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1、 卡托普利的生產(chǎn)工藝 班級(jí)： 09級(jí)藥學(xué) 姓名： 鄭紅艷 學(xué)號(hào)：7 §1 概述 1、 藥物名稱(chēng)及結(jié)構(gòu)式 藥物名稱(chēng)：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、開(kāi)搏通) 　　英文名稱(chēng)：Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin) 化學(xué)名稱(chēng)：（2S）-1-（3-巰基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸 英文化學(xué)名稱(chēng)：[(2S)-1-(3-mercapto-2

2、-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline] 分子式：C9H15NO3S 分子量：217.28 結(jié)構(gòu)式： 2、 理化性質(zhì) 物理性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為103~104℃（結(jié)晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象，穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為106℃，而不穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為86℃?？ㄍ衅绽兹苡谒?、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。比旋光度為[α]D22-131°?？ㄍ衅绽募t外光譜（IR，KBr）的主要吸收峰的波數(shù)為：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。

3、核磁共振氫譜（1H-NMR,CDCl3）的數(shù)據(jù)δ（ppm)為：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氫吡咯環(huán)C2-H),3.65ppm(t,2H,四氫吡咯環(huán)C5-H），2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氫吡咯環(huán)C3-H和C4-H），1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。 化學(xué)性質(zhì)：卡托普利結(jié)晶固體穩(wěn)定性好，其甲醇溶液也是穩(wěn)定的，它的水溶液易發(fā)生氧化反應(yīng)，通過(guò)巰基雙分子鍵合成二硫化物，在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解。其氧化反應(yīng)受pH值、金屬離子、卡托普利本身濃度

4、影響。當(dāng)pH<3.5、濃度較高時(shí)，卡托普利水溶液較穩(wěn)定，而過(guò)渡金屬離子，特別是銅、鐵離子的催化作用很強(qiáng)，1ppm的Cu2+就會(huì)產(chǎn)生這種催化作用，氧化是通過(guò)氧自由基循環(huán)進(jìn)行的。 3、 藥理性質(zhì) 1、藥動(dòng)學(xué)： 本藥口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分鐘起效，1—1.5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。持續(xù)6—12小時(shí)。血循環(huán)中本藥的25%—30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時(shí)，腎功能損害時(shí)會(huì)產(chǎn)生藥物潴溜。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本藥經(jīng)腎臟排泄，約40%—50%以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析時(shí)被清除。本藥不能通過(guò)血腦屏障。 2、藥理作用：

5、 本藥的降壓作用于血漿腎素水平有密切關(guān)系，對(duì)血漿腎素活性高者降壓效果更好。該藥降壓作用特點(diǎn)： ①降壓作用強(qiáng)且迅速； ②可口服，短期或較長(zhǎng)期應(yīng)用均有較強(qiáng)降壓作用； ③能防止和高血壓患者的血管壁增厚和心肌細(xì)胞增生肥大，發(fā)揮直接及間接的心臟保護(hù)作用； ④因?yàn)槟芙档?血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平，減輕心臟前、后負(fù)荷，所以有改善心功能不全的作用； ⑤對(duì)高血壓合并糖尿病患者能改善胰島素依賴(lài)性糖尿病患者的腎病變，降低腎小球?qū)Φ鞍椎牡耐ㄍ感?，使尿蛋白減少，腎功能改善； ⑥副作用小，降壓時(shí)不伴有反射性心率加快，對(duì)心輸出量無(wú)明顯影響；不引起體位低血壓及水、鈉潴留。 3、降壓

6、機(jī)制： ①抑制ACE的生物活性，可阻斷血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化，減少體內(nèi)血管緊張素Ⅱ的含量，產(chǎn)生直接擴(kuò)張血管作用，使血壓下降；同時(shí)使醛固酮的生成減少，水、鈉潴留減輕而降低血壓。 ②抑制激肽酶Ⅱ，使緩激肽水解減少，血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，血壓下降；并能促進(jìn)前列腺素的合成，而增強(qiáng)其擴(kuò)血管效應(yīng)。 4、 臨床應(yīng)用： 適用于各型高血壓。特別對(duì)正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。目前為抗高血壓治療的一線(xiàn)藥物之一。60%~70%患者單用本品就能使血壓控制在理想水平，加用利尿藥則90%有效。本品尤其適用于合并有糖尿病及胰島素抵抗、左心室肥厚、充血性心力衰竭、急性心肌梗死的高血壓患者，可明顯改

7、善生活質(zhì)量且無(wú)耐受性，連續(xù)用藥一年以上仍然有效，且停藥后不致反跳。 5、 不良反應(yīng)： ①較常見(jiàn)的有：皮疹，可能伴有瘙癢和發(fā)熱，常發(fā)生于治療4周內(nèi)，呈斑丘疹或?qū)ぢ檎?，減量、停藥或給抗組胺藥后消失，7%—10%伴嗜酸性細(xì)胞增多或抗核抗體陽(yáng)性。心悸，心動(dòng)過(guò)速，胸痛?？人?。味覺(jué)遲鈍。 ②較少見(jiàn)的有：蛋白尿，常發(fā)生于治療開(kāi)始8個(gè)月內(nèi)，其中1/4出現(xiàn)腎病綜合癥，但蛋白尿在6個(gè)月內(nèi)漸減少，療程不受影響。眩暈、頭痛、昏厥。由低血壓引起，尤其在缺鈉或血容量不足時(shí)。血管性水腫，見(jiàn)于面部及手腳。心率快而不齊。面部潮紅或蒼白。 ③少見(jiàn)的有：白細(xì)胞與粒細(xì)胞減少，有發(fā)熱、寒戰(zhàn)，白細(xì)胞減少與劑量相關(guān)，治療開(kāi)始后

