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共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征 2013級基地生文香艷2013 10 14 概述 共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征 Ataxia telangiectasia AT 是一種較少見的常染色體隱性遺傳病 發(fā)病率為0 5 1 0 10萬人口 它是累及神經(jīng) 血管 皮膚 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng) 內(nèi)分泌的原發(fā)性免疫缺陷病 Louis Bar 1941 首先描述了該病 Boder和Sedgwick 1977 綜述分析了該病例 命名為AT 又稱Louis Bar綜合征 發(fā)病機(jī)制 AT是一種染色體不穩(wěn)定綜合征 具有自發(fā)性染色體斷裂和重排的特征 常見有t 14q 14q 即同源14號染色體易位 也有14號染色體與7 8號或X染色體易位的現(xiàn)象 染色體斷裂點(diǎn)多見于14q11 q12 7p13 p15和7q32 q35 ATM基因 位于1lq22 q23 全長150kb 編碼序列12kb 共有66個(gè)外顯子 外顯子長度243至634bp不等 內(nèi)含子大小從100bp至1lkb不等 1a和1b為選擇性剪切位點(diǎn) 在不同的轉(zhuǎn)錄中起作用 第4外顯子為第一個(gè)編碼外顯子 5 和3 端各有1個(gè)非翻譯區(qū) UTR 表現(xiàn)為強(qiáng)烈的可變性 該基因開放閱讀框 ORF 有9168個(gè)核苷酸 編碼一個(gè)有3056個(gè)氨基酸殘基 分子量350000的蛋白質(zhì) ATM基因 主要特點(diǎn) ATM基因突變位點(diǎn)可見于整個(gè)ATM基因 無突變熱點(diǎn) 包括確實(shí)突變 剪切突變 插入突變 框內(nèi)缺失等 ATM基因是發(fā)現(xiàn)的外顯子最多的人類基因之一 也是最重要的基因之一 它被視為看家基因 ATM基因 主要功能 與DNA損傷修復(fù)有關(guān) 對細(xì)胞周期有調(diào)控作用 可控制免疫細(xì)胞對抗原的反應(yīng) 可介導(dǎo)細(xì)胞對胰島素的反應(yīng) 可能與性成熟有關(guān) 損傷監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)假說 ATM基因蛋白產(chǎn)物參與構(gòu)成一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)途徑 該途徑可導(dǎo)致多種不同的結(jié)果 如細(xì)胞周期緩進(jìn) DNA修復(fù) 細(xì)胞凋亡等 有些AT患者可能出現(xiàn)兩個(gè)缺陷 細(xì)胞周期調(diào)控缺陷 導(dǎo)致細(xì)胞周期不能緩進(jìn)而修復(fù)受損的DNA DNA修復(fù)機(jī)制缺陷 兩者均造成遺傳不穩(wěn)定性 易患癌癥和抗射線作用障礙 而細(xì)胞凋亡是由于患者a 甲胎蛋白水平升高所致 該假說解釋了AT患者的表型 臨床表現(xiàn) AT是一種累及神經(jīng)系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷的綜合征 臨床表現(xiàn)復(fù)雜 預(yù)后不良 2 3死于20歲以前 常見異常偶發(fā)異常 常見異常 生長發(fā)育 生長發(fā)育缺陷 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能退化 尤其是小腦 皮膚和結(jié)膜 球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張 以后出現(xiàn)在鼻梁 耳廓和其他部位 呼吸系統(tǒng) 粘膜炎癥 常見呼吸道感染和支氣管擴(kuò)張 免疫系統(tǒng) 細(xì)胞免疫缺陷伴胸腺發(fā)育不良 扁桃體和腺樣淋巴組織發(fā)育不良 淋巴細(xì)胞減少 血清和分泌型IgA IgE降低或缺少 并出現(xiàn)低分子量的IgM 皮膚和頭發(fā) 皮膚或頭發(fā)色素沉著區(qū)域變異 有牛奶咖啡斑 硬皮病變 淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng) 大約10 患者有惡性腫瘤 包括白血病 肉瘤和霍奇金病 性腺 性腺發(fā)育不全伴卵巢發(fā)育不全或缺少 卵巢無性細(xì)胞瘤或發(fā)育不良 不孕 其他 偶發(fā)異常 球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張 女性患者 檢查 外周血檢查 血清 甲胎球蛋白增高 低丙種球蛋白血癥 血清中選擇性IgA IgE IgG減少或缺乏 IgM略高 外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少及功能異常 如淋巴細(xì)胞對植物血凝素的轉(zhuǎn)化率和E 玫瑰花實(shí)驗(yàn)的形成率均降低 血清糖耐量試驗(yàn)異常 但無尿酮及尿糖 外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)可見染色體斷裂 移位 檢查 腦脊液檢查 早期肌電圖 提示神經(jīng)誘發(fā)電位幅度降低 中晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)速度減慢 頭顱CT和MRI 均提示不同程度的小腦萎縮 第4腦室擴(kuò)大 診斷治療 AT診斷 AT診斷是基于典型的臨床表現(xiàn)和以上檢查 特別是血清 甲胎球蛋白 IgA IgE的檢測和頭顱MRI檢查 皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)后經(jīng)7射線照射證實(shí)DNA修復(fù)功能有缺陷有確診意義 診斷治療 基因診斷和產(chǎn)前診斷 先證者確診后 對其同胞兄妹行癥狀前診斷或?qū)μ盒挟a(chǎn)前診斷是可行的 抽提胎兒羊水gDNA及待證者 先證者及父母外周血gDNA 經(jīng)D11S1818 D11S1819 D11S2179三對 CA n引物擴(kuò)增 行連鎖分析 判斷胎兒及待證者是否遺傳了兩條致病染色體 鑒別 1 Friedreich共濟(jì)失調(diào)該病雖有進(jìn)行性加重的小腦共濟(jì)失調(diào) 尚有足趾畸形 脊柱側(cè)彎和心臟疾患等異常改變 但無毛細(xì)血管擴(kuò)張及皮膚 毛發(fā)的早老性變化 亦無血清IgA IgE缺乏及血清a 甲胎球蛋白增高 2 小腦視網(wǎng)膜血管瘤病 vonHippal Lindau病 該病有典型的視網(wǎng)膜病變 視網(wǎng)膜動(dòng) 靜脈擴(kuò)大及視網(wǎng)膜血管瘤 以茲鑒別 3 Hartnup病該病有小腦性共濟(jì)失調(diào) 但為陣發(fā)性 癥狀間歇出現(xiàn) 常有光敏感性糙皮病樣皮疹及腎性氨基酸尿以與AT相鑒別 預(yù)防 遺傳病治療困難 應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢 預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚 攜帶者基因檢測及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等 防止患兒出生 預(yù)防感染用丙種球蛋白 用抗生素治療感染 減少放射檢查 散發(fā)者早期診治 可延長存活期 Thankyou