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第十二章腫瘤的細(xì)胞周期 1 細(xì)胞的社會(huì)原則 和諧 組織的最佳的大小是基于個(gè)體需要 以及組織中每一種細(xì)胞類型的數(shù)目和大小決定的 為了獲得和維持這個(gè)理想的大小 每一種細(xì)胞的成長(zhǎng) 分裂 死亡和分化都必須受到嚴(yán)格的調(diào)控 2 自覺性 內(nèi)在的程序外界的監(jiān)督 社會(huì)關(guān)系組織中的細(xì)胞緊密結(jié)合組織的隔室化 當(dāng)細(xì)胞不再對(duì)通?？刂扑鼈冃袨榈纳鐣?huì)信號(hào)做出反應(yīng)時(shí) 就會(huì)發(fā)生癌癥這樣的疾病 腫瘤細(xì)胞中不該生長(zhǎng)和分裂的時(shí)候卻生長(zhǎng) 分裂 在該死亡的時(shí)候卻不死亡 它們喪失了在原來組織中的附著 卻擴(kuò)展到其他組織中去 3 癌癥的進(jìn)程是由基因突變驅(qū)動(dòng)的演進(jìn)過程 不依賴有絲分裂原抗凋亡端粒酶高活性 4 啟動(dòng)癌癥突變是在體細(xì)胞中自發(fā)產(chǎn)生的 是由于復(fù)制 修復(fù)或者DNA和染色體分離過程中的差錯(cuò)而導(dǎo)致的結(jié)果 突變的速率同樣也可以被細(xì)胞內(nèi)調(diào)控裝置缺失的獲得而上升 大多數(shù)癌細(xì)胞都顯示不同程度的遺傳不穩(wěn)定性 表現(xiàn)為DNA和染色體損傷 缺失或者重排的速率增高 在大多數(shù)情況下 這種遺傳的不穩(wěn)定性是由于控制DNA修復(fù) DNA損傷反應(yīng)和有絲分裂中染色體行為的調(diào)節(jié)蛋白發(fā)生突變引起的 造成DNA損傷的環(huán)境因子可以提高突變的速率 促進(jìn)腫瘤的 暴露于陽(yáng)光下 其中的紫外線可以觸發(fā)形成胸腺嘧啶二聚體 并啟動(dòng)皮膚腫瘤的形成 煙草中存在的化學(xué)致癌物可引起多種形式核苷的損傷 使與之相接觸的組織形成腫瘤 5 基因突變通常隨著年齡的增長(zhǎng)而積累 癌癥多在生命的后半段高發(fā) 多數(shù)癌癥的發(fā)生是通過幾十年的積累 是6 10個(gè)基因突變的結(jié)果 一些腫瘤 如特定的白血病 可能僅由兩個(gè)基因突變引起的 因而在兒童時(shí)期就會(huì)發(fā)生 而另一些腫瘤 如前列腺癌 可能需要多達(dá)30個(gè)基因的突變 通常在老年才會(huì)發(fā)生 6 腫瘤或者瘤 neoplasm 是一群具有高度增殖能力的細(xì)胞 最初是良性 或者是非致命的 血管的生成 Agiogenesis 當(dāng)實(shí)體瘤的體積逐步長(zhǎng)大 位于腫瘤中間的細(xì)胞缺乏氧氣和養(yǎng)料 低氧引起局部產(chǎn)生細(xì)胞外促血管生成因子啟動(dòng)新形成的血管通過滲透營(yíng)養(yǎng)腫瘤 轉(zhuǎn)移 Metastasis 瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶 擴(kuò)展到鄰近的組織 通過血道或者淋巴道轉(zhuǎn)移到身體的其他部位 癌癥 惡性腫瘤 轉(zhuǎn)移形成次生腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤 惡性 7 第一節(jié)腫瘤的細(xì)胞周期 8 腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期特點(diǎn) 當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí) 瘤體中細(xì)胞并不均一 存在各類處于不同增殖狀態(tài)的細(xì)胞 而且并非所有的細(xì)胞都處于增殖狀態(tài) 增殖的細(xì)胞只占有大于一半 即使在增殖的腫瘤細(xì)胞中 細(xì)胞周期又長(zhǎng)短有別 長(zhǎng)周期細(xì)胞少 短周期細(xì)胞多 即活躍周期細(xì)胞多 使細(xì)胞群體數(shù)目增加很快 所以表現(xiàn)出腫瘤比正常組織細(xì)胞生長(zhǎng)率高 9 腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期特點(diǎn) 增殖細(xì)胞 是腫瘤中始終處于細(xì)胞周期 不斷分裂的細(xì)胞群 這類細(xì)胞的細(xì)胞周期時(shí)間短 始終保持旺盛的增殖活性 分化程度低 能量代謝和物質(zhì)代謝水平高 與腫瘤增大直接有關(guān) 其數(shù)量的多少?zèng)Q定腫瘤惡性的程度 暫不增殖細(xì)胞 即增殖的靜止?fàn)顟B(tài)G0期細(xì)胞 