8、3—12周出現(xiàn)，以10—30天最顯著，停藥后持續(xù)2周。 §2 卡托普利的研究進(jìn)程 卡托普利是人類(lèi)使用合理藥物設(shè)計(jì)方法研制成功的第一個(gè)新藥，在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有特殊的地位。 卡托普利是最早通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（structure-based drug design）這一革命性理念而開(kāi)發(fā)的藥物之一。在20世紀(jì)中葉，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 的深入研究證明其中有數(shù)個(gè)可能的靶點(diǎn)可用于開(kāi)發(fā)新的高血壓治療方法。最早的兩個(gè)即是腎素 和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 （ACE）?？ㄍ衅绽褪鞘┵F寶實(shí)驗(yàn)室所開(kāi)發(fā)出的一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。 Ondetti，C

9、ushman及同事的工作是基于20世紀(jì)60年代英國(guó)皇家外科學(xué)院 （Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng發(fā)現(xiàn)血管緊張素I 是在肺循環(huán) 而不是血漿 中轉(zhuǎn)化成血管緊張素II 的。而另一方面，Sergio Ferreira發(fā)現(xiàn)緩激肽 （bradykinin）在通過(guò)肺循環(huán)后消失。而從血管緊張素I 到血管緊張素II 的轉(zhuǎn)化與緩激肽的失活被認(rèn)為是由同一個(gè)酶 介導(dǎo)的。 20世紀(jì)70年代，運(yùn)用Sergio Ferreira所提供的緩激肽增強(qiáng)因子 （bradykinin potentiating facto

10、r, BPF)，Ng 和 Vane發(fā)現(xiàn)通過(guò)肺循環(huán)后從血管緊張素I 到血管緊張素I I的轉(zhuǎn)化被抑制。BPF之后被發(fā)現(xiàn)是美洲洞蛇 （Bothrops jararaca）毒液 中的一種多肽（替普羅肽 ），它正是該種轉(zhuǎn)化酶的抑制劑。通過(guò)基于構(gòu)效關(guān)系的突變發(fā)現(xiàn)，該多肽末端的巰基 具有高度抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的藥效?？ㄍ衅绽褪窃诿鞔_這種多肽的結(jié)構(gòu)之后開(kāi)發(fā)出來(lái)的。 卡托普利是于1975年由美國(guó)施貴寶公司（現(xiàn)百時(shí)美施貴寶 公司）的三名研究員Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和David Cushman開(kāi)發(fā)的。施貴寶于1976年2月申請(qǐng)專(zhuān)利 保護(hù)，并于1977年9月批準(zhǔn)（專(zhuān)利號(hào)：

11、4046889）。 卡托普利1981年6月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA）認(rèn)證。1996年2月，百時(shí)美施貴寶公司對(duì)它的專(zhuān)利權(quán)到期。 卡托普利的開(kāi)發(fā)成功，極大地促進(jìn)了ACE抑制劑的研究，自80年代中期以來(lái)，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、貝那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、賴(lài)諾普利、莫西普利、喹那普利、培哚普利和雷米普利等多種藥物相繼上市，為高血壓等疾病的治療開(kāi)辟了嶄新的途徑。時(shí)至今日，以卡托普利為開(kāi)端的ACE抑制劑的研究，仍然是藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。盡管ACE抑制劑、鈣離子通道拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等各類(lèi)抗高血壓新藥層出不窮，卡

12、托普利仍在高血壓的臨床治療中扮演著重要的角色，它是2000年世界上銷(xiāo)售額最高的10個(gè)藥物之一。 §3 合成路線(xiàn)及選擇 1、卡托普利的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 化合物結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，異構(gòu)體數(shù)目為4個(gè)，其中只有構(gòu)型為（2S）-1-（3-巰基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的化合物具有抑制ACE的活性，在臨床上已作為抗高血壓藥物使用；而其他三個(gè)異構(gòu)體均無(wú)活性。 2、卡托普利化學(xué)合成工作包括分子骨架的構(gòu)建和手性碳原子的引入兩個(gè)方面。 ①分子骨架的構(gòu)建 按照逆合成的思考方法，卡托普利分子的切斷方式是多種多樣的，其中常見(jiàn)的切斷部位是酰胺的碳-氮鍵

13、，并在此基礎(chǔ)上演繹出不同的合成路線(xiàn)。在酰胺的碳-氮鍵處切斷所得到的兩個(gè)合成子的合成等價(jià)物分別為L(zhǎng)-脯氨酸和（2S）-3-巰基-2-甲基丙酸的衍生物。L-脯氨酸是構(gòu)成生物體蛋白質(zhì)的二十種氨基酸之一，可通過(guò)發(fā)酵方法大量制備，具有廉價(jià)易得的特點(diǎn)。（2S）-3-巰基-2-甲基丙酸的衍生物之中的羧基部分應(yīng)是酰氯、活性酯等易與胺基反應(yīng)形成酰胺的基團(tuán)。3位巰基可在丙酸衍生物與L-脯氨酸反應(yīng)之前引入，亦可在反應(yīng)之后引入；由于巰基反應(yīng)活性較高，在反應(yīng)過(guò)程中它通常需要加以保護(hù)；2、3位為雙鍵或在3位上先引入鹵素，再通過(guò)官能團(tuán)化或官能團(tuán)轉(zhuǎn)換也可得到3位巰基化合物。 ②手性碳原子的引入 2位碳原子是手性碳原子，包

14、括R和S兩種構(gòu)型，為達(dá)到卡托普利分子中2S構(gòu)型的要求，可使用3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋混合物與L-脯氨酸反應(yīng)制得差向異構(gòu)體，再經(jīng)分離得到2S構(gòu)型的產(chǎn)物；也可先對(duì)通過(guò)非立體選擇性合成得到的3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋體進(jìn)行拆分，得到S構(gòu)型產(chǎn)物的純品，再與L-脯氨酸反應(yīng)；還可以選用合適的手性原料直接制備2S構(gòu)型的3-取代-2-甲基丙酸衍生物，然后再與L-脯氨酸反應(yīng)得到卡托普利。 ③卡托普利的合成路線(xiàn) 根據(jù)構(gòu)建酰胺碳-氮鍵與實(shí)現(xiàn)2位碳原子構(gòu)型要求的先后順序的不同，卡托普利的合成方法可分為兩類(lèi)：一類(lèi)是先形成酰胺碳-氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的方法；另一類(lèi)是先制備2S構(gòu)型

