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1、心臟支架材料比較 冠心病是由于供應(yīng)心肌血液的冠狀動(dòng)脈血管壁發(fā)生粥樣硬化,導(dǎo)致血管腔內(nèi)狹窄甚至完全阻塞，引起心肌缺血缺氧甚至壞死的一種疾病。隨著人類生活水平的提高和老年人口的增多，冠心病發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是治療冠心病的主要方法,據(jù)統(tǒng)計(jì),現(xiàn)在接受PCI 手術(shù)的患者中85%以上植入了支架。選擇合適的心臟支架植入患者血管已經(jīng)成為保證冠心病治療效果的最重要的措施。冠心病介入治療相對(duì)于藥物治療和外科手術(shù)治療具有治療效果顯著、手術(shù)創(chuàng)傷小、技術(shù)容易推廣等優(yōu)點(diǎn),是近30 年發(fā)展最迅速的冠心病治療技術(shù)，已經(jīng)成為冠心病治療的主流方法。目前美國(guó)每年P(guān)CI 治療上百萬(wàn)例，中國(guó)

2、達(dá)到33 萬(wàn)例，中國(guó)每年仍然以20%的速度快速增長(zhǎng)。近30 年隨著生物材料技術(shù)的進(jìn)步，心臟支架材料的應(yīng)用取得了快速的發(fā)展。 世界上第一個(gè)成功的冠脈支架是美國(guó)強(qiáng)生Cordis公司于1994 年推出的Palmaz-Schatz（PS）支架。在此之前冠心病介入治療已經(jīng)普遍采用了經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA），PTCA 是在冠狀動(dòng)脈內(nèi)用球囊導(dǎo)管擴(kuò)張狹窄病變血管達(dá)到改善冠狀動(dòng)脈血流的手術(shù)。PTCA治療效果顯著，推廣應(yīng)用十分迅速，但是，PTCA 的并發(fā)癥高達(dá)30％～50%，主要表現(xiàn)是術(shù)后血管再狹窄、誘發(fā)血栓導(dǎo)致再次冠心病發(fā)作，甚至急性心肌梗死,其機(jī)制是被擴(kuò)張成形的血管彈性回縮，被擠壓的血管內(nèi)粥

3、樣硬化斑塊破碎脫落。 很多醫(yī)生和公司嘗試使用金屬絲網(wǎng)支撐PTCA 術(shù)后的血管，例如，美國(guó)波士頓科學(xué)公司采用金屬絲編織的自膨脹式的Wallstent 支架(不銹鋼絲）和Radius 支架(鎳鈦合金絲），Cook公司球囊膨脹式GR支架（不銹鋼絲）,美敦力公司W(wǎng)iktor U 型支架，這些支架獲得美國(guó)FDA或歐洲CE 批準(zhǔn)。但是,只有強(qiáng)生公司的PS 支架被臨床醫(yī)學(xué)證明可以明顯降低再狹窄率,其經(jīng)典的臨床試驗(yàn)是BENESTENT和STRESS試驗(yàn)，并成為評(píng)價(jià)以后所有支架必然的對(duì)照試驗(yàn)。PS 支架采用316L 不銹鋼管經(jīng)激光雕刻成絲網(wǎng)，具有彈性回縮小，病變覆蓋率高的優(yōu)點(diǎn)，這種工藝技術(shù)也成為日后冠脈支架主

4、流的制做技術(shù)。 316L 醫(yī)用不銹鋼是使用了幾十年的金屬材料，是人類最早大量使用的植入材料，在骨科假體以及手術(shù)器械中廣泛應(yīng)用,具有良好的生物相容性.其在冠狀動(dòng)脈中使用效果良好，具有支撐力強(qiáng)，耐腐蝕優(yōu)點(diǎn). PS 支架是世界上第一種被廣泛使用的冠脈支架，使用量達(dá)上百萬(wàn)例，它的上市使強(qiáng)生公司獲得冠心病介入治療領(lǐng)域壟斷地位.隨后,美國(guó)美敦力AVE 公司開(kāi)發(fā)了GFX系列、S系列支架，美國(guó)波士頓科學(xué)公司NIR系列支架，美國(guó)佳騰公司Multi—Link 支架，強(qiáng)生公司改進(jìn)型BX-velocity 支架,這些支架在PS 支架基礎(chǔ)上對(duì)適應(yīng)復(fù)雜雜病變的通過(guò)性能上大大改善,使冠脈支架植入術(shù)的適應(yīng)癥范圍擴(kuò)

