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第八章磺胺類和喹諾酮類藥物的分析 第一節(jié)磺胺類藥物的分析 對(duì)氨基苯磺酰胺衍生物 N1取代物 母體結(jié)構(gòu)中磺酰氨基上的一個(gè)氫原子被其它基團(tuán)取代后的衍生物 N4取代物 母體結(jié)構(gòu)中對(duì)位氨基上的一個(gè)氫原子被其他基團(tuán)取代后的衍生物 N1 N4取代物 母體結(jié)構(gòu)中N1和N4上各有一個(gè)氫原子被取代的衍生物 一 常用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì) 常用藥物化學(xué)結(jié)構(gòu) 兩性化合物 Ar NH2顯弱堿性 磺酰胺基N1上的H較活潑 即具有一定的酸性 因此可溶于酸性或堿性溶液中 與金屬離子生成沉淀 銅鹽沉淀的顏色隨N1取代基的不同而異 有的還有顏色變化過(guò)程 常用于磺胺類藥物的鑒別 可發(fā)生重氮化 偶合反應(yīng) 產(chǎn)生有色沉淀 性質(zhì) 與芳醛在酸性溶液中縮合 生成有色的希夫堿 N1上的芳雜環(huán)取代基具有堿性 可與有機(jī)堿沉淀劑反應(yīng) 生成沉淀 乙?；磻?yīng) 芳伯氨基經(jīng)醋酐?；?即乙?；?在顯微鏡下觀察 都具有特殊的結(jié)晶形狀 可做鑒別反應(yīng) 性質(zhì) 二 磺胺類藥物的鑒別 1 化學(xué)鑒別法 1 銅鹽反應(yīng) 可初步區(qū)別結(jié)構(gòu)類似的磺胺藥 表8 1磺胺類藥物與銅鹽的反應(yīng) 2 重氮化 偶合反應(yīng) 3 芳伯氨基與芳醛的縮合反應(yīng) 芳醛 對(duì)二甲氨基苯甲醛 香草醛 水楊醛等 如 與對(duì)二甲氨基苯甲醛在酸性溶液中生成黃色希夫氏堿 N1取代基為含氮雜環(huán) 有一定堿性 可以和有機(jī)堿沉淀劑生成沉淀 4 N1取代基的反應(yīng) 2 紅外光譜識(shí)別法 紅外法具有指紋性 在一定波長(zhǎng)下 磺胺類藥物各具有其獨(dú)特的吸收光譜圖 可鑒別本類藥物的特征官能團(tuán) 圖8 1磺胺嘧啶的紅外吸收光譜 三 磺胺嘧啶的檢查 1 溶液澄清度與顏色的檢查 方法 比色法要求 澄清無(wú)色 如顯色 與黃色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較 不得更深 有色的氧化產(chǎn)物 偶氮苯化合物 2 有關(guān)物質(zhì)的檢查 目的 控制藥物的純度 方法 薄層色譜法 主成分自身對(duì)照法雜質(zhì)的限度 0 5 3 干燥失重105 干燥至恒重 減失重量 0 5 4 酸度取本品2 0g 加水100mL 置水浴中振搖加熱10分鐘 立即放冷 濾過(guò) 分取濾液25mL 加酚酞指示液2滴與氫氧化鈉滴定 0 1mol L 0 20mL 應(yīng)顯粉紅色 5 熾灼殘?jiān)?不得過(guò)0 1 6 重金屬 不得過(guò)百萬(wàn)分之十 四 含量測(cè)定 1 亞硝酸鈉滴定法測(cè)定原理 利用磺胺類藥物的N1取代物分子中含有芳伯氨基 在0 5 低溫狀態(tài)下 鹽酸介質(zhì)中可與亞硝酸鹽發(fā)生重氮化反應(yīng) 測(cè)定磺胺類藥物的含量 取供試品約0 5g 精密稱定 置燒杯中 加水40mL與鹽酸溶液 1 2 15mL 然后置于電磁攪拌器上 攪拌使溶解 再加溴化鉀2g 插入鉑 鉑電極后 將滴定管的尖端插入液面下約2 3處 用亞硝酸鈉液滴定液迅速滴定 隨滴隨攪拌 至近終點(diǎn)時(shí) 將滴定管的尖端提出液面 用少量的水淋洗 將洗液并人溶液中 繼續(xù)緩緩滴定 直到電流計(jì)指針突然偏轉(zhuǎn) 并不再回復(fù) 即為滴定終點(diǎn) 永停法 每1mL的亞硝酸鈉滴定液 0 1mol L 相當(dāng)于25 03mg的C10H10N4O2S 磺胺嘧啶含量測(cè)定 1 