15、的側(cè)鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的方法。下面按照上述兩類(lèi)方法，詳細(xì)討論卡托普利的合成路線(xiàn)。 一、先形成酰胺碳-氮鍵，后形成2S與2R構(gòu)型化合物分離的路線(xiàn) 1、將L-脯氨酸與氯胺酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。在Pd/C催化下氫解除去胺基保護(hù)基，所得化合物與3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到氨基?；a(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保護(hù)基后，與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體，再經(jīng)過(guò)脫鹽、水解除去巰基保護(hù)基，得到卡托普利。 路線(xiàn)特點(diǎn)： 上述方法是專(zhuān)利文獻(xiàn)報(bào)道的合成卡托普利的第一種方法，其突出的特點(diǎn)是在合成的初始階段要對(duì)L-脯氨酸胺基和羧基分

16、別進(jìn)行保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護(hù)基，此法系多肽合成的常用方法。 路線(xiàn)評(píng)價(jià)： ① 優(yōu)點(diǎn)：由于保護(hù)基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。 ② 缺點(diǎn)：增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。 2、將N-叔丁氧基羰基脯氨酸與氯甲酸乙酯、硫氫化鈉反應(yīng)得N-叔丁基羰基硫代脯氨酸，該化合物與2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脫除保護(hù)劑后，經(jīng)DCC脫水環(huán)合得到雙環(huán)化合物的差向異構(gòu)體，該化合物經(jīng)水解、分離等步驟可制備卡托普利。 路線(xiàn)評(píng)價(jià)： ① 優(yōu)點(diǎn)：其特點(diǎn)是在反應(yīng)過(guò)程中形成雙環(huán)中間體，再經(jīng)水解斷裂碳-硫鍵，可同時(shí)得到羧基和巰基。此路線(xiàn)設(shè)計(jì)構(gòu)思巧妙。

17、②缺點(diǎn)：反應(yīng)收率并不理想，還未見(jiàn)實(shí)際應(yīng)用的報(bào)道。 3、用2-甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，制備3-乙?；虼?2-甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到3-乙?；虼?2-甲基丙酰基的外消旋混合物，再與L-脯氨酸反應(yīng)制得（2S）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸和（2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基銨鹽，再經(jīng)脫鹽、水解去乙酰基，得到卡托普利。 路線(xiàn)評(píng)價(jià)： 優(yōu)點(diǎn)：原料廉價(jià)易得、反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好。 缺點(diǎn)：

18、 ①原料硫代乙酸通常需要使用硫化氫來(lái)制備，對(duì)環(huán)境造成一定的污染； ②使用3-乙?；虼?2-甲基丙酰氯的外消旋混合物與L-脯氨酸反應(yīng)得到1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的2位差向異構(gòu)體，須經(jīng)成鹽分離可得2S體用于下一步反應(yīng)，而作為副產(chǎn)物的2R體并無(wú)合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化或消旋化轉(zhuǎn)化為2S體，只能將它水解回收L-脯氨酸。 4、將脯氨酸用2-甲基-2-丙烯酰氯?；?，產(chǎn)物和硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，經(jīng)水解脫除乙?；?，再經(jīng)分離得到卡托普利。 路線(xiàn)特點(diǎn)： 在完成分子骨架的構(gòu)建之后通過(guò)硫代乙酸對(duì)雙鍵的加成反應(yīng)引入巰基，所得的產(chǎn)物是2R和2S差向異構(gòu)體的混合物，再經(jīng)分離和水解

19、去乙酰基反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。 缺點(diǎn)： ①此路線(xiàn)仍需使用硫代乙酸，仍無(wú)法回避2R異構(gòu)體的產(chǎn)生； ②加成反應(yīng)的收率并不理想，與路線(xiàn)（3）相比無(wú)優(yōu)勢(shì)可言，工業(yè)化價(jià)值不大。5、2-甲基丙烯酸與氯化氫發(fā)生加成反應(yīng)，得到3-氯-2甲基丙酸，經(jīng)二氯亞砜氯化得3-氯-2甲基丙酰氯，該酰氯與L-脯氨酸反應(yīng)的1-（3-氯-2甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸混旋物，與二環(huán)己基銨成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體，再經(jīng)脫鹽、取代反應(yīng)得到卡托普利。 路線(xiàn)評(píng)價(jià)： 優(yōu)點(diǎn)：與方法（3）相比，此法經(jīng)氯化和硫氰酸氨取代引入巰基，無(wú)需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過(guò)程中硫化氫對(duì)環(huán)境的污染，因而具有一定的實(shí)用價(jià)值。

20、缺點(diǎn)：此路線(xiàn)仍有2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，存在明顯的不足之處。 6、以2-甲基丙烯酸為原料，與吡咯烷和二硫化碳加成引入巰基，再用二氯亞砜將羧基轉(zhuǎn)化為酰氯，此酰氯與未經(jīng)保護(hù)的L-脯氨酸反應(yīng)形成酰胺鍵，該化合物在甲氧基乙醇中重結(jié)晶，得2S構(gòu)型的產(chǎn)物，再經(jīng)水解除去巰基的保護(hù)基，得到卡托普利。 路線(xiàn)評(píng)價(jià)： 優(yōu)點(diǎn)：①通過(guò)吡咯烷與二硫化碳對(duì)雙鍵的加成導(dǎo)入巰基，避免了硫代乙酸的使用；②所得化合物為2S和2R差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機(jī)堿成鹽，直接通過(guò)重結(jié)晶便可得到2S體的純品，大幅度地簡(jiǎn)化了操作，總收率也有一定的提高。 缺點(diǎn)：在上述路線(xiàn)中仍有2R異構(gòu)體生成，未能避免L-脯氨酸的單耗過(guò)大。 二、先制

