 21.0-22.0 對(duì)加熱溫

27、度和轉(zhuǎn)速的影響，顯示的（a） X射線衍射和（ b ）熱核聚變的峰值接近160 ℃的DSC曲線。 （ ● ） 200轉(zhuǎn)/分鐘; （ ） 50轉(zhuǎn)/分鐘; （ ■ ） 30轉(zhuǎn)/分鐘 ; （） 15轉(zhuǎn)/分鐘 。 在螺桿轉(zhuǎn)速為15-50轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為140 C情況下處理，無論是X射線衍射圖譜，還是DSC曲線都達(dá)不到IM（吲哚美辛）樣品的峰值。當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速很快時(shí)，例如200轉(zhuǎn)/分鐘，IM（吲哚美辛）樣品的峰值可以在螺桿轉(zhuǎn)速200轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為140 ℃的情況下達(dá)到 ，但是當(dāng)溫度超過145 C時(shí)，不論螺桿轉(zhuǎn)速再高，在IM（吲哚美辛）的X射線衍射圖和ΔH圖中都達(dá)不到峰值。這些結(jié)果表明，螺桿轉(zhuǎn)速對(duì)S

28、D的制備是有影響的。當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速的增加時(shí)，機(jī)械剪切通常也會(huì)變得更大。然而，在這項(xiàng)研究中，如螺桿轉(zhuǎn)速減慢，IM（吲哚美辛）的X射線衍射圖的峰值和IM（吲哚美辛）的ΔH值不斷加熱時(shí)會(huì)下降。 在使用捏合機(jī)時(shí)，降低螺桿轉(zhuǎn)速和增加加熱溫度，會(huì)降低典型的IM（吲哚美辛）的X射線衍射強(qiáng)度的峰值，這與IM（吲哚美辛）的ΔH圖很相似（圖7）。不考慮螺桿轉(zhuǎn)速，無論是X射線衍射圖譜，還是DSC曲線顯示的，在加熱到140℃的情況下，IM（吲哚美辛）樣品都無法達(dá)到峰值。對(duì)擠出機(jī)來說會(huì)有類似的結(jié)果，當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速為降低，IM（吲哚美辛）的X射線衍射峰和IM（吲哚美辛）的ΔH會(huì)在不斷加熱的條件下下降。 結(jié)果表明，Emix（

29、擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）形式的IM（吲哚美辛）與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）通過同時(shí)捏合和加熱，在低于其熔點(diǎn)的溫度相互作用。在同螺桿轉(zhuǎn)速和加熱溫度下，對(duì)Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）獲得的結(jié)果進(jìn)行了比較，從而發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)度這一方面，在X射線衍射圖譜和 IM（吲哚美辛）的ΔH圖中，典型的IM（吲哚美辛）峰值與Kmix（捏合混合物）的峰值相比相對(duì)較小的（圖6和圖7）。這些結(jié)果表明捏合力，停留時(shí)間或包裹力可以影響IM（吲哚美辛）的結(jié)晶。 3.3 用擠出機(jī)或捏合機(jī)制備固體分散體的影響因素 使用擠出機(jī)或捏合機(jī)的重要的相關(guān)因素包括捏合力和螺桿轉(zhuǎn)速。因此，應(yīng)該使用DS

30、C對(duì)Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）在不同的螺桿轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)速條件下的捏合力的差異進(jìn)行評(píng)價(jià)和審查。對(duì)于DSC來說，溫度應(yīng)該保持在125 ℃（圖8a）或140 ℃ （圖8b）。在對(duì)Pmix（物理混合物）的研究中 ，IM（吲哚美辛）的ΔH隨時(shí)間下降到125 ℃ ，但是，IM（吲哚美辛）晶體需要觀察更多的時(shí)間，長達(dá)120分鐘。以前的報(bào)告中指出，Tmix加熱到125 ℃時(shí)，其中的IM（吲哚美辛）以非晶狀態(tài)存在，盡管IM（吲哚美辛）晶體留在Pmix（物理混合物）（Fujii et al., 2005）。因此，在本研究中我們使用Tmix比較Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）的捏合力。在