對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)無直接的影響 但這些細(xì)胞在一定條件下可重新進(jìn)入細(xì)胞周期 成為增殖細(xì)胞 因此是腫瘤復(fù)發(fā)的根源 與腫瘤干細(xì)胞相關(guān) 不再增殖細(xì)胞 是一些脫離細(xì)胞周期 喪失分裂能力 日趨衰老的死亡的細(xì)胞 這類細(xì)胞對(duì)腫瘤增長(zhǎng)沒有影響 所占數(shù)量越多 腫瘤的惡性程度越低 10 腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期特點(diǎn) 處于增殖期的細(xì)胞是實(shí)體瘤中細(xì)胞數(shù)目的異型增長(zhǎng)的原因 這些細(xì)胞中細(xì)胞周期的行為上主要有以下三個(gè)方面的改變 腫瘤細(xì)胞以非正常的速度進(jìn)行生長(zhǎng)和分裂 其原因或者是由于細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂不再需要有絲分裂原和生長(zhǎng)因子的刺激 或者是由于它獲得了抵御細(xì)胞外因子抑制增殖或促分化的能力 腫瘤細(xì)胞攜帶的突變基因使通常狀況下應(yīng)該凋亡的細(xì)胞得以繼續(xù)存活 例如 腫瘤細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞外存活因子的需求降低 多數(shù)腫瘤細(xì)胞不再受到由于端粒退化而限制細(xì)胞分裂次數(shù)的抑制 這常常是由于腫瘤細(xì)胞和其它大多數(shù)正常細(xì)胞不同 腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)端粒酶或者其它機(jī)制維持端粒的穩(wěn)定性 11 第二節(jié)基因突變啟動(dòng)腫瘤形成 12 一 癌基因與抑癌基因 控制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的基因分為兩類 促進(jìn)細(xì)胞數(shù)目增加的正向調(diào)節(jié)因子 癌基因抑制這一過程的負(fù)向調(diào)節(jié)因子 抑癌基因腫瘤中細(xì)胞數(shù)目的增加是通過影響這兩大類蛋白的突變來驅(qū)動(dòng)的 一是正向生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子的過度激活的突變 另一方面是負(fù)向調(diào)節(jié)因子降低活性的突變 13 一 癌基因與抑癌基因 引起正向生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子發(fā)生超活化的突變通常是顯性的 一條染色體上基因的突變就足以啟動(dòng)腫瘤的形成 這些基因的啟動(dòng)癌癥的突變體形式有時(shí)被稱為癌基因 Oncogene 它們的正常形式被稱為原癌基因 Prooncogene 突變促進(jìn)癌癥發(fā)生的負(fù)向調(diào)節(jié)基因的被稱為腫瘤抑制基因 Tumorsuppressorgene 腫瘤抑制基因的突變通常引起隱性遺傳的功能喪失 因此 只有這個(gè)基因的兩個(gè)拷貝或者兩個(gè)等位基因都發(fā)生突變才啟動(dòng)腫瘤發(fā)生 14 二 癌基因的激活機(jī)制 點(diǎn)突變 DNA復(fù)制或者修復(fù)的差錯(cuò)可以在這個(gè)基因的蛋白編碼序列中產(chǎn)生一個(gè)堿基的改變 結(jié)果產(chǎn)生一個(gè)超活化的蛋白 Ras等基因擴(kuò)增 細(xì)胞中某一個(gè)基因的拷貝數(shù)增加 導(dǎo)致該基因產(chǎn)物的過量合成 產(chǎn)生機(jī)制 DNA修復(fù)或者染色體分離的差錯(cuò)導(dǎo)致染色體的結(jié)構(gòu)或者數(shù)目的改變 增加了基因拷貝數(shù) 或者DNA復(fù)制差錯(cuò)導(dǎo)致的遺傳重組也將極大地增加基因拷貝的數(shù)目 MYC等 15 染色體重排 把編碼序列插入到其他調(diào)控區(qū) 從而改變了促有絲分裂蛋白的表達(dá) 慢性骨髓白血病中 9號(hào)和22號(hào)染色體轉(zhuǎn)位產(chǎn)生一個(gè)雜合的染色體 Philadelphia染色體 其中的兩個(gè)基因 BCR和ABL發(fā)生融合 位于Abl氨基端的抑制區(qū)域被Bcr蛋白的序列所取代 結(jié)果Abl發(fā)生超活化導(dǎo)致癌癥的發(fā)生 二 癌基因的激活機(jī)制 16 三 癌癥的非基因突變機(jī)制 化合物 佛波酯通過結(jié)合和激活蛋白激酶 PKC 推動(dòng)促有絲分裂信號(hào)通路而促進(jìn)腫瘤的形成 病毒 