21、備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的路線(xiàn) 1、以手性化合物2S-甲基-3-羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時(shí)氯化羥基和羧基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再與L-脯氨酸進(jìn)行酰化，所得氯化物與NaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。 路線(xiàn)評(píng)價(jià)： 此路線(xiàn)的原料2S-甲基-3-羥基丙酸可由異丁醇、異丁醛或異丁酰胺等出發(fā)通過(guò)微生物發(fā)酵法制備。該方法選用手性化合物為原料，在構(gòu)建化合物分子骨架之前就已達(dá)到了目標(biāo)化合物2位碳原子的手性要求，避免了2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，從而大幅度地降低了L-脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個(gè)路線(xiàn)的最后一步進(jìn)行，所用的試劑為硫氫化鈉，無(wú)需使用硫化氫，減少了對(duì)環(huán)境的污染，

22、是工業(yè)生產(chǎn)卡托普利的重要方法之一。 2、將按照常規(guī)方法制備的3-乙?；虼?2-甲基丙酸的外消旋混合物與手性有機(jī)堿L-p-MeC6H4CHPhNH2成鹽，拆分得到（2S）-3-乙?；虼?2-甲基丙酸，再以此手性化合物為原料制得酰氯與L-脯氨酸反應(yīng)，經(jīng)水解除去乙?；玫娇ㄍ衅绽?。 路線(xiàn)評(píng)價(jià)： 優(yōu)點(diǎn)： ①該方法是對(duì)方法（3）的改進(jìn)，它避免了原法中使用混旋體為原料導(dǎo)致的L-脯氨酸的單耗過(guò)大； ②所選用的手性有機(jī)堿拆分試劑比較廉價(jià)且可回收套用，因而良好的經(jīng)濟(jì)效益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了實(shí)際應(yīng)用。 缺點(diǎn)：無(wú)法回避3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸生產(chǎn)給環(huán)境帶來(lái)的污染。 3、以3-乙酰基硫代-2

23、-甲基丙酸甲酯的外消旋化合物為底物，使用特定的假單胞菌專(zhuān)一性地催化水解外消旋中的2S體，同時(shí)對(duì)2R體毫無(wú)影響，從而實(shí)現(xiàn)了兩種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S）-3-乙?；虼?2-甲基丙酸的化學(xué)收率為46%，光學(xué)純度為98%。 路線(xiàn)評(píng)價(jià)： 這一方法是酶法拆分技術(shù)在卡托普利生產(chǎn)中的成功應(yīng)用，具有立體專(zhuān)一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物光學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境的污染較小等優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)具有良好應(yīng)用前景的卡托普利的制備途徑。 4、以2-甲基-3-溴丙酸的2R、2S混旋體為原料，與硫氰酸鉀反應(yīng)，得到2-甲基-3-氫硫代丙酸，該化合物與（S）-甲基芐基胺成鹽拆分，得2（S）-甲基-3-氰基硫代丙酸。2（

24、S）-甲基-3-氰基硫代丙酸與L-脯氨酸在氯甲酸異丙酯的作用下，形成酰胺鍵得2（S）-1-（3-氰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸，在經(jīng)過(guò)Pd/C催化氫化制備卡托普利。 路線(xiàn)評(píng)價(jià)： 此路線(xiàn)是近年報(bào)道的合成卡托普利的一個(gè)重要方法，具有原料廉價(jià)、操作簡(jiǎn)便、收率較高等優(yōu)點(diǎn)，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。 §4 生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程 一、原料硫代乙酸的制備 1、工藝原理： 在卡托普利的生產(chǎn)工藝中，硫代乙酸是重要的起始原料，它可以通過(guò)硫化氫與乙酸酐反應(yīng)制得。硫化氫通?？梢杂闪畠r(jià)易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng)來(lái)制備，還可以采用硫鐵礦。 2、反應(yīng)條件及影響因素

25、 ①原輔料配料比： 市售的硫化亞鐵往往其含量為70%左右，有約30%的氧化鐵等各種雜質(zhì)。由于部分雜質(zhì)可與鹽酸反應(yīng)而消耗鹽酸，在實(shí)際生產(chǎn)中，硫化亞鐵（經(jīng)折純）和鹽酸中氯化氫的摩爾比為1:3。根據(jù)同離子效應(yīng)原理，氯化氫的過(guò)量，有利于降低硫化氫在反應(yīng)液中的溶解度，使硫化氫更易逸出。氯化氫在水中的溶解度明顯高于硫化氫，鹽酸稍稍過(guò)量并不會(huì)導(dǎo)致氯化氫的放出。 由于硫化氫并不能完全被吸收利用，故需要使用過(guò)量的硫化亞鐵，乙酸酐與硫化亞鐵的摩爾比為1:2。 ②溫度 在濃鹽酸與硫化亞鐵的反應(yīng)過(guò)程中，溫度應(yīng)保持在45℃左右。溫度過(guò)低則反應(yīng)速度慢，且硫化氫不易逸出；溫度過(guò)高，水分大量揮發(fā)，影響下面的反應(yīng)。

26、 ③水分 在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的干燥。 ④催化劑 在乙酸酐與硫化氫的反應(yīng)中，加入一定量的吡啶作為催化劑可縮短反應(yīng)時(shí)間并提高反應(yīng)收率。吡啶可與乙酸酐形成N-乙酰吡啶鎓離子，降低了羰基碳原子的電荷密度，使它更易受到親核試劑HS-的進(jìn)攻。 3、工藝過(guò)程 硫化亞鐵 濃鹽酸 乙酸乙酐 吡啶 無(wú)水CaCl2 H2S 精硫代乙酸 水 干燥 攪拌加熱到45℃ 保溫?cái)嚢?h 低溫?cái)嚢? 常壓蒸餾 攪拌加熱到45℃ 粗硫代乙酸 降溫到20℃左右 減壓蒸餾 控溫50℃攪拌反應(yīng)1h

