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1 4 酮 3羧酸必須基團2 A B環(huán)必須稠合3 C 5被NH2取代 活性增加4 C 6引入F 活性增加5 C 7引入側(cè)鏈 抗菌譜廣其中哌嗪活性最強6 C 8引入不同基團 毒性不同 F大 OCH3小7 C 1為乙基或其電子等排 活性強 四 喹諾酮類構效關系 1 保持對革蘭陰性菌的高度活性 2 改善對革蘭陽性菌的活性 3 增加抗厭氧菌的活性 4 1974 90年全球上市喹諾酮藥7個氟哌 培氟 環(huán)丙 氧氟 美洛 依諾等1991 2000年9個司帕 左氧 氟羅 曲伐等目前臨床研究中50余種 方向增加對G 作用改善藥動學 提高生物利用度降低光敏毒性 如04年上市的加替沙星研究新結構 N 1非N C 6非F C 7連C 五 新藥研究概況 5 50年代 四環(huán)素大量使用 出現(xiàn)四環(huán)素牙 兒童孕婦禁用56 60年 反應停在日本 歐美用于妊娠反應 產(chǎn)生大量海豹胎兒 70 80年代 慶大霉素大量使用 造成耳聾患者01年 感冒藥中含PPA 苯丙醇胺 引起心血管疾病曲伐沙星的退市 07年魚腥草等中藥制劑 因過敏性停產(chǎn) 醫(yī)藥界藥品不良反應事件 6 六 典型藥物 吡哌酸 性質(zhì) 酸堿兩性作用 泌尿 腸道 耳道感染結構改造 氯喹 結構P299 7 氯 1 乙基 4 氧代 喹啉 3 羧酸 有抗菌作用 萘啶酸 結構P299 結構修飾找到吡哌酸 哌嗪的引入 堿性及極性增加 抗菌作用也增加 結構及名稱 7 結構改造 由抗虐藥氟甲喹P301 含F(xiàn)有弱的抗G 菌作用 其為先導物 引入哌嗪 得到含F(xiàn)的喹諾酮類藥 化學名 1 環(huán)丙基 6 氟 1 4 二氫 4 氧 7 1 哌嗪基 3 喹啉羧酸 1 cyclopropyl 6 fluoro 1 4 dihydro 4 oxo 7 piperazin 1 yl 3 quinolinecarboxylicacid 8 環(huán)丙沙星合成付克反應 親核加成 氧化 酰氯化縮合反應 OH 酯水解 脫羧 為脫水劑 與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán) OH 下脫HCl 鹵代烴成胺反應 9 環(huán)丙沙星的合成 10 左氧氟沙星levofloxacin 化學名 S 9 氟 2 3 二氫 3 甲基 10 4 甲基 l 哌嗪基 7 氧代 7H 吡啶并 1 2 3 de 1 4 苯并噁嗪 6 羧酸 S 9 Fluoro 2 3 dihydro 3 methyl 10 4 methyl 1 piperazinyl 7 oxo 7H pyrido 1 2 3 de 1 4 benzoxazine 6 carboxylicacid 11 左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8 128倍這歸因它們對DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星較氧氟沙星具有 活性是后者的2倍水溶性是后者的8倍 更易制成注射劑毒副作用小 為喹諾酮類己上市藥中最小者 左氧氟沙星特點 12 13 14 1 結構及名稱 寫出結構及作用 二 異煙肼 4 吡啶甲酰肼 4 Pyridinecarboxylicacidhydrazide 15 1 NH NH2 還原性在AgNO3 Br2的條件下成COOH2 醛酮 腙3 與Mn 絡合 16 對氨基水楊酸 5 氨基水楊酸 水楊酰胺 抗結核結構的專屬性強 三 對氨基水楊酸 藥理作用有何不同 17 四 帕司煙肼 Pasiniazid 對氨基水楊酸與異煙肼共服 可減少異煙肼乙?；?增加異煙肼在血漿中水平 對于乙?；俣瓤斓牟∪?具有實用價值 將兩者制成復合物用于臨床 18 C 1位環(huán)丙基取代 再增加親脂性活性降低 C 6 C 8位 F取代 C 8位也可為 OCH3取代 C 7位雜環(huán)取代 多為哌嗪或吡咯衍生物 代表藥 莫西沙星 司氟沙星 環(huán)丙 氧氟 五 喹諾酮抗結核藥物 19 氨基糖苷類 鏈霉素 Streptomycin 卡那霉素 Kanamycin 大環(huán)內(nèi)酰胺類 利福平 Rifamycin 利福噴丁 Rifapentine 其他類抗生素 環(huán)絲氨酸 Cycloserin 紫霉素 Viomycin 卷曲 卷須 霉 Capreomycin 抗結核抗生素 20 六 大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素 由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生 有RifamycinB O S SV和X 結構為27個原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 環(huán)含一個萘核構成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán) P312 呈堿性 性質(zhì)不穩(wěn)定 天然物抗菌作用弱 結構改造進行半合成得到利福平 21 紅色結晶粉末 遇光易變質(zhì) 水溶液易氧化 活性降低 不同溶劑重結晶得兩種晶型 1 型結晶穩(wěn)定 活性高 含1 4 萘二酚結構 顯酸性 遇OH 易氧化成對醌物 含哌嗪顯堿性 故本品酸度應在pH4 