乳突淋瘤病毒在細(xì)胞中通過病毒基因組高表達(dá)E6和E7蛋白觸發(fā)腫瘤 這些蛋白分別結(jié)合和抑制pRB和p53 因此將使這兩個(gè)主要的腫瘤抑制基因失活 逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因組含有突變激活的癌基因 它們?cè)诟腥炯?xì)胞中的高表達(dá)也可以啟動(dòng)腫瘤的形成 17 慢性的病毒感染和其它形式的慢性組織損傷 長(zhǎng)期被B型或C型肝炎病毒感染會(huì)引發(fā)肝癌 其部分原因是由于長(zhǎng)期感染引起的炎癥和修復(fù)反應(yīng)啟動(dòng)肝臟細(xì)胞增殖 特定細(xì)菌和寄生蟲的慢性感染產(chǎn)生癌癥的發(fā)病原因也與此類似 持續(xù)的刺激也將促進(jìn)炎癥和增殖反應(yīng) 比如那些長(zhǎng)期暴露于石棉纖維或者煙草煙霧顆粒中的肺細(xì)胞發(fā)生的反應(yīng) 長(zhǎng)期如此 這些增殖反應(yīng)為基因突變觸發(fā)腫瘤形成提供了充分的反應(yīng)空間 三 癌癥的非基因突變機(jī)制 18 第三節(jié)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的刺激因素 19 一 腫瘤細(xì)胞不依賴有絲分裂原而耐受抗有絲分裂原 在癌細(xì)胞中 顯性的癌基因突變從編碼有絲分裂原自身基因的突變開始 并幾乎在這個(gè)途徑的任何一個(gè)步驟中都可以發(fā)現(xiàn) 最早被確定的一個(gè)癌基因之一位于誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的猿肉瘤病毒的基因組上 編碼一個(gè)有絲分裂原PDGF 它在感染細(xì)胞中的過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 有絲分裂原 受體 信號(hào)傳遞分子 轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 綠色 原癌基因 紅色 抑癌基因 20 許多類型細(xì)胞的增殖既受到啟動(dòng)細(xì)胞分裂的有絲分裂原的調(diào)控 又受到抑制這一過程的抗有絲分裂因子的控制 腫瘤細(xì)胞傾向于不但不依賴有絲分裂原 而且耐受抗有絲分裂原 部分抗性的產(chǎn)生可能僅僅是由于正向有絲分裂原信號(hào)的過度刺激的結(jié)果 另外 腫瘤細(xì)胞耐受抗有絲分裂信號(hào)途徑的成分有時(shí)會(huì)發(fā)生功能喪失性突變 例如 一些腫瘤細(xì)胞Smad蛋白發(fā)生缺陷 而它卻是抗有絲分裂原TGF 發(fā)揮作用所必須 一 腫瘤細(xì)胞不依賴有絲分裂原而耐受抗有絲分裂原 21 二 大多數(shù)癌癥G1 S基因調(diào)節(jié)存在缺陷 E2FRb周期蛋白D ECKI 22 二 大多數(shù)癌癥G1 S基因調(diào)節(jié)存在缺陷 所有的癌細(xì)胞都很有可能攜帶一個(gè)破壞pRB調(diào)控特征的突變 顯性的致癌突變可以發(fā)生在周期蛋白和Cdks上以啟動(dòng)pRB的磷酸化 例如 周期蛋白D或者Cdk4通過基因擴(kuò)增或者其他機(jī)制在一些腫瘤中高表達(dá) Cdk4也攜帶有致使它對(duì)屬于INK4家族的Cdk的抑制因子不敏感的點(diǎn)突變 更為普遍的是 腫瘤細(xì)胞可能僅僅通過缺失p16INK4a基因 或者少數(shù)情況下缺失p15INK4b基因來達(dá)到這一目的 事實(shí)上 p16INK4a基因的缺失是人類癌癥中是最普遍存在的基因缺陷 最后 編碼pRB的基因在許多癌細(xì)胞中發(fā)生丟失或者缺陷 pRB基因是第一個(gè)被確定的抑癌基因 它是在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的遺傳基礎(chǔ)時(shí)發(fā)現(xiàn)的 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是一種導(dǎo)致視網(wǎng)膜癌癥的家族性綜合癥 23 三 腫瘤形成需要多種促有絲分裂的缺陷 腫瘤的形成通常需要多種促有絲分裂成分的突變 例如 在小鼠成纖維細(xì)胞中Ras和Myc兩者都被激活比任何一個(gè)蛋白單獨(dú)激活更易于發(fā)生腫瘤 并且有絲分裂原受體和pRB上發(fā)生的額外突變將使腫瘤的發(fā)生更為有效 作用于不同通路上的突變 不同促有絲分裂的信號(hào)通路中 每種成分控制的功能存在部分不重疊 并且每種成分在其它細(xì)胞過程中也發(fā)揮作用 最終導(dǎo)致的結(jié)果是 每種成分的突變激活為腫瘤演化過程提供了額外的選擇性優(yōu)勢(shì) 同一通路上的突變 