27、 二、3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的制備 1、工藝原理： 硫代乙酸對(duì)2-甲基丙烯酸加成可制得3-乙酰巰基-2-甲基丙酸，該反應(yīng)是親核試劑硫代乙酸對(duì)α，β不飽和羰基化合物2-甲基丙烯酸碳-碳雙鍵的親核加成反應(yīng)。通常情況下，硫代乙酸中含有少量的乙酸，乙酸對(duì)甲基丙烯酸的加成是常見(jiàn)的副反應(yīng)；甲基丙烯酸分子間的聚合反應(yīng)是另一個(gè)主要的副反應(yīng)。 2、工藝過(guò)程 硫代乙酸 冰鹽水 2-甲基丙烯酸 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸 攪拌 冷卻至3℃ 30min升溫至90℃ 微沸4小時(shí) 降溫至30℃ 減壓蒸餾 攪拌 3、反應(yīng)條件

28、及影響因素 ①溫度 此步加成反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度是重要的影響因素。在反應(yīng)的初始階段，2-甲基丙烯酸緩慢滴加至硫代乙酸中，需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在0~5℃之間，以防止反應(yīng)過(guò)于激烈導(dǎo)致副產(chǎn)物大量出現(xiàn)。0~5℃下攪拌30分鐘，待放熱過(guò)程結(jié)束后，將反應(yīng)液的溫度緩慢升至90℃左右，保持微沸狀態(tài)，約4小時(shí)反應(yīng)即可完成。 ②原料質(zhì)量 在本反應(yīng)中所使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在70%以上，2-甲基丙烯酸為市售的工業(yè)原料，在16℃以上不得有固體存在。 ③配料比 2-甲基丙烯酸與硫代乙酸的摩爾比為1:1.3，重量配比為1:0.87。 三、3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯的制備 1、工藝原理

29、 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸經(jīng)氯化反應(yīng)可制備3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯。 2、工藝過(guò)程 前步蒸餾剩余液 98~101℃餾分為3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯 前餾分 后餾分 降溫至20℃ 升溫到50℃ 加熱至110℃左右 SOCl2 攪拌 SOCl2 攪拌 SOCl2 攪拌 減壓蒸餾 HCl 降壓 SOCl2 攪拌 SOCl2 攪拌 SOCl2 3、反應(yīng)條件與影響因素 ①氯化劑的種類(lèi) 三氯化磷、五氯化磷或氧

30、氯化磷作為氯化劑均可完成反應(yīng)，但收率偏低。在工業(yè)生產(chǎn)中，選用二氯亞砜為氯化劑反應(yīng)收率較高。二氯亞砜的沸點(diǎn)低，回收方便，反應(yīng)中所產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。 ②反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間 在反應(yīng)過(guò)程中，需將反應(yīng)溫度嚴(yán)格控制在20~30℃之間，攪拌反應(yīng)36小時(shí)，收率可達(dá)到90%以上。反應(yīng)溫度過(guò)高，可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生；而減少反應(yīng)時(shí)間，則氯化不夠完全，仍有羧酸存在。 減壓蒸餾制產(chǎn)物3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯時(shí)，液溫不能超過(guò)120℃，否則產(chǎn)物會(huì)分解，影響收率。 ③原料與配料比 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸未經(jīng)純化直接使用，二氯亞砜為市售工業(yè)原料.2-甲基丙烯酸與二氯亞砜的摩爾比為1

31、:1:1,重量配比為1:0.66。 ④水分 整個(gè)操作需在無(wú)水條件下進(jìn)行，避免原料二氯亞砜和產(chǎn)物酰氯遇水分解。 四、1-（3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸與1-（3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙酰氯）-L-脯氨酸混合物的制備 1、工藝原理 3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯與L-脯氨酸進(jìn)行N-酰基化反應(yīng)形成酰胺鍵。此反應(yīng)過(guò)程中先將L-脯氨酸溶于4%的氫氧化鈉溶液中，形成L-脯氨酸的鈉鹽，使胺基游離出來(lái)；再滴加3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯，并同時(shí)加入8%氫氧化鈉水溶液中和形成的氯化氫，得到1-（3-乙酰巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸鈉鹽。上述反應(yīng)中得到的鈉鹽與鹽酸在低溫下中

32、和反應(yīng)，經(jīng)乙酸乙酯提取，得游離的1-（3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸和1-（3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸差向異構(gòu)體的混合物。 2、反應(yīng)條件及影響因素 ①pH和溫度 在滴加反應(yīng)過(guò)程中，必須嚴(yán)格控制氫氧化鈉水溶液的滴加速度，保證反應(yīng)體系的pH值為7~7.5，同時(shí)控制反應(yīng)液的溫度在2~5℃，并要求攪拌效果良好，防止局部堿性過(guò)強(qiáng)和溫度過(guò)高。若pH值和溫度控制不當(dāng)，3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯的酰氯基團(tuán)可水解為羧酸鈉，乙酰巰基也可能水解形成巰基和乙酸鈉。產(chǎn)物1-（3-乙酰巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸在較高溫度下在氫氧化鈉水溶液中的穩(wěn)定性也不理想

33、，尤其是乙酰巰基易發(fā)生水解去乙?；磻?yīng)。 ②原輔料配料比 主要原料L-脯氨酸與3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯的摩爾比為1:1.66。各種原輔料L-脯氨酸、3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯、4%氫氧化鈉水溶液、8%氫氧化鈉水溶液、38%鹽酸、乙酸乙酯和10%氯化鈉水溶液的重量配比為1:1.565:9.125：5.043:1.042:8:3。 3、工藝過(guò)程 濃鹽酸 攪拌 4%NaOH溶液 L-脯氨酸 酰氯 乙酸乙酯 無(wú)水硫酸鈉 NaOH溶液 攪拌并降溫 升溫至室溫 靜置 分層 合并有機(jī)層 干燥 分

34、液 攪拌 降溫到5℃ 攪拌 10%NaOH溶液 洗滌 10%NaOH溶液 洗滌 乙酸乙酯 五、1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽的制備 1、工藝原理 上步反應(yīng)產(chǎn)物是1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸和1-[3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸的混合物，兩者是一對(duì)差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異，利用這些差異可完成這對(duì)差向異構(gòu)體的分離。1-[3-乙酰巰基-2-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸是酸性化合物，可與多種有機(jī)堿成鹽，2（S）體和2（R）體所成的