5、大,安全性大大提高，PCI 在全世界范圍內(nèi)得到普遍推廣，PCI 手術(shù)量此時(shí)已經(jīng)超過(guò)了心臟外科冠狀動(dòng)脈旁路搭橋手術(shù)。冠脈支架的使用成為冠心病介入治療的主流，在許多病變上發(fā)展了直接支架植入技術(shù).金屬支架植入后還有一定比率的再狹窄，金屬裸支架再狹窄率一般在20～30％之間。臨床研究表明，支架再狹窄與血管壁損傷和支架對(duì)血管的接觸刺激有關(guān)，血管在介入治療過(guò)程中或先前的損傷都會(huì)引發(fā)新生內(nèi)膜增生，這種增生過(guò)度就會(huì)造成血管管腔的再狹窄。美國(guó)佳騰公司、美國(guó)美敦力AVE 公司、美國(guó)波士頓科學(xué)公司在支架材料方面進(jìn)行改進(jìn)，力圖比不銹鋼支架具有更好的輸送性能和更低的血管再狹窄率.在金屬裸支架時(shí)代，支架做得越光滑，越細(xì)致

6、,金屬覆蓋越均勻，支架平均金屬覆蓋率越小,新生內(nèi)膜增生就越小，支架再狹窄率也越小.美敦力公司的Driver 支架采用鈷鎳合金材料（合金牌號(hào)MP35N）,佳騰公司的Vision 支架采用鈷鉻合金材料(合金牌號(hào)L605）,鈷基合金具有更加優(yōu)異的強(qiáng)度和X 射線顯影性，在支架絲網(wǎng)的厚度方面做到比不銹鋼支架薄20％～30％,支架再狹窄率在金屬裸支架里最低,達(dá)到15％左右，支架的輸送能力也比不銹鋼支架好。波士頓科學(xué)公司最近也推出了鉑鉻合金材料的支架，在血管支撐強(qiáng)度和X 射線顯影性方面效果更好。隨著競(jìng)爭(zhēng)的加劇，美國(guó)佳騰公司、美國(guó)美敦力AVE公司、美國(guó)波士頓科學(xué)公司在上世紀(jì)末到本世紀(jì)初超過(guò)強(qiáng)生公司，成為冠心病

7、介入治療的最大器械供應(yīng)商。 2 心臟支架采用藥物涂層材料的比較研究 醫(yī)學(xué)界和工程界在二十世紀(jì)末進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究,借助在醫(yī)藥領(lǐng)域的強(qiáng)大實(shí)力，強(qiáng)生公司率先在冠狀動(dòng)脈藥物支架研究上取得重大突破。強(qiáng)生公司在其已上市的金屬BX-velocity支架上涂覆雷帕霉素藥物（Cypher支架）并且控制藥物釋放以抑制血管內(nèi)平滑肌的增生和遷移，使支架植入后再狹窄率明顯降低。2001 年9 月,在歐洲心臟病學(xué)會(huì)議上公布了藥物支架RAVEL 臨床試驗(yàn)結(jié)果，藥物支架6 個(gè)月造影隨訪結(jié)果再狹窄率為0,同年,藥物支架榮登當(dāng)年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)十大研究進(jìn)展榜首。自此開(kāi)始了對(duì)藥物支架的大規(guī)模研究,冠心病介入治療進(jìn)入了一個(gè)新的

8、時(shí)代。強(qiáng)生公司又重返市場(chǎng)領(lǐng)先地位。 美國(guó)波士頓科技公司隨后在其已上市的Express 支架上涂覆紫杉醇藥物(Taxus 支架）并且控制藥物釋放抑制血管內(nèi)再狹窄, 同樣具有良好的效果。在隨后幾年的時(shí)間里，不同設(shè)計(jì)、不同人群、不同病變、不同國(guó)度的臨床試驗(yàn)結(jié)果捷報(bào)頻傳，幾乎所有的臨床試驗(yàn)都無(wú)一例外的顯示出藥物支架的優(yōu)勢(shì)，藥物支架再狹窄發(fā)生率在5％左右，術(shù)后主要心臟不良事件發(fā)生率和血栓并發(fā)癥發(fā)生率在5%以下。強(qiáng)生公司生產(chǎn)的Cypher 支架和波士頓科技公司生產(chǎn)的Taxus 支架已經(jīng)被列入2005 年美國(guó)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)PCI 指南。目前,藥物支架使PCI治療成為冠心