6 5范圍內(nèi) 對其結構改造 合成利福噴丁 22 利福平 Rifampin甲哌利福霉素 結構 23 第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 SulfonamidesandAntibacterialSynergists 24 25 26 27 基本結構 5500化合物成為藥物的有20余種 SMZ等 28 29 磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶 二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶 四氫葉酸磺胺與PABA 對氨基苯甲酸 競爭二氫葉酸合成酶 為什么分子大小 電荷分布相似性 30 31 作用 t1 2長 2次 1天服藥SMZ TMP 5 1比例抗菌譜廣 典型藥物 SMZ 磺胺甲基異噁唑 結構 化學名 4 氨基 N 5 甲基 3 異噁唑基 苯磺酰胺 4 Amino N 5 methyl 3 isoxazolyl benZenesulfonamide 32 抗菌增效劑TMP 甲氧芐啶 磺胺增效劑 使細菌生長受雙重阻止作用丙磺舒 抑制有機酸排泄 增加藥物在血中濃度與 內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸 內(nèi)酰胺類抗生素增效劑 甲氧芐啶 trimethoprim 33 34 抗真菌藥 真菌感染多見皮膚 指甲等淺表部成癬免役功能低下 重感染 重創(chuàng)等大量用抗生素 易產(chǎn)生二重感染 多見真菌感染 是深部感染 35 抗真菌抗生素合成抗真菌藥氮唑類咪唑類三氮唑類非氮唑類 代表藥 分類 36 兩性霉素BAmphotericinB 為多烯結構的抗生素含 NH2和 COOH 有酸堿兩性用于深部感染腎毒性大 37 為麥角甾醇生物合成抑制劑結構特點 含1或2個咪唑或三氮唑結構唑環(huán)結構中的N與芳烴相連芳烴上多連有1個或2個X原子 氮唑類抗真菌藥 38 益康唑econazole 酮康唑ketoconazole 咪唑類藥物 咪康唑miconazole 39 伊曲康唑itraconazole 氟康唑fluconazole 三氮唑類藥物 40 合成 P324付克反應LiAlH4選擇性還原C O C OH 掌握常用藥的結構特點P302 41 42 三環(huán)胺類 金剛烷胺感冒藥核苷類 病毒唑 阿昔洛韋拉米夫定 賀普丁 其他類 膦甲酸鈉 分類 43 金剛烷胺類 Amantadine為對稱的三環(huán)狀胺 可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞 也可以抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入 感冒藥 44 利巴韋林Ribavirin 化學名 1 b D 呋喃核糖基 1H 1 2 4 三氮唑 3 羧酰胺 1 b D ribofuranosyl 1H 1 2 4 triazole 3 carboxamide 又稱為三氮唑核苷 病毒唑 Virazole 45 1972年發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性外 在體外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小 抗病毒譜很窄結構改造合成一系列b D 呋喃核糖的咪唑和1 2 4 三氮唑核苷的衍生物體外動物實驗表明 Ribavirin對呼吸道合皰病毒 流感病毒 甲肝病毒 腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用 是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物 46 Ribavirin進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化 其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑 抑制肌苷單磷酸脫氫酶 DNA多聚酶 流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶 從而引起細胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少 損害病毒RNA和蛋白合成 使病毒復制與傳播受抑制 X 射線晶體衍射也表明 Ribavirin的晶體構象與鳥嘌呤核苷非常相似 47 齊多夫定Zidovudine 1964年合成 曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性1972年進行抑制單純皰疹病毒復制研究1984年發(fā)現(xiàn)對人免疫缺陷病毒 HIV 有抑制作用1987年被批準作為第一抗艾滋病毒藥物上市 48 苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 49 名稱 9 2 羥乙氧甲基 鳥嘌呤 2 Amino 1 9 dihydro 9 2 hydroxyethoxy methyl 6H purin 6 one 結構改造 因生物利用度低 C 9位側(cè)鏈 P334 更昔洛韋 噴昔洛韋 法昔洛韋為衍生物伐昔洛韋為前藥 50 開環(huán)的核苷類抗病毒藥物 51 52 概述 寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病 抗寄生蟲藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲 在防治疾病的綜合治理措置中必不可少 常見寄生蟲 腸蟲 血吸蟲 瘧原蟲 阿米巴 滴蟲等 其中血吸蟲病 瘧疾 鉤蟲病最常見 理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生蟲 又對宿主體作用小 安全 53 54 常見腸道寄生蟲 蛔蟲 鉤蟲 蟯蟲 滌蟲及鞭蟲 作用機理 麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉 使蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外 理想的驅(qū)腸蟲藥 選擇性作用于腸壁 人體吸收少 毒性小 對腸道黏膜刺激小 一 驅(qū)腸蟲藥 55 咪唑類 左旋咪唑 阿苯達唑哌嗪類 枸櫞酸哌嗪萜類 川柬素嘧啶類 噻嘧啶 56 單環(huán)編號 含2個雜原子 O S NH N順序稠雜環(huán) 母環(huán)確定 雜環(huán) 芳環(huán) 雜環(huán)雜環(huán) 雜環(huán) N O S順序含多雜原子 雜原子種類多稠邊編號 母環(huán)各邊以a b c標記取代環(huán)各邊以1 2 3 4標記命名 取代環(huán)名稱并 數(shù)字 字母 母環(huán)名稱 雜環(huán)命名規(guī)則 57 取代環(huán)稠邊的表示 順序相同 數(shù)字由小到大順序相返 數(shù)字由大到小舉例 58 鹽酸左旋咪唑 結構 59 阿苯達唑 名稱N 5 丙硫基 1H 苯并咪唑 2 基 氨基甲酸甲酯 5 Propylthio 1H benzimidazol 2 yl carbamicacidmethylester 結構 60 61 血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出 遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進入水中人下水時 尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi) 發(fā)育成蟲疾病防治 滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑 62 63 呋喃丙胺 64 哌嗪吡嗪異喹啉 2 雜環(huán)命名 65 3 名稱 2 環(huán)己烷甲?；?1 2 3 6 7 11b 六氫 4H 吡嗪并 2 1 a 異喹啉 4 酮 66 4 合成 1 Reissert反應 67 還原 重排反應 一步三反應 一個雙鍵還原成單鍵 使 C N還原成 CH2 NH2 68 發(fā)生分子內(nèi)重排反應 R C O轉(zhuǎn)入C1位 1 4重排 第三步 異喹啉環(huán)上的N成酰胺 ClCH2COClP339 第四步 環(huán)合 脫HCl 第五步 H 側(cè)鏈酰胺水解 69 為什么Reissert反應用苯甲酰氯 而不用環(huán)己烷甲酰氯 因是親電反應 后者的親電性差 第六步 ?；磻?70 三 抗瘧藥 瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取的奎寧 其產(chǎn)于美洲 其的發(fā)現(xiàn)開辟了抗瘧藥的化學研究 71 喹啉類 奎寧 Quinine 氯喹 Chloroquine 青蒿素類 蒿甲醚 Artemether 嘧啶類 乙胺嘧啶 Pyrimethamine 72 二 喹啉類抗瘧藥物 4 喹啉甲醇類 奎寧 Quinine 4 氨基喹啉類 氯喹 Chloroquine 8 氨基喹啉類 伯氨喹 Primaquine 喹啉類抗瘧藥物歷史悠久 種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重按結構進一步分為 73 新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物 得到4 氨基喹啉衍生物氯喹 74 以氯喹為先導物 保留7 氯喹啉部分 改造發(fā)現(xiàn)咯萘啶和哌喹 臨床用H3PO4鹽 P343具有高效 速效 低毒特點 是我國自創(chuàng)藥 因瘧原蟲生長所需葉酸靠自身合成據(jù)2 4 二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶設計合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用強 75 以芴環(huán)取代喹啉環(huán) 研制出苯芴醇 Benflumetol 為我國自創(chuàng)藥P3421971年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素 1983年全合成 開辟了不含氮的新型抗瘧藥結構 研究奎寧體內(nèi)代謝 喹啉環(huán)2位易被氧化 活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定的 CF3 并簡化C 4位喹核堿環(huán)開發(fā)了甲氟喹 Mefloquine WTO認為是安全 低毒 活性高的新抗瘧藥P342 76 四 奎寧 2 