35、鹽在特定溶劑中的溶解度有時(shí)會(huì)存在一定的區(qū)別，可通過(guò)過(guò)濾、游離等步驟實(shí)現(xiàn)2（S）體與2（R）體的分離。 2（S）體與2（R）體的混合物在無(wú)水乙腈中與二環(huán)己基銨反應(yīng)，得相應(yīng)的銨鹽。兩種差向異構(gòu)體的銨鹽在乙腈中的溶解度有明顯的差別，2（R）體銨鹽的溶解度遠(yuǎn)高于 2（S）體銨鹽的溶解度，在溶劑乙腈用量適當(dāng)且溫度較低（10℃以下）的情況下，2（R）體銨鹽溶于乙腈中而2（S）體銨鹽以結(jié)晶形式析出，經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽結(jié)晶。 為確保2（S）體銨鹽結(jié)晶的純度，將過(guò)濾得到的粗品晶體用無(wú)水乙腈重結(jié)晶精制，過(guò)濾得[α]=-67℃時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量合格，直接用于

36、下步反應(yīng)，而熔點(diǎn)或比旋度有一項(xiàng)不合格，需使用無(wú)水異丙醇重結(jié)晶精制，直到產(chǎn)品質(zhì)量合格為止。 2.反應(yīng)條件及影響因素 ①水分 使用的溶劑乙腈必須嚴(yán)格無(wú)水，同時(shí)反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格干燥。乙腈中含有水分，兩種差向異構(gòu)體銨鹽的溶解度會(huì)發(fā)生變化，使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明顯下降，同時(shí)晶體變粘，過(guò)濾困難。 ②溫度 在冷凍降溫結(jié)晶過(guò)程中，降溫速度不宜過(guò)快，且應(yīng)避免過(guò)多攪拌，以防結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。 ③原輔料配料比 上步反應(yīng)得到的1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸和1-[3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸的混合物未經(jīng)純化直接使用，二環(huán)己基銨需

37、經(jīng)過(guò)重新蒸餾后方可使用。L-脯氨酸與二環(huán)己基銨的摩爾比為1:1.1。L-脯氨酸（上步反應(yīng)原料）、無(wú)水乙腈（第一次加入）、二環(huán)己基銨和無(wú)水乙腈（第二次加入）等原料的重量配比為1:6.104:1.732:6.908。 3、工藝過(guò)程 減壓蒸餾 洗滌 抽濾 二環(huán)己基胺 粗2（S）體二環(huán)己基胺鹽晶體 降溫至40℃左右 冰鹽水 1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽 2（S）體與2（R）體的混合物的乙

38、酸乙酯提取液 無(wú)水乙腈 干燥乙腈 攪拌回流30min 冷卻到10℃ 自然降溫至室溫 冷卻 停止加熱 控溫38~42℃ 保溫放置8h 攪拌30min 攪拌 調(diào)pH至7.0 抽濾 50℃以下保溫約30min 無(wú)水乙腈 自然降溫至室溫 冰鹽水 乙酸乙酯 六、1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸的制備 1、工藝原理 1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽是有機(jī)酸的銨鹽，呈近中性。向其水溶液中加入適量的無(wú)機(jī)酸，與二環(huán)己基銨成鹽，使1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸游離出來(lái)。

39、 2、反應(yīng)條件及影響因素 ①溶劑 常用的無(wú)機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、磷酸等，可用于這一游離反應(yīng)，但由于酸性較強(qiáng)，使1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響，故反應(yīng)通常需要在低溫下進(jìn)行，操作不夠方便。 選用酸式鹽硫酸氫鉀替代無(wú)機(jī)酸，利用其硫酸氫根的酸性與二環(huán)己基銨成鹽，1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸游離出來(lái)。由于采用上述方法得到的1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸比較粘稠，過(guò)濾效果不夠理想，同時(shí)1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙巰基]-L-脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確

40、認(rèn)無(wú)游離的1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。 ②原輔料配料比 1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽與硫酸氫鉀的摩爾比為1:2。1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙巰基]-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽、硫酸氫鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為1:0.621:7.7:9.1。 3、工藝過(guò)程 分液 無(wú)水硫酸鈉 酯層 水層 干燥 分液 乙酸乙酯 1/3計(jì)量用水 1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽 KHSO4 2/3計(jì)量用水 攪拌 攪拌 攪拌 攪拌 乙酸乙酯

41、 攪拌 七、卡托普利的制備 1、工藝原理 1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸經(jīng)過(guò)水解除去巰基的保護(hù)基乙?；?，便可制得目標(biāo)化合物卡托普利。 2. 反應(yīng)條件及影響因素 ①溶劑 使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強(qiáng)堿水溶液進(jìn)行水解，在脫除乙酰基的同時(shí)，往往還可導(dǎo)致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂，引起一系列的副反應(yīng)，使產(chǎn)品的收率降低，質(zhì)量也明顯下降。 以5mol/L氨水替代強(qiáng)堿水溶液，可選擇性地切斷C-S鍵，而不影響C-N鍵，形成1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸的銨鹽。再經(jīng)過(guò)鹽酸酸化，得到1-[3-乙酰巰基-

42、2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸，即卡托普利。 ②氧氣 反應(yīng)物應(yīng)與空氣隔離，同時(shí)在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。 ③pH和溫度 在使用濃鹽酸中和時(shí)，滴加速度不能過(guò)快，否則會(huì)因局部酸性過(guò)強(qiáng)或溫度升高發(fā)生水解等副反應(yīng)。 ④原輔料配料比 原料1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步原料1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽與5mol/L氨水、乙酸乙酯的重量配比為1:4.382:19.852。鋅粉的用量通常為1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽投料量的5%左右（質(zhì)量百分?jǐn)?shù)）。