9、病急診和住院的首選治療方案,全國(guó)已經(jīng)有近千家醫(yī)院開(kāi)展PCI 手術(shù)治療。與此同時(shí)，北京樂(lè)普公司、上海微創(chuàng)公司、山東吉威公司先后向市場(chǎng)投放了藥物支架，國(guó)產(chǎn)冠狀動(dòng)脈支架以其物美價(jià)廉吸引國(guó)內(nèi)眾多普通家庭消費(fèi)群體，2011 年國(guó)產(chǎn)冠狀動(dòng)脈支架銷售額已經(jīng)占據(jù)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)70％以上。藥物支架晚期血栓發(fā)生率高于金屬裸支架，雖然絕對(duì)數(shù)值不高，但是平均發(fā)生率在支架植入后18 個(gè)月，遠(yuǎn)長(zhǎng)于裸支架4 個(gè)月時(shí)間，這意味著患者需要服用更長(zhǎng)時(shí)間的抗血栓藥物?，F(xiàn)在,藥物支架的研發(fā)主要集中在藥物涂層材料的改進(jìn)：以雅培公司XienceV 和Xience Prime 支架(所載藥物為依維莫司）和美敦力公司Endeavor Resout

10、e 支架（所載藥物為左他莫斯）為代表的藥物支架制造商采用比強(qiáng)生公司生產(chǎn)的Cypher 支架生物相容性更好的高分子聚合物材料設(shè)計(jì)藥物涂層，近幾年臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證實(shí)XienceV支架比Cypher支架具有更低的晚期血栓發(fā)生率和更低的患者心臟不良事件發(fā)生率。目前國(guó)際上，XienceV和Xience Prime 支架已經(jīng)取代Cypher 支架成為使用最廣泛的藥物心臟支架，而Cypher 支架已經(jīng)從2011 年開(kāi)始退出心臟支架市場(chǎng)。 以Biosensors 公司、Conor 公司為代表的藥物支架推出可降解的藥物涂層，其概念是藥物制劑作用完成后在體內(nèi)可以降解，只有金屬支架長(zhǎng)期留在體內(nèi).其使用的高分子聚

11、合物材料是可降解聚乳酸類材料，如PLA、PLLA、PLGA等，代表產(chǎn)品有BioMatrix支架、CoStar支架、Champion 支架,還沒(méi)有大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)證明其安全性有效性，未被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)。波士頓科學(xué)公司的Synergy 支架以鉑鉻合金為支架基體，其表面涂覆可降解載體PLGA 搭載依維莫司藥物，已經(jīng)被美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)有Excel 支架（山東吉威公司)、Tivoli 支架（北京易生公司）獲得中國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，正在臨床試用。以金屬支架為基體，在基體表現(xiàn)直接涂覆藥物的無(wú)載體藥物支架平臺(tái)，以無(wú)載體藥物支架為主要平臺(tái)的產(chǎn)品包括：強(qiáng)生公司的Costar 支架和意大利Janus 支

12、架的載藥微槽結(jié)構(gòu)，將藥物直接涂覆到支架表面雕刻的微小的凹槽內(nèi)；意大利Janus 支架的支架絲空管結(jié)構(gòu)，可將藥物填涂至空管中進(jìn)行緩釋；德國(guó)YUKON 支架表面致粗糙后，直接將藥物涂覆支架表面。目前也還沒(méi)有大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)證明其安全性有效性。國(guó)內(nèi)有Nano 支架（北京樂(lè)普公司）具有較好的臨床試驗(yàn)結(jié)果，獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正在臨床使用。 3 心臟支架材料未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì) 隨著藥物洗脫支架的大規(guī)模的臨床應(yīng)用，支架植入后的6 個(gè)月內(nèi)再狹窄率確實(shí)降到了令人滿意的水平。但是其長(zhǎng)期的有效性和安全性卻引起了臨床工作者的廣泛質(zhì)疑。自2006 年3 月美國(guó)心臟病學(xué)大會(huì)報(bào)道了藥物涂層支架晚期血栓事件，以及