性質(zhì) 1 遇光變色2 含 C 3 4 8 9 有光學活性 左旋體活性強3 堿性 二元堿 喹核堿的堿性 喹啉的臨床用硫酸鹽SP3雜化SP2雜化 77 3 C9 OH與氯甲酸乙酯 ClCOOC2H5 成奎寧碳酸乙酯消除奎寧苦味 是前藥 稱無味奎寧 適合兒童4 奎寧與四環(huán)素成復合制劑 治療瘧疾 效果好5 從金雞納樹皮得到四種光學異構體 P341 78 79 結構 三個堿性中心 a b c 堿性 a c b臨床用H3PO4對三日瘧原蟲效果好 五 磷酸氯喹 化學名 N4 7 氯 4 喹啉基 N1 N1 二乙基 1 4 戊二胺二磷酸鹽 80 開發(fā) 青蒿素 Artemisinin 是我國科學家1971年發(fā)現(xiàn)來源 從菊科植物黃花蒿中分離提取得到結構 具有過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新型結構的抗瘧藥作用 對瘧原蟲有高度的殺滅作用對抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同具高效是目前治療各種抗瘧藥中起效最快的一種缺點 口服活性低 溶解度小 復發(fā)率高 半衰期短 六 青蒿素類抗瘧藥物 81 青蒿素結構改造 C10 O還原成 OH 二氫青蒿素 活性增加C10 OH成醚 OCH3 蒿甲醚 OC2H5 蒿乙醚 活性增加C10 OH成酯 和丁二酸成青蒿琥珀酯 鈉鹽粉針 為前藥 82 雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚 Artemether 蒿乙醚 Arteether 其構型均為 構型 Artemether與Artemisinin的抗瘧作用方式相似 與氯喹幾乎無交叉耐藥性 蒿乙醚對耐氯喹原蟲株的作用比Artemisinin高 為解決Artemisinin水溶性低的缺點 將Dihydroartemisinin進行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯稱為青蒿琥酯 Artesunat 為 構型 作用強度與Chloroquine相當 但起效快 其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定 可制成粉針臨用時配制成水溶液用于靜脈注射 作用強度與Chloroquine相當 但起效快 適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人 雙氫青蒿素的醚 酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性 83 青蒿素構效關系 內(nèi)過氧化結構的存在是必需基團 脫氧青蒿素 雙氧橋被還原為單氧 完全喪失抗瘧活性 內(nèi)過氧橋 縮酮 乙縮醛 內(nèi)酯的結構是必須基團 引入親水性基團 抗瘧活性減小 10位羰基不是必須基團 可被還原為羥基等 9位取代基及其立體構型對活性有影響 84 艾滋病 2000年183萬非洲人 9 9萬美洲人死于該病毒 在非洲 約1 4的人患艾滋病 2001 患者為6200萬 死亡2200萬 85 AIDS AIDS AcquiredImmuneDeficiencySyndrome獲得性免疫缺陷綜合癥 86 人類免疫缺陷病毒 87 疾病機理 一但受到感染 該病毒便攻擊CD4白細胞 而白細胞是構成人體免疫系統(tǒng)的一部分 病毒感染這些細胞并利用它們復制自己 一但免疫系統(tǒng)遭到破壞 它便不能再擊退相關的疾病 如 肺炎 流感等 88 藥物的研制 吸附逆轉(zhuǎn)錄酶 RT RNADNAHIV蛋白酶 裂解成熟蛋白病毒整合酶 89 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 齊多夫定AZT 脫氧胸腺嘧啶核苷 90 AZT的臨床用途 在共用針頭或性接觸后防止HIV感染感染HIV的妊娠婦女在妊娠后的14 34周單用齊多夫定能使病毒傳遞給后代的幾率從26 降至8 貧血 粒細胞減少 惡心 嘔吐和疲勞等 91 司他夫啶Stavudine 2 3 去氫 3 脫氧胸嘧啶核苷 92 臨床用途 適用于對AZT DDC 扎西他賓 不能耐受的或治療無效的艾滋病人 肝毒性 貧血 惡心 頭暈等 93 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 齊多夫定 拉米夫定 減緩艾滋病進程延長存活期 格蘭素公司Combivir 副作用多 貧血 惡心 疲勞 肝病等 94 三 多肽類 95 蛋白酶抑制劑 沙喹那韋Saquinavir 生物利用度較差軟明膠膠囊有所改善用于耐齊多夫定的病毒株通常耐受性良好 腹瀉 惡心 腹痛 96 蛋白酶抑制劑 能抑制HIV成熟 感染新細胞 降低患者的病毒荷載 晚期患者能獲得顯著的臨床改善和生存期延長 出現(xiàn)耐藥性 引起血友病患者出血增加 糖尿病患者出現(xiàn)高血糖 沙喹那韋Saquinavir利托那韋Ritonavir英地那韋Indinavir奈非那韋Nelfinavir 97 多藥連用雞尾酒療法 例如 2種核苷類藥物 1種蛋白酶抑制劑齊多夫定 拉米夫定 沙喹那韋1997 美國藥師按批發(fā)價治療30天所需藥費 287 72 230 41 573 48美元 98 本章知識點 1 氧氟沙星 諾氟沙星 克霉唑 阿昔洛韋 TMP結構和用途2 代謝拮抗 QSAR3 SMZ 諾氟沙星的合成4 磺胺類藥物 喹諾酮類藥物的結構類型和作用靶點 99 謝謝 100