43、3、反應(yīng)過(guò)程 干燥好的游離反應(yīng)提取液 無(wú)水乙酸乙酯 濃鹽酸 鋅粉 洗滌液 乙酸乙酯 干燥劑 氨水 將反應(yīng)液的溫度降至10℃以下 保溫?cái)嚢?0分鐘 攪拌10分鐘 室溫放置4小時(shí) 抽濾到氨解罐 洗滌 減壓蒸餾 將內(nèi)溫降到室溫 調(diào)節(jié)pH到2 保持此溫度放置40分鐘 無(wú)水硫酸鈉 乙酸乙酯 攪拌 靜置 攪拌 保溫?cái)嚢?0分鐘 酯層 抽濾 4倍于原料重量的乙酸乙酯 冷卻 干燥

44、減壓蒸餾 密閉不銹鋼桶 解除真空 洗滌 減壓干燥 在5℃左右冷凍至結(jié)晶完全析出 乙酸乙酯 晶體 晶體 洗滌 濾干 乙酸乙酯 檢驗(yàn)質(zhì)量 §5 “三廢”處理及綜合利用 在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過(guò)程中，產(chǎn)生了多種副產(chǎn)物和“三廢”，需要進(jìn)行綜合利用和“三廢”治理。 一、“三廢”治理 （一）原料硫代乙酸制備過(guò)程中的“三廢”治理 在原料硫代乙酸的制備工藝過(guò)程中，主要有廢氣硫化氫、廢液硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液和硫代乙酸蒸餾殘液等發(fā)生，需要加以治理。 1、硫化氫 硫化氫是有惡臭的無(wú)色氣體，在水中溶解度不大，所形成的硫氰酸是弱酸，具有較強(qiáng)的還原

45、性。在空氣中含有0.1%的硫化氫便可使人頭痛、眩暈，大量吸入會(huì)造成昏迷或死亡。在制備硫代乙酸的過(guò)程中，需嚴(yán)格檢查硫化氫發(fā)生、干燥和吸收各反應(yīng)罐和管路、閥門(mén)，防止硫化氫泄露，如發(fā)現(xiàn)泄露，必須及時(shí)修理。硫化反應(yīng)罐排放的尾氣含有一定量的硫化氫，必須使用20%的氫氧化鈉溶液吸收兩次后方可對(duì)空排放。 2、硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液 硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液是含有氯化氫、硫化氫等揮發(fā)性無(wú)機(jī)酸和硫化亞鐵、氯化亞鐵等鐵鹽的水溶液，呈強(qiáng)酸性，并有少量固體不容物懸浮其中，具有強(qiáng)烈的刺激氣味和腐蝕性。在反應(yīng)結(jié)束后，冷卻攪拌下加入20%的氫氧化鈉溶液中和至pH7后，加大量水稀釋后排放。 3、硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液

46、 硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液中，主要含有乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有機(jī)物。蒸餾操作結(jié)束后，先將殘液降溫到30℃以下，再加入氫氧化鈉溶液攪拌，待中和到pH7后作為污水排放。 （二）3-乙酰巰基-2-甲基丙酸制備過(guò)程中的“三廢”治理 1.主要廢棄物： 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸蒸餾過(guò)程中，有低沸點(diǎn)餾分產(chǎn)生，其中主要含有過(guò)量的硫代乙酸和雜質(zhì)乙酸。 2.治理方案： 將其直接用于制備硫代乙酸的常壓蒸餾操作中，回收硫代乙酸。 （三）3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯制備過(guò)程中的“三廢”治理 1.主要廢棄物： 二氯亞砜、氯化氫和二氧化硫。二氯亞砜具有強(qiáng)烈的刺激氣味，易與空氣中的水分反

47、應(yīng)分解為氯化氫和二氧化硫，表現(xiàn)出一定的腐蝕性。 2.治理方案： 在操作過(guò)程中必須嚴(yán)防泄露，并防止與水接觸，以免發(fā)生爆炸。在氯化反應(yīng)中有大量氯化氫和二氧化硫尾氣生成，需經(jīng)過(guò)氯化鈣干燥后以20%的氫氧化鈉水溶液吸收兩次，方可排空。在蒸餾過(guò)程中，首先是低真空回收過(guò)量的二氯亞砜，蒸餾尾氣中含有氯化氫、二氧化硫和少量二氯亞砜，必須經(jīng)過(guò)20%的氫氧化鈉水溶液吸收后再排放。在高真空蒸餾的過(guò)程中，有低沸點(diǎn)餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn)，將兩者合并，加入下批蒸餾液中再次蒸餾，待蒸餾殘液積累到一定量時(shí)，可將其單獨(dú)分出，加入堿液調(diào)至中性，加大量水稀釋后排放。 （四）1-（3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨

48、酸與1-（3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙?；?L-脯氨酸混合物制備過(guò)程中的“三廢”治理 1.主要廢棄物： 乙酸乙酯提取后所余水層、乙酸乙酯洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無(wú)水硫酸鈉。乙酸乙酯提取后所余的水層中主要含有氯化鈉等無(wú)機(jī)鹽、3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯水解得到的有機(jī)酸鹽、少量的L-脯氨酸和鹽酸以及殘余的乙酸乙酯，整個(gè)水溶液呈酸性。乙酸乙酯洗滌液是氯化鈉水溶液，其中含有乙酸乙酯等有機(jī)物。 2.治理方案： 將乙酸乙酯提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無(wú)水硫酸鈉合并，加入堿液中和到pH7左右，再經(jīng)過(guò)生物氧化分解其中的有機(jī)物后，方可排放。 （五）1-[3-乙酰巰基-2

49、（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽制備過(guò)程中的“三廢”治理 1.主要廢棄物： 1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽在乙腈中的溶解度遠(yuǎn)低于2（R)體銨鹽的溶解度，低溫下可結(jié)晶析出，經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到2（S）體銨鹽晶體。在結(jié)晶母液中，主要含有2（R)體銨鹽、少量的2（S）體銨鹽及其他雜質(zhì)。 2.治理方案： 對(duì)結(jié)晶母液減壓蒸餾回收乙腈，經(jīng)充分干燥后可重復(fù)使用。減壓蒸餾的殘余物為略顯粘稠的固體，其主要成分是1-[3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽，同時(shí)還有二環(huán)己基胺、2（S）體銨鹽和其他雜質(zhì)。將減壓蒸餾的殘余物與少量的水混合，攪拌下加