31、Tmix中 ，IM（吲哚美辛）加熱30分鐘后的產(chǎn)生的ΔH是微不足道的 （圖8a）。Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）在沒有加熱的情況下表現(xiàn)出與Pmix（物理混合物）相同的ΔH，而且在擠出和捏合時(shí)，改變轉(zhuǎn)速后并沒有明顯的差異。擠出機(jī)和捏合機(jī)的捏合力和轉(zhuǎn)速無明顯差異。另外，捏合本身沒有影響制備SD ，可能是因?yàn)樵撾A段的擠出機(jī)和捏合機(jī)的混煉時(shí)間比以往的生產(chǎn)流程短。 圖 7加熱溫度和螺桿轉(zhuǎn)速對(duì)捏合機(jī)的影響： （a） X射線衍射觀察到的強(qiáng)度的峰值2θ = 21.0-22.0 （ b ） 160 ℃時(shí)，從DSC曲線計(jì)算得到的熱核聚變的峰值。 （○） 200轉(zhuǎn)/分鐘; （□） 100轉(zhuǎn)/

32、分鐘 ; （） 50轉(zhuǎn)/分鐘 。 IM（吲哚美辛）被螺桿旋轉(zhuǎn)混合并且加熱，在低于其熔點(diǎn)的溫度與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）發(fā)生相互作用。如圖6和圖7 所示。對(duì)于Emix（擠出混合物） （ 20 ℃ 15或50轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（20 ℃50轉(zhuǎn)/分鐘）來說，IM（吲哚美辛）加熱30分鐘產(chǎn)生的ΔH變得微不足道（圖8b）。使用DSC將Pmix（物理混合物）在140 C加熱15-120分鐘，這樣IM（吲哚美辛）的ΔH減少了較長的加熱時(shí)間。但是，對(duì)于整個(gè)加熱階段來說，它并不是沒有生產(chǎn)價(jià)值的（圖8b）。因此，同時(shí)混合和加熱似乎很重要。在初步實(shí)驗(yàn)中，IM（吲哚美辛）是以無定

33、形狀態(tài)存在的，而將Pmix（物理混合物）在試管中以130-140 C加熱約16分鐘后混合（數(shù)據(jù)未顯示）。 在對(duì)Pmix（物理混合物）的研究中，SD無法在低于熔點(diǎn)的溫度且沒有攪拌的情況下制備由于IM（吲哚美辛）晶體仍然還是一團(tuán)，其中的一些是以與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮） 分離的形式存在的。與此相反，SD可以在低于其熔點(diǎn)的140 ℃制備 ，因?yàn)槿魏蜪M（吲哚美辛）在擠出機(jī)或捏合機(jī)中還是混合的。此外，SD的制備還可以在加熱到低溫（125 ℃）時(shí)進(jìn)行 ，因?yàn)镮M（吲哚美辛）的ΔH在Pmix（物理混合物），Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）比較長的加熱階段降低了。這些結(jié)果表明

34、，所減少的IM（吲哚美辛）質(zhì)量和來CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）表面的IM（吲哚美辛）的吸附對(duì)在低于其熔點(diǎn)加熱制備SD時(shí)是很重要的。 圖8 加熱時(shí)間的關(guān)系是： （a） 125 ℃或（b） 140 ℃ ，在接近160 ℃加熱后從DSC曲線計(jì)算出熱核聚變的峰值。 （●） Pmix（物理混合物） ; （ ） Emix（擠出混合物）（20 ℃ 15轉(zhuǎn)/分鐘 ） ; （ ） Emix（擠出混合物） （ 20 ℃ 50轉(zhuǎn)/分鐘） ; （■） Emix（擠出混合物） （20 ℃ 200轉(zhuǎn)/分鐘） ; （ ） Kmix（捏合混合物） ; （20 ℃50轉(zhuǎn)/分鐘 ） ; （○） Tmix 。

35、 圖9螺桿轉(zhuǎn)速，保留時(shí)間和強(qiáng)度之間的關(guān)系，峰值2θ = 21.0-22.0 X射線衍射圖譜觀察到的。 （）擠出機(jī); （●）捏合。 雖然轉(zhuǎn)速對(duì)捏合力無明顯影響，低轉(zhuǎn)速對(duì)SD的制備是有利的。因此，要對(duì)影響螺桿轉(zhuǎn)速的樣品保留時(shí)間進(jìn)行評(píng)估。由于Emix（擠出混合物）或Kmix（捏合混合物）加熱到140 ℃是以無定形狀態(tài)存在的，不可以用來研究保留時(shí)間對(duì)IM（吲哚美辛）的結(jié)晶度的影響。因此，加熱溫度設(shè)定為130 C。不論是什么機(jī)器，當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速很慢時(shí)，保留時(shí)間被延長了。一個(gè)典型的IM（吲哚美辛）強(qiáng)度的峰值在X射線衍射圖譜中下降的滯留時(shí)間明顯延長了（圖9），和IM（吲哚美辛）的ΔH的變化相類似（數(shù)據(jù)未