加入適量KBr 2 酸的種類及用量芳胺 鹽酸 1 2 5 6mol 3 室溫條件下滴定 4 滴定速度 5 指示終點(diǎn)的方法藥典采用永停法 計(jì)算公式 主要條件 2 非水溶液滴定法 含磺酰亞氨基 SO2 NH R 其N上的H具有一定酸性 R吸電子效應(yīng)越強(qiáng) N上的H越易失去 酸性越強(qiáng) 故可用非水酸堿滴定法測(cè)定 取供試品約0 5g 精密稱定 加二甲基甲酰胺40mL溶解后 加偶氮紫指示液3滴 用甲醇鈉滴定液 0 1mol L 滴定 至溶液恰顯藍(lán)色 并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正 每1mL甲醇鈉滴定液 0 1mol L 相當(dāng)于26 73mg的C11H13N3O3S 磺胺異噁唑 1 測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確 終點(diǎn)明顯 2 甲醇鈉滴定溶液應(yīng)臨用前標(biāo)定 3 滴定最好在隔絕空氣中二氧化碳的情況下進(jìn)行 計(jì)算公式 討論 3 紫外分光光度法 僅有單一組分或雖有多種組分 但組分間互不干擾的制劑 直接采用紫外分光光度法 在待測(cè)組分的最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度 以對(duì)照品比較法或吸收系數(shù)法計(jì)算磺胺嘧啶片的溶出度測(cè)定有多種組分且各組分吸收光譜互相重疊 采用計(jì)算分光光度法復(fù)方磺胺甲噁唑片的含量測(cè)定 2000版 磺胺嘧啶片的溶出度測(cè)定 取供試品照溶出度測(cè)定漿法 以鹽酸溶液 9 1000 1000mL為溶劑 轉(zhuǎn)速為100r min 依法操作 經(jīng)60min 取溶液5mL濾過(guò) 精密量取續(xù)濾液1mL 置50mL量瓶中 加0 01mol L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度 搖勻 在254nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度 按磺胺嘧啶 C10Hl0N4O2S 的吸收系數(shù) 為866計(jì)算出每片的溶出量 限度為標(biāo)示量的70 應(yīng)符合規(guī)定 計(jì)算公式如下 檢查方法 復(fù)方磺胺甲噁唑片含量測(cè)定 處方組成 磺胺甲噁唑400mg甲氧芐啶測(cè)定80mg輔料適量測(cè)定方法 雙波長(zhǎng)分光光度法 雙波長(zhǎng)分光光度法 雙波長(zhǎng)等吸收法 當(dāng)光譜重疊時(shí) 在其光譜中選擇兩波長(zhǎng) 在選定的波長(zhǎng)處 干擾組分有相同的吸收 被測(cè)組分與干擾組分的吸收有足夠大的差別 則兩波長(zhǎng)處吸光度的差值與被測(cè)組份的濃度成正比 因?yàn)?所以 可見(jiàn) 在雙波長(zhǎng)分光光度法中吸光度的差值與干擾組份B無(wú)關(guān) 為測(cè)定波長(zhǎng) 為參比波長(zhǎng)A為待測(cè)組分 B為干擾組分 磺胺甲噁唑測(cè)定 因?yàn)榛前芳讎f唑在257nm的波長(zhǎng)處有最大吸收 甲氧芐啶在此波長(zhǎng)處吸收較小 并在304nm波長(zhǎng)附近有一等吸收點(diǎn) 故選擇257nm為測(cè)定波長(zhǎng) 2 在304nm波長(zhǎng)附近選擇等吸收波長(zhǎng)為參比波長(zhǎng) 1 甲氧芐啶測(cè)定 由甲氧芐啶紫外吸收?qǐng)D譜可知 在239nm波長(zhǎng)處甲氧芐啶有較大吸收 而此波長(zhǎng)是磺胺甲噁唑的最小吸收 且在295nm波長(zhǎng)附近有一等吸收點(diǎn) 故選擇239nm作為甲氧芐啶的測(cè)定波長(zhǎng) 在295nm波長(zhǎng)附近選擇等吸收波長(zhǎng)作為參比波長(zhǎng) 