多種突變發(fā)生在同一個(gè)促有絲分裂亞系統(tǒng)上卻不能增強(qiáng)腫瘤發(fā)生 例如 幾乎沒有一個(gè)癌細(xì)胞會(huì)在pRB和p16INK4a上同時(shí)發(fā)生突變 因?yàn)檫@兩個(gè)突變?cè)谀[瘤細(xì)胞演進(jìn)過程中所占據(jù)的優(yōu)勢(shì)大體相等 24 第四節(jié)腫瘤中細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活 25 一 腫瘤中細(xì)胞生長(zhǎng)被突變激活二 腫瘤細(xì)胞對(duì)生存因子的依賴性下降三 腫瘤細(xì)胞通常分化受阻四 腫瘤細(xì)胞可耐受超增殖應(yīng)激反應(yīng) 26 一 腫瘤中細(xì)胞生長(zhǎng)被突變激活 一般來說 腫瘤的生長(zhǎng)需要細(xì)胞分裂的增長(zhǎng)速度和細(xì)胞生長(zhǎng)的增長(zhǎng)速度相匹配 與正常組織一樣 腫瘤中這種在生長(zhǎng)和分裂上的協(xié)調(diào)一致性 也是通過許多促有絲分裂信號(hào)既驅(qū)動(dòng)生長(zhǎng)又驅(qū)動(dòng)分裂這一簡(jiǎn)單的事實(shí)來實(shí)現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞也攜帶細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控因子的突變 27 一 腫瘤中細(xì)胞生長(zhǎng)被突變激活 顯示為綠色的成分是原癌基因的產(chǎn)物 它的過表達(dá)啟動(dòng)癌癥的發(fā)生 顯示為紅色的成分是抑癌基因的產(chǎn)物 它的缺失也導(dǎo)致癌癥 28 一 腫瘤中細(xì)胞生長(zhǎng)被突變激活 癌細(xì)胞常常攜帶啟動(dòng)生長(zhǎng)的信號(hào)通路突變 生長(zhǎng)因子特征性地激活PI3 AKt mTOR通路啟動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng) 在腫瘤細(xì)胞中 這條通路中的許多成分不受調(diào)控 最終導(dǎo)致促進(jìn)生長(zhǎng)通路的過度激活 癌細(xì)胞攜帶激活PI3K激酶或者蛋白激酶Akt的突變磷酸酯酶PTEN可使PIP3失活 因而對(duì)PI3K激酶起抑制作用 所以在這個(gè)系統(tǒng)中 一個(gè)重要的啟動(dòng)癌癥缺陷是PTEN的功能缺失的突變 癌細(xì)胞是攜帶Tsc1和Tsc2功能缺失的突變 這是兩個(gè)通常抑制生長(zhǎng)信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)因子 29 二 腫瘤細(xì)胞對(duì)生存因子的依賴性下降 在正常組織中 細(xì)胞的增殖不僅受控于局部的有絲分裂原和生長(zhǎng)因子 而且受控于抑制凋亡的存活因子 任何一個(gè)細(xì)胞如果脫離它所在的組織進(jìn)入一個(gè)缺乏合適的存活因子的環(huán)境中 等待它的就是死亡 然而當(dāng)腫瘤細(xì)胞獲得了在缺乏這些因子的條件下仍然能夠旺盛生長(zhǎng)的能力時(shí) 腫瘤將更加容易生長(zhǎng)和擴(kuò)張 30 癌細(xì)胞防止凋亡更為直接的方式是突變凋亡裝置自身 凋亡抑制蛋白Bcl 2和Bcl XL在特定的癌癥中高表達(dá) 可以抑制凋亡激活的線粒體途徑 另外一些腫瘤細(xì)胞 如黑素瘤細(xì)胞 缺乏凋亡受體蛋白Apaf1 而這些受體蛋白通常為線粒體細(xì)胞色素c激活啟動(dòng)凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)所必 二 腫瘤細(xì)胞對(duì)生存因子的依賴性下降 31 三 腫瘤細(xì)胞通常分化受阻 許多組織中的細(xì)胞停止分裂后進(jìn)入終端分化狀態(tài)而很少回頭 腫瘤細(xì)胞常常發(fā)生抑制分化的突變 因而允許細(xì)胞保持在增殖狀態(tài)而引發(fā)癌癥 在許多情況下 驅(qū)動(dòng)增殖的癌變看來同樣也抑制分化 例如 過表達(dá)Myc不僅啟動(dòng)參與細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)的基因表達(dá) 而且阻止了啟動(dòng)分化的基因調(diào)節(jié)復(fù)合物的形成 與此類似 在一些細(xì)胞中 pRB蛋白可以和刺激分化的特定基因調(diào)節(jié)蛋白相互作用 而缺失pRB后對(duì)增殖的抑制作用消失而阻斷分化 32 四 腫瘤細(xì)胞可耐受超增殖應(yīng)激反應(yīng) 過度激活促有絲分裂信號(hào)成分如Ras和Myc不會(huì)刺激正常細(xì)胞的增殖 