36、顯示） 。捏合機(jī)的機(jī)構(gòu)的間隔是短于對(duì)擠出機(jī)的。但是，當(dāng)把從擠出機(jī)和捏合機(jī)中獲得的結(jié)果進(jìn)行比較，在螺桿轉(zhuǎn)速相同的情況下，捏合機(jī)比擠出機(jī)會(huì)獲得更長的保留時(shí)間，這可能是因?yàn)槲沽蠙C(jī)制比較薄弱。 在使用擠出機(jī)和捏合機(jī)時(shí)，要對(duì)樣品的保留時(shí)間的影響進(jìn)行評(píng)估。樣品的停留時(shí)間約4分鐘，那是為了保證Emix（擠出混合物）（ 130 ℃ 15轉(zhuǎn)/分鐘）或Kmix（捏合混合物）（ 130 ℃ 50轉(zhuǎn)/分鐘）和典型的IM（吲哚美辛）在X射線衍射圖譜和IM（吲哚美辛）的ΔH圖中的強(qiáng)度峰值太小。要對(duì)在130 ℃時(shí)的保留時(shí)間的影響進(jìn)行評(píng)估，通過擠出機(jī)或捏合兩次，可以把停留時(shí)間延長。在樣品穿過擠出機(jī)或捏合機(jī)兩次后，沒有觀察到

37、典型的IM（吲哚美辛）的強(qiáng)度峰值，也沒有觀察到IM（吲哚美辛）的ΔH值。圖10顯示的是樣品通過擠出機(jī)后的SEM。這樣樣本，通過擠出機(jī)一次，同時(shí)Pmix（物理混合物）在130 ℃加熱30分鐘，CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）表面上出現(xiàn)了一些IM（吲哚美辛）晶體。與此相反，當(dāng)樣本通過擠出機(jī)的兩次后，無法檢測到IM（吲哚美辛）晶體。捏合機(jī)也得到了類似的結(jié)果。在SD的制備過程中機(jī)器的保留時(shí)間發(fā)揮了重要作用。 圖10通過擠出機(jī)和相關(guān)材料經(jīng)過電子顯微鏡掃描后的樣品，：（a） Pmix（物理混合物） ; （b） Pmix（物理混合物）加熱到130 ℃ 30轉(zhuǎn)/分鐘; （c） Emix（擠出混合物

38、）（130 ℃ 15轉(zhuǎn)/分鐘， 1） ; （d） Emix（擠出混合物）（130 ℃ 15轉(zhuǎn)/分鐘）后，通過擠出機(jī)的量為兩倍。 大部分情況下，為同時(shí)減少攪拌和加熱，假定任何IM（吲哚美辛）晶體在低于熔點(diǎn)時(shí)制備SD。雖然制備SD的生產(chǎn)流程是在125 ℃加熱30分鐘，這樣，使用一個(gè)擠出機(jī)或捏合機(jī)連續(xù)制備SD粉末，能夠在低于熔點(diǎn)（140 ℃）并在很短的時(shí)間（4分鐘）內(nèi)，制造出更多的有用的SD粉末。 4 結(jié)論 將IM（吲哚美辛）的SD粉末與和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）加熱到低于熔點(diǎn)溫度連續(xù)地制備，并用擠出機(jī)或捏合機(jī)捏合以及混合而不通過擠出口模。 IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交

39、聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）保持無定形狀態(tài)。IM（吲哚美辛）的溶解度和溶出速率在SD粉末中得到明顯改善。因此，在本研究中SD通過擠出機(jī)獲得和SD通過捏合機(jī)取得無明顯可檢測的特點(diǎn)的差異。在SD的制備生產(chǎn)中，操作條件，如螺桿轉(zhuǎn)速，加熱溫度和的樣本在機(jī)器中的停留時(shí)間等參數(shù)編制是很重要的。應(yīng)該可以制定出更完善的以生產(chǎn)為目的的，并且通過擠出機(jī)或捏合機(jī)為制備SD的粉末的生產(chǎn)流程。 5 參考文獻(xiàn) Asada et al., 2004 M. Asada, H. Takahashi, H. Okamoto, H. Tanino and K. Danjo, Theophylline particle design u

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