波長(zhǎng)選擇 精密稱取在105 干燥至恒重的磺胺甲噁唑?qū)φ掌?0mg與甲氧芐啶對(duì)照品10mg 分別置100ml量瓶中 各加乙醇溶解并稀釋至刻度 搖勻 分別作為對(duì)照品溶液 1 與對(duì)照品溶液 2 取本品10片 精密稱定 研細(xì) 精密稱取適量 約相當(dāng)于磺胺甲噁唑50mg與甲氧芐啶10mg 置100ml量瓶中 加乙醇適量 振搖15分鐘使磺胺甲噁唑與甲氧芐啶溶解 加乙醇稀釋至刻度 搖勻 濾過(guò) 取續(xù)濾液作為供試品母液 對(duì)照品溶液配制 供試品母液配制 稀釋液的配制 精密量取供試品母液與對(duì)照品溶液 1 2 各1ml 分別置50ml量瓶中 各加0 4 氫氧化鈉溶液稀釋至刻度 搖勻 即得 參比波長(zhǎng)和測(cè)定波長(zhǎng)的確定 取對(duì)照品溶液 2 的稀釋液 以257nm為測(cè)定波長(zhǎng) 2 在304nm波長(zhǎng)附近 每間隔0 5nm 選擇等吸收點(diǎn)波長(zhǎng)為參比波長(zhǎng) 1 要求 2 1 0 樣液的測(cè)定 再在 2與 1波長(zhǎng)處分別測(cè)定供試品溶液的稀釋液與對(duì)照品溶液 1 的稀釋液的吸收度 求出各自的吸收度差值 計(jì)算 即得 磺胺甲噁唑測(cè)定 稀釋液的配制 精密量取上述供試品母液與對(duì)照品溶液 1 2 各2 5ml 分別置50ml量瓶中 各加鹽酸 氯化鉀溶液 取0 1mol L鹽酸溶液75ml與氯化鉀6 9g 加水至1000ml 搖勻 稀釋至刻度 搖勻 即得 參比波長(zhǎng)和測(cè)定波長(zhǎng)的確定 照分光光度法取對(duì)照品溶液 1 的稀釋液 以239 0nm為測(cè)定波長(zhǎng) 2 在295nm波長(zhǎng)附近 每間隔0 2nm 選擇等吸收點(diǎn)波長(zhǎng)為參比波長(zhǎng) 1 要求 2 1 0 樣液的測(cè)定 再在 2與 1波長(zhǎng)處分別測(cè)定供試品溶液的稀釋液與對(duì)照品溶液 2 的稀釋液的吸收度 求出各自的吸收度差值 計(jì)算 即得 甲氧芐啶測(cè)定 計(jì)算公式 式中 AX為供試品溶液稀釋液的吸光度差值 AR為對(duì)照品溶液稀釋液的吸光度差值 mR為SMZ對(duì)照品的稱量 mg m為樣品的稱量 g 為平均片重 g 片 第二節(jié)氟喹諾酮類藥物的分析 喹諾酮類藥物是一類化學(xué)合成抗菌藥 由于具有抗菌譜廣 抗菌作用強(qiáng) 使用安全及易于制造等優(yōu)點(diǎn) 發(fā)展迅速 基本母核結(jié)構(gòu) 6 氟 4 喹諾酮 3 羧酸 一 幾種常用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì) 環(huán)丙沙星 氧氟沙星 常用藥物結(jié)構(gòu) 諾氟沙星 培氟殺星 理化性質(zhì) 顯酸堿兩性氟喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)分子中都含有羧基及堿性氮原子溶解性易溶于堿和酸 在水和乙醇中極微溶解 紫外區(qū)有特征吸收具有共軛系統(tǒng) 二 諾氟沙星的分析 諾氟沙星 臨床常用消炎藥化學(xué)名 1 乙基 6 氟 4 氧代 l 4 二氫 7 1 哌嗪基 3 喹啉羧酸結(jié)構(gòu) 性質(zhì) 結(jié)構(gòu)中有羧基顯酸性 有哌嗪基顯堿性 是兩性化合物 1 鑒別試驗(yàn) 1 N1為叔氨基 2 F6顯有機(jī)氟化物的性質(zhì) 3 紫外吸收特征 5 g mL本品的0 4 NaOH溶液 max 273nm 4 采用紅外光譜 薄層色譜 HPLC鑒別 2 檢查試驗(yàn) 1 溶液的澄清度 目的 控制堿不溶性雜質(zhì)的限量檢查方法 比濁法指標(biāo)要求 5份均應(yīng)澄清 如顯渾濁 與2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較 