相反引起細(xì)胞死亡或者細(xì)胞周期永久性的阻斷稱為衰老 這種超增殖應(yīng)激反應(yīng)提供了一個(gè)使攜帶致癌突變的細(xì)胞免于起始腫瘤形成的機(jī)制 超增殖應(yīng)激反應(yīng)在癌細(xì)胞中趨向于被抑制 這使攜帶有過度活化促有絲分裂信號(hào)的癌細(xì)胞持續(xù)增殖 如一些Myc過表達(dá)的細(xì)胞通常情況下的結(jié)局是凋亡 但在腫瘤細(xì)胞中可以通過致癌突變激活存活信號(hào) 或者直接抑制凋亡裝置來抑制凋亡的發(fā)生 33 四 腫瘤細(xì)胞可耐受超增殖應(yīng)激反應(yīng) 另一個(gè)讓癌細(xì)胞迂回繞過超增殖應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制是通過使應(yīng)激反應(yīng)蛋白ARF失活 超增殖信號(hào)引起的ARF產(chǎn)物增加通常導(dǎo)致p53的激活 這將啟動(dòng)細(xì)胞周期阻斷或者凋亡 腫瘤抑制因子ARE和p53中的任何一個(gè)缺失都將阻斷這一過程 34 第五節(jié)癌癥的遺傳不穩(wěn)定性 35 一 大多數(shù)癌細(xì)胞具有不穩(wěn)定的基因組 腫瘤的演進(jìn)是通過突變的逐步積累而驅(qū)動(dòng)的 然而 在大多數(shù)人類細(xì)胞中自發(fā)突變的速率還不足以產(chǎn)生惡性腫瘤所需的大量的缺陷 因而腫瘤的產(chǎn)生被認(rèn)為是依賴于獲得的遺傳不穩(wěn)定性 Geneticinstability 基因和染色體突變 缺失 擴(kuò)增或重排的概率增加 過多的DNA和染色體的損傷是致命的 甚至對(duì)看上去似乎是不可戰(zhàn)勝的癌細(xì)胞也是如此 因此 腫瘤的演進(jìn)對(duì)遺傳不穩(wěn)定性的要求需限制在一個(gè)最佳的水平 這樣才可以保證在提高基因突變速率的同時(shí)不至于殺死細(xì)胞群落的所有細(xì)胞 36 二 癌細(xì)胞中DNA損傷反應(yīng)的缺陷啟動(dòng)遺傳的不穩(wěn)定性 在大多數(shù)癌細(xì)胞中 遺傳的不穩(wěn)定性通過DNA損傷反應(yīng)缺陷而被強(qiáng)化 特別值得一提的是 如果不是全部 至少是在大多數(shù)的癌細(xì)胞中基因調(diào)節(jié)蛋白p53發(fā)生功能缺失或缺陷 其它組分 如損傷反應(yīng)激酶ATM 在一些家族性癌癥綜合癥中也發(fā)生突變 具有損傷反應(yīng)缺陷的細(xì)胞在DNA損傷水平上升時(shí)無法發(fā)生細(xì)胞周期阻斷或凋亡 這使得遺傳不穩(wěn)定性細(xì)胞得以繼續(xù)增殖 37 二 癌細(xì)胞中DNA損傷反應(yīng)的缺陷啟動(dòng)遺傳的不穩(wěn)定性 DNA損傷反應(yīng)在癌癥演進(jìn)中可能是一個(gè)重要的障礙 特別是在腫瘤形成的早期階段 DNA的損傷在腫瘤形成的早期可能上升 其原因是由于超活化的促有絲分裂信號(hào)在控制復(fù)制叉前進(jìn)的過程中發(fā)生缺陷 結(jié)果導(dǎo)致復(fù)制叉缺陷和細(xì)胞周期的延遲 因此 甚至是在腫瘤進(jìn)程的早期 也存在導(dǎo)致缺乏p53或其它DNA損傷反應(yīng)成分的突變細(xì)胞出現(xiàn)的選擇壓力 38 三 遺傳不穩(wěn)定性與點(diǎn)突變 特定基因的點(diǎn)突變對(duì)許多 但并不是所有類型的癌癥都發(fā)揮普遍作用 因此 人們可能會(huì)認(rèn)為 腫瘤的發(fā)生可以通過點(diǎn)突變速率的提高而加快 其原因可能是由于DNA修復(fù)的缺陷 然而 有關(guān)此種觀點(diǎn)僅在少量的癌癥中獲得好的證據(jù) 大約15 的結(jié)腸癌和少量其他癌癥 攜帶負(fù)責(zé)參與錯(cuò)配修復(fù)過程的酶的突變 這些酶用來修復(fù)DNA復(fù)制過程中自發(fā)出現(xiàn)的核苷酸偶然錯(cuò)配現(xiàn)象 在缺乏這個(gè)修復(fù)系統(tǒng)時(shí) 錯(cuò)配的核苷酸對(duì)發(fā)生積累 產(chǎn)生點(diǎn)突變 這些突變?cè)诒环Q作微衛(wèi)星的重復(fù)DNA區(qū)域特別豐富 因此 這些由于錯(cuò)配修復(fù)缺陷導(dǎo)致的突變速率的上升有時(shí)被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 Microsatelliteinstability MIN 39 四 染色體不穩(wěn)定性是遺傳不穩(wěn)定性的主要形式 大多數(shù)癌細(xì)胞是非整倍體 也就是說 他們含有異常的染色體數(shù)目 而在大多數(shù)情況下 這些染色體主要出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常 