13、此后一系列關(guān)于支架內(nèi)再狹窄的報(bào)道，越來(lái)越多的人們開(kāi)始關(guān)注藥物涂層支架的遠(yuǎn)期安全性問(wèn)題。FDA 為此也作出聲明，指出采用永久聚合物載體支架治療的患者可能由于支架血栓而導(dǎo)致死亡和心梗發(fā)生率發(fā)生較明顯的增加。如果醫(yī)生在冠心病治療過(guò)程中使用支架將狹窄或堵塞的血管疏通和重塑，患者完全康復(fù)后，被干預(yù)治療的血管不留任何痕跡將是最完美的。為此,有些公司研制開(kāi)發(fā)了所謂第三代藥物支架，即完全生物可降解藥物支架，支架材料由完全可在體內(nèi)溶解的高分子多聚物或鎂合金構(gòu)成。一些公司如Reva、Endovase、Lgaki-Tamai已經(jīng)發(fā)表了完全生物降解多聚物支架的有關(guān)數(shù)據(jù)，這些多聚物溶解時(shí)釋放藥物，但該技術(shù)在工程上實(shí)際應(yīng)

14、用還有一段距離。德國(guó)百多力公司走的另一個(gè)途徑,其可釋放藥物的鎂合金支架會(huì)在大約2 個(gè)月的時(shí)間中在體內(nèi)降解，目前該產(chǎn)品已經(jīng)有關(guān)臨床試驗(yàn)的報(bào)道。為徹底解決支架的不可降解而造成的晚期血栓和極晚期血栓問(wèn)題，美國(guó)雅培公司于2006 年公布了其可降解聚合物藥物洗脫支架的首次臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究結(jié)果表明,支架植入后6 個(gè)月到1 年開(kāi)始降解，至3 年完全降解完畢，不留任何異物在人體血管之中,完全可以杜絕支架潛在的晚期血栓和極晚期血栓等臨床并發(fā)癥的發(fā)生。截至目前，雅培公司已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)百例人體臨床試驗(yàn)，獲得了良好的治療效果,于2011 年獲得CE認(rèn)證,并開(kāi)始了全球數(shù)千例人體臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2015年通過(guò)FDA 審

15、批,在美國(guó)注冊(cè)上市。目前,國(guó)際上在研可降解支架廠家多達(dá)近10 家，各家都采用不用的基體材料和緩釋藥物.聚合物支架產(chǎn)品中，在可降解材料基體的選擇上,主要包括聚左旋乳酸、聚乳酸- 羥基乙酸共聚物、氨基酸絡(luò)合衍生物等生物相容性和生物降解性材料。在支架結(jié)構(gòu)上， 主要為鎖扣式設(shè)計(jì)，自膨式設(shè)計(jì)和對(duì)稱支架結(jié)構(gòu)單元設(shè)計(jì)等。鎂合金支架產(chǎn)品中,可降解鎂合金的種類目前報(bào)道的主要為WE43（93％Mg和7％稀土元素）及其改性合金成分等.其中報(bào)道較多的包括以聚合物為支架基體材料的美國(guó)強(qiáng)生公司（Cordis）、美國(guó)REVA 公司（波士頓科學(xué)）、和以WE43 鎂合金為支架基體材料的德國(guó)Biotronik 公司等。以上公司均處于研究階段，尚未有大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，并未取得上市資格。 綜上所述，國(guó)外支架的主要發(fā)展趨勢(shì)已經(jīng)從涂層可降解藥物支架/ 無(wú)載體支架逐漸過(guò)渡到完全可降解聚合物藥物支架，這主要是因?yàn)?，完全可降解支架可將支架植入后遠(yuǎn)期血栓和極晚期血栓等并發(fā)癥一次解決。從目前市場(chǎng)形式來(lái)看，隨著雅培公司可降解聚合物藥物支架臨床試驗(yàn)開(kāi)始逐步擴(kuò)大應(yīng)用，可降解材料制造的心臟支架會(huì)逐漸替代不可降解的金屬支架，可降解支架材料已經(jīng)成為國(guó)際心臟支架技術(shù)發(fā)展的主流趨勢(shì)。