均不得更濃 2 氟 限度 含氟量 5 4 理論5 95 偏低原因 原料制備 副反應(yīng) 3 有關(guān)物質(zhì) HPLC法限度 雜質(zhì)A 0 2 其他單個(gè)雜質(zhì) 0 5 其他各雜質(zhì)的和 1 0 4 干燥失重 本品易吸收水分 限度 105 減失重量不得過(guò)1 0 5 熾灼殘?jiān)K坩堝限度 遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0 1 6 重金屬限度 15ppm 3 含量測(cè)定 原理 利用分子中有哌嗪基團(tuán)顯堿性 測(cè)定方法 取本品約0 25g 精密稱定 加冰醋酸20mL溶解后 加橙黃 指示劑 用高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液 0 1mol L 滴定至溶液顯紫紅色 并將滴定結(jié)果用空白校正 注意事項(xiàng) 嚴(yán)格控制醋酐用量諾氟沙星分子中哌嗪基為仲胺 容易發(fā)生乙?；磻?yīng) 非水堿量法 色譜條件 色譜柱 C18柱流動(dòng)相 0 025mol L磷酸溶液 用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至3 0 0 1 乙腈 87 13 檢測(cè)波長(zhǎng) 278nm系統(tǒng)適用性 諾氟沙星峰與與環(huán)丙沙星峰和依諾沙星峰的分離度均應(yīng)不小于2 0定量方法 外標(biāo)法 高效液相色譜法 三 環(huán)丙沙星的分析 化學(xué)名 1 環(huán)丙基 6 氟 l 4 二氫 4 氧 7 1 哌嗪基 3 喹啉羧基結(jié)構(gòu) 與諾氟沙星的結(jié)構(gòu)區(qū)別是N1上的取代基不同 1 鑒別試驗(yàn) 紅外光譜法 與對(duì)照的圖譜一致 TLC法 供試品所顯主斑點(diǎn)的顏色位置與對(duì)照品的主斑點(diǎn)相同 水溶液顯氟化物的鑒別反應(yīng) HPLC法 供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致 2 檢查試驗(yàn) 1 結(jié)晶性 應(yīng)符合規(guī)定 2 水分 卡爾 費(fèi)休法含水量應(yīng)在4 7 6 7 3 有關(guān)物質(zhì) 高效液相色譜法雜質(zhì)A 0 3 雜質(zhì)B C D E均 0 2 其他單個(gè)雜質(zhì) 0 2 各雜質(zhì)的和 0 5 4 溶液的澄清度與顏色 比色法應(yīng)澄清無(wú)色 如顯色 與黃色或黃綠色4號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較 不得更深 5 干燥失重 五氧化二磷干燥法120 減壓干燥6hr 減失重量 1 0 6 熾灼殘?jiān)?鉑坩堝遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0 1 7 重金屬 含重金屬 20ppm 色譜條件 色譜柱 C18柱流動(dòng)相 0 025mol L磷酸溶液 用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至3 0 0 1 乙腈 87 13 檢測(cè)波長(zhǎng) 278nm系統(tǒng)適用性 環(huán)丙沙星峰與氧氟沙星峰和雜質(zhì)I峰的分離度均應(yīng)符合要求 定量方法 外標(biāo)法 高效液相色譜法 3 含量測(cè)定 2 間接原子吸收法 根據(jù)環(huán)丙沙星在弱酸性介質(zhì)中與雷氏鹽定量生成締合物 用原子吸收法測(cè)定沉淀中的Cr含量 間接測(cè)定環(huán)丙沙星含量 3 紫外分光光度法 環(huán)丙沙星在稀鹽酸中有紫外吸收的特點(diǎn) 用紫外分光光度法測(cè)定含量