特別是染色體轉(zhuǎn)位 Chormosometranslocation 即一條染色體的大片段交換或連接到另一條染色體上 這些染色體結(jié)構(gòu)的改變可以通過改變?cè)┗蚧蛘吣[瘤抑制基因的表達(dá)促進(jìn)癌癥的進(jìn)程 40 四 染色體不穩(wěn)定性是遺傳不穩(wěn)定性的主要形式 癌癥的非整倍體通常是由于獲得或者失去整條或大部分染色體的速率增加導(dǎo)致的染色體不穩(wěn)定性 Chromosomeinstability CIN 造成的 許多癌癥的進(jìn)程經(jīng)過一個(gè)暫時(shí)的極端不穩(wěn)定性 腫瘤細(xì)胞群體的染色體含量變化很大 隨后再進(jìn)入一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài) 腫瘤中的細(xì)胞含有相似的異常染色體含量 這些突然爆發(fā)的染色體不穩(wěn)定性可能是被染色體末端的保護(hù)性帽子 端粒的退化觸發(fā) 41 第六節(jié)端粒和染色體結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性 42 許多癌細(xì)胞通過染色體重排以引起大量缺失 擴(kuò)增或交換染色體片段 在許多情況下 這些染色體結(jié)構(gòu)上的重新排布是修復(fù)兩種相似形式的DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)發(fā)生缺陷的結(jié)果 引起DNA分子末端暴露的DNA雙鏈斷裂修復(fù)缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性端粒退化導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性 43 一 DNA損傷反應(yīng)缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性 毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥 損傷反應(yīng)激酶ATM突變這些成分的缺陷不但導(dǎo)致DNA修復(fù)差錯(cuò) 而且阻止了在損傷后通常發(fā)生的細(xì)胞周期阻斷或凋亡過程 因此 由于細(xì)胞試圖復(fù)制或分離缺陷染色體可能導(dǎo)致額外的DNA損傷發(fā)生 44 一 DNA損傷反應(yīng)缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性 雙鏈斷裂修復(fù)缺陷怎樣導(dǎo)致了染色體重排 首先 由于人染色體含有大量重復(fù)DNA 在一條染色體重復(fù)區(qū)域發(fā)生斷裂產(chǎn)生的DNA末端 可以偶然地重組到另一條非同源染色體上類似的區(qū)域 如果這種重組事件由于修復(fù)酶的缺陷而不能正確進(jìn)行 結(jié)果有時(shí)會(huì)形成這樣一種非對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)位 一條染色體的一部分連接到另一條上 轉(zhuǎn)位也可以是兩條不同染色體的斷裂端通過非對(duì)應(yīng)端相互連接在一起的結(jié)果 45 一 DNA損傷反應(yīng)缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性 非對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)位如果產(chǎn)生的染色體有兩個(gè)著絲粒將特別危險(xiǎn) 在下一次有絲分裂時(shí) 一條姊妹染色單體上的兩個(gè)著絲粒將分別與兩個(gè)相對(duì)的紡錘體極連接 當(dāng)紡錘體在后期延長(zhǎng)時(shí)染色單體將被拉成兩段 產(chǎn)生的一對(duì)斷裂DNA末端將和其它斷裂端融合將產(chǎn)生更多的轉(zhuǎn)位 導(dǎo)致另一輪的染色體斷裂和融合這些稱為斷裂 融合 搭橋 breakage fusion bridge 循環(huán)的事件可能無限循環(huán)下去 產(chǎn)生各種各樣的染色體轉(zhuǎn)位 導(dǎo)致染色體大片段的缺失或擴(kuò)增 大多數(shù)的這種染色體重排是致命的 因此這些細(xì)胞群體大都死亡 然而 少數(shù)情況下 染色體重排會(huì)產(chǎn)生缺失腫瘤抑制基因或原癌基因擴(kuò)增的突變 則細(xì)胞存活 46 一 DNA損傷反應(yīng)缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性 47 二 端粒退化導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性 大約分裂25 50次后 端粒的作用消失 觸發(fā)由p53依賴的DNA損傷反應(yīng) 最終引起細(xì)胞凋亡或者發(fā)生稱為衰老性的細(xì)胞周期永久阻滯這個(gè)反應(yīng)被認(rèn)為可以充當(dāng)一種腫瘤抑制機(jī)制 任何不受約束進(jìn)行增殖的細(xì)胞最終將由于端粒的缺失而終止 這是在擁有p53依賴的DNA損傷反應(yīng)的情況下 48 二 端粒退化導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性 在含有p53缺失突變的腫瘤細(xì)胞中 細(xì)胞在端粒退化后繼續(xù)增殖而不發(fā)生凋亡 這將導(dǎo)致染色體重排 啟動(dòng)腫瘤形成 這種重排在染色體末端無法被很好地保護(hù)時(shí)出現(xiàn) 一旦出現(xiàn)這種情況時(shí) 就會(huì)發(fā)生互相融合或和其他染色體發(fā)生重組 出現(xiàn)斷裂 融合 搭橋循環(huán)以產(chǎn)生劇烈的染色體重排現(xiàn)象 49 二 端粒退化導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性 50 人 上皮癌小鼠 軟組織肉瘤和淋巴瘤 51 二 端粒退化導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性 p53缺失 一般的軟組織肉瘤和淋巴瘤 且核型大多正常 p53缺失 端粒酶缺失 上皮癌上升 出現(xiàn)嚴(yán)重的致癌性的染色體不穩(wěn)定性 52 第七節(jié)染色體數(shù)目的不穩(wěn)定性 53 一 癌細(xì)胞與非整倍體 人類的癌細(xì)胞通常含有異常的染色體數(shù)目 這種情況稱為非整倍體 在癌癥的晚期 染色體數(shù)目發(fā)生顯著地上升 可以達(dá)到60 90條而不是通常的46條 癌細(xì)胞偶爾會(huì)發(fā)生細(xì)胞異常的分裂 當(dāng)它們的染色體數(shù)目倍增為四倍體后 接下來發(fā)生的染色體分離差錯(cuò)導(dǎo)致染色體數(shù)目降低為二倍體和四倍體之間的不穩(wěn)定狀態(tài) 因而腫瘤的演進(jìn)可以通過獲得和丟失染色體 發(fā)生基因表達(dá)的改變而促進(jìn) 54 M期末段事件的調(diào)節(jié)蛋白發(fā)生突變 auroraA紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)系統(tǒng) 55 二 癌細(xì)胞與中心體數(shù)目異常 胞質(zhì)分裂失敗產(chǎn)生的細(xì)胞不僅含有正常染色體成分的兩倍 而且含有兩倍的中心體數(shù)目 如果一個(gè)四倍體細(xì)胞進(jìn)入下一個(gè)新的細(xì)胞周期 并按照正常的方式復(fù)制它的中心體 那么它進(jìn)入有絲分裂時(shí)就有四個(gè)中心體 這可能導(dǎo)致形成多極紡錘體 并引起染色體分離出現(xiàn)大的差錯(cuò) 在多數(shù)正常的人類組織中 四倍體很少發(fā)現(xiàn) 顯示存在一個(gè)檢測(cè)和切除偶爾形成的四倍體細(xì)胞的機(jī)制 有證據(jù)表明由于胞質(zhì)分裂失敗而形成的四倍體細(xì)胞觸發(fā)了p53依賴的途徑 將細(xì)胞周期阻斷在G1期 在缺乏p53功能的細(xì)胞中 胞質(zhì)分裂的失敗及隨后的四倍體細(xì)胞的增殖不僅產(chǎn)生非整倍體細(xì)胞 而且在染色體上發(fā)生主要結(jié)構(gòu)重排 但為什么四倍體會(huì)啟動(dòng)染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性還不清楚 56 二 癌細(xì)胞與中心體數(shù)目異常 異常的中心體數(shù)目導(dǎo)致有絲分裂紡錘體缺陷 57 二 癌細(xì)胞與中心體數(shù)目異常 含有過多中心體數(shù)目的癌細(xì)胞也可以是由于中心體復(fù)制過度產(chǎn)生的結(jié)果 在正常細(xì)胞中 中心體的復(fù)制是在早S期由周期蛋白E Cdk2觸發(fā)的 由于周期蛋白E的基因過表達(dá)或者由于和周期蛋白E結(jié)合使其降解的泛蛋白連接酶SCFCdc4的缺失 一些癌細(xì)胞發(fā)生周期蛋白E過度表達(dá)的突變 這些突變可能促進(jìn)了額外的中心體復(fù)制 所以也可以引起染色體不穩(wěn)定性 58 三 紡錘體行為突變引起染色體不穩(wěn)定性 染色體數(shù)目上的細(xì)小的改變通常是由于染色體分離出現(xiàn)差錯(cuò)引起的 四倍體細(xì)胞異常增多的中心體形成多極紡錘體 紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)系統(tǒng)的成分 包括Mad2和Bub1發(fā)生部分缺陷 導(dǎo)致在一些還沒有完成紡錘體組裝的細(xì)胞中發(fā)生姊妹染色單體的提前分離 一些其它方面的紡錘體行為 如微管動(dòng)力蛋白的作用 著絲點(diǎn)的附著 姊妹染色單體的黏連和解散等 很可能在一些癌細(xì)胞中也產(chǎn)生缺陷并引發(fā)染色體數(shù)目的不穩(wěn)定性 59 第八節(jié)癌癥的演進(jìn) 60 所有的癌癥最終獲得突變使它們得以克服各種通常阻止癌癥行為的增殖和浸潤(rùn)的障礙 然而 很顯然 并不是所有的癌癥都要經(jīng)過同樣的路徑以到達(dá)最終的結(jié)果 例如 在某種腫瘤中 可能由Ras的超活化起始腫瘤的形成 之后的第二步可能是缺失pRB 而在另一些腫瘤中 這些事件的順序可能相反 大多數(shù)這種區(qū)別可能取決于涉及到的組織 某些組織中的特定突變比另一些組織更易于腫瘤的發(fā)生 然而 即使是在同一種組織或細(xì)胞類型中發(fā)生的腫瘤 也可以通過顯著不同的突變事件順序而演進(jìn) 61 惡性腫瘤演進(jìn)中的腫瘤細(xì)胞通過一種自然選擇的方式獲得面對(duì)環(huán)境壓力下具有選擇優(yōu)勢(shì)的突變 例如 激活促有絲分裂信號(hào)通路的突變使細(xì)胞適應(yīng)在正常情況下有限數(shù)量的促有絲分裂因子 在大多數(shù)情況下 這一途徑中的多種突變使細(xì)胞最終達(dá)到完全不依賴有絲分裂原的狀態(tài) 大多數(shù)情況下 這一途徑中的多種突變使細(xì)胞最終達(dá)到完全不依賴有絲分裂原的狀態(tài) 但這些突變發(fā)生的順序 以及發(fā)生突變的確切成分 卻并不重要 同樣 一個(gè)激活促有絲分裂信號(hào)的突變可以選擇性的發(fā)生在抑制凋亡的突變之前或之后 因?yàn)檫@兩種突變不論它們發(fā)生的順序如何都具有選擇優(yōu)勢(shì) 62 與此相反 一些選擇壓力在腫瘤演進(jìn)中發(fā)生改變 一些突變僅在腫瘤演進(jìn)的晚期具有優(yōu)勢(shì) 例如 端粒的退化需要經(jīng)過許多輪細(xì)胞分裂才能顯示其效果 在腫瘤的早期不可能限制細(xì)胞的增殖 因此 端粒酶的重新活化只有在晚期階段才顯示出優(yōu)勢(shì) 一些在腫瘤發(fā)生早期所產(chǎn)生的突變?cè)诤笃谌匀豢梢岳^續(xù)發(fā)揮作用 激活促有絲分裂信號(hào)途徑的突變顯然在腫瘤早期階段有優(yōu)勢(shì) 同樣的這些突變也可以促進(jìn)血管生成 與此類似 p53的失活在克服早期過多的促有絲分裂信號(hào)引起的細(xì)胞周期遲滯具有優(yōu)勢(shì) 當(dāng)晚期端粒發(fā)生退化時(shí) p53的失活同樣也保證了細(xì)胞保持持續(xù)的增殖狀態(tài) 63 結(jié)腸癌的進(jìn)程 開始于APC的突變 早期出現(xiàn)的典型癥狀是從結(jié)腸的上皮層出芽形成的小的腺瘤或息肉 這些良性的腫瘤經(jīng)過20 40年的逐步演進(jìn) 最終形成惡性腫瘤 64 65 結(jié)腸癌的進(jìn)程 不依賴有絲分裂原的突變包括屬于Ras家族GTP酶的K Ras和處于MAP激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最上層的Raf蛋白激酶家族成員的B Raf的超活化突變 激活Wnt途徑無法達(dá)到的異常促有絲分裂信號(hào) 66 結(jié)腸癌的進(jìn)程 抵抗抑制信號(hào)的突變Smad4的基因調(diào)節(jié)蛋白的突變 破壞了由抗有絲分裂因子TGF 激活的信號(hào)途徑破壞p16INK4a的表達(dá)和控制E2F的功能的其它pRB通路的調(diào)節(jié)因子的突變 67 結(jié)腸癌的進(jìn)程 抵御凋亡的突變 由于促有絲分裂蛋白產(chǎn)生的異常高水平的信號(hào)通常通過ARF激活p53而阻止細(xì)胞增殖 因此大多數(shù)結(jié)腸癌細(xì)胞在它們演進(jìn)的早期通過失活A(yù)RF來適應(yīng)這一阻斷過程 68 結(jié)腸癌的進(jìn)程 遺傳不穩(wěn)定性 大約85 的結(jié)腸癌 包括那些由于FAP引起的結(jié)腸癌 表現(xiàn)出由于染色體不穩(wěn)定性導(dǎo)致的染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目相當(dāng)大的改變大約15 的結(jié)腸癌不表現(xiàn)出顯著的染色體不穩(wěn)定性 而是另一種方式產(chǎn)生遺傳的不穩(wěn)定性 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 69