50、入20%的氫氧化鈉水溶液，調(diào)至pH12，加熱到50℃，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中適當(dāng)補(bǔ)加氫氧化鈉溶液保持pH值在12左右。降至室溫，加入環(huán)己烷攪拌萃取水層三次，合并有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，常壓蒸出環(huán)己烷后，殘余物經(jīng)KOH干燥后，減壓蒸餾回收二環(huán)己基胺，可重復(fù)使用。剩余的水層經(jīng)過(guò)過(guò)濾除去固體雜質(zhì)，于pH12以上加熱回流4小時(shí)，水解碳-氮鍵，得L-脯氨酸的鈉鹽。冷卻至室溫后加入鹽酸中和到pH6.3，過(guò)濾得到析出的L-脯氨酸粗品，濾液調(diào)到中性后排放。將L-脯氨酸粗品與少量水混合進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)活性炭脫色后，冷卻后得L-脯氨酸結(jié)晶，干燥后可重復(fù)使用。重結(jié)晶母液中仍含有L-脯氨酸，可重復(fù)用作重結(jié)晶

51、溶劑數(shù)次，至雜質(zhì)含量較高而影響重結(jié)晶產(chǎn)物的質(zhì)量時(shí)，經(jīng)生物氧化后可直接排放。 為保證2（S）體銨鹽結(jié)晶的純度，需將2（S）體銨鹽粗品用無(wú)水乙腈重結(jié)晶精制，重結(jié)晶母液可在下次反應(yīng)中替代乙腈用于溶解2（S）體和2（R）體的混合物。所得產(chǎn)物若熔點(diǎn)或比旋度不合格，可用無(wú)水異丙醇重結(jié)晶，精制重結(jié)晶母液經(jīng)蒸餾可回收異丙醇套用。 （六）1-[3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸制備過(guò)程中的“三廢”治理 1.主要廢棄物： 二環(huán)己基胺的硫酸鹽和硫酸氫鉀等無(wú)機(jī)鹽以及溶解在水中的乙酸乙酯。 2.治理方案： 向水層中加入20%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至12以上，攪拌下加環(huán)己烷提取，有機(jī)層經(jīng)干燥后

52、，蒸出環(huán)己烷，剩余物用KOH干燥后蒸餾得到二環(huán)己基胺，可重復(fù)使用。水層用鹽酸或下一步反應(yīng)的酸性廢液調(diào)至中性后經(jīng)過(guò)生物氧化后方可排放。 （七）卡托普利制備過(guò)程中的“三廢”治理 1.主要廢棄物： 在卡托普利的制備中，所得乙酸乙酯提取剩余水層是酸性水溶液，pH值為2左右，其中主要含有去乙酰基反應(yīng)得到的乙酸和氧化鋅等無(wú)機(jī)鹽。 2.治理方案： 可用上一步反應(yīng)得到的堿性廢液中和到中性，再經(jīng)過(guò)生物氧化分解有機(jī)物后排放。有機(jī)層經(jīng)干燥、減壓蒸餾得到的乙酸乙酯可直接套用。洗滌卡托普利結(jié)晶所得乙酸乙酯液和不合格產(chǎn)品的乙酸乙酯重結(jié)晶母液可直接用于提取。 二、卡托普利氧化物雜質(zhì)的還原 1.工藝原理 卡

53、托普利中所含的巰基在氧氣的作用下極易發(fā)生氧化反應(yīng)形成二硫鍵，得到卡托普利氧化物。在利用水解反應(yīng)制備卡托普利的過(guò)程中，必須嚴(yán)格密閉反應(yīng)罐減少反應(yīng)液與空氣的接觸，同時(shí)還需加入鋅粉作還原劑，以防止氧化的發(fā)生。在提取、干燥、濃縮等后處理過(guò)程中，也需盡量避免將卡托普利長(zhǎng)時(shí)間暴露于空氣中。在卡托普利的包裝、運(yùn)輸和進(jìn)行制劑加工加工的過(guò)程中，亦需要防止氧化反應(yīng)的發(fā)生。在有條件的企業(yè)中，應(yīng)使用氮?dú)獗Ｗo(hù)的方法在整個(gè)制備過(guò)程中使卡托普利與空氣隔離，大幅度減少氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生。若在上述任何操作細(xì)節(jié)中存在疏漏，都可能因氧化物雜質(zhì)的出現(xiàn)而導(dǎo)致卡托普利產(chǎn)品質(zhì)量的下降。 在氧化物雜質(zhì)含量較低的情況下，可通過(guò)乙酸乙酯重結(jié)晶

54、加以純化。當(dāng)氧化物雜質(zhì)含量較高時(shí)，使用重結(jié)晶的方法效果并不理想，即使經(jīng)過(guò)多次重結(jié)晶，產(chǎn)物的熔點(diǎn)等指標(biāo)也難以達(dá)到要求。針對(duì)氧化物雜質(zhì)含量在3%以上的情況，可采用在鋅粉酸性下還原二硫鍵形成巰基的方法，將氧化物雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為卡托普利。 2.工藝過(guò)程 將10kg的含氧化物雜質(zhì)的卡托普利（氧化物含量為5%左右）懸浮于200L的1mol/L硫酸中，加入鋅粉（化學(xué)純，2目）0.5kg，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)。過(guò)濾，殘?jiān)?0L的蒸餾水洗滌，合并濾液與洗滌液，用150L的乙酸乙酯分5次萃取，合并提取液，用20L的蒸餾水洗滌2次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，用少量乙酸乙酯洗滌干燥劑，合并濾液與洗滌液，減壓濃縮除去乙酸乙酯，得淡白色油狀物，向其中加入10kg的乙酸乙酯，形成濃溶液，于5℃下冷凍析出結(jié)晶，過(guò)濾得到卡托普利。經(jīng)干燥后，檢驗(yàn)產(chǎn)品質(zhì)量，不合格者可使用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶。