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生理學(xué)及病理生理學(xué) 25 金中初 21 2 浙江大學(xué)金中初 生理學(xué)及病理生理學(xué) 課程 病理生理學(xué) 3 應(yīng)激 2 4 HSP誘導(dǎo)生成機(jī)制 參考 HS基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)調(diào)控分子機(jī)制 順式調(diào)控啟動(dòng)序列 HS反應(yīng)元件 HSE 啟動(dòng)子 HS基因HSE 107bp 18bp 由3個(gè)bp重復(fù)序列 nGAAn 組成 高保守性 HSF HS轉(zhuǎn)錄因子 通常HSF以單體與HSP結(jié)合 無轉(zhuǎn)錄活性 應(yīng)激時(shí)變?yōu)槿垠w 有轉(zhuǎn)錄活性 與HSE結(jié)合 激活 HSPmRNA水平 HSP 5 圖HSP誘導(dǎo)生成的機(jī)制 參考 6 HSP基本功能 分子伴侶概念 一類介導(dǎo)蛋白質(zhì)分子內(nèi) 分子間相互作用的起 蛋白質(zhì)自穩(wěn)調(diào)節(jié)物 蛋白質(zhì) 功能 邦助蛋白質(zhì)折迭 裝配 移位 維持和降解 對(duì)新生蛋白的三維結(jié)構(gòu)和正確定位進(jìn)行時(shí)空控制 從而達(dá)到穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu) 維持蛋白質(zhì)活性和細(xì)胞正常生理功能 起 蛋白質(zhì)自穩(wěn)調(diào)節(jié)物 作用 7 概念 應(yīng)激時(shí) 受損蛋白質(zhì)暴露疏水區(qū) 易被HSP底物識(shí)別區(qū)識(shí)別 利于清除受損蛋白 機(jī)制 應(yīng)激時(shí) 單體HSF從與HSP結(jié)合中解離 形成HSF聚體并與HSE結(jié)合 調(diào)控HS基因轉(zhuǎn)錄表達(dá) HSP 通過識(shí)別區(qū)識(shí)別受損蛋白質(zhì)并經(jīng)酶解清除 右圖 清除 修復(fù)受損的蛋白質(zhì) 應(yīng)激原 細(xì)胞 蛋白質(zhì)受損 肽鏈錯(cuò)誤折迭 疏水區(qū)暴露 HSP與受損蛋白結(jié)合 HSF游離 磷酸化 三聚體形成 結(jié)合激活HSE 啟動(dòng)HS基因轉(zhuǎn)錄 HSmRNA 和翻譯 選擇性 HSP 清除受損蛋白 與蛋白質(zhì)N端結(jié)合 由肽鏈內(nèi)切酶水解 8 小結(jié) 神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞反應(yīng) 自習(xí) 9 應(yīng)激時(shí)機(jī)體的代謝變化 特點(diǎn) 三高一低 高代謝率 高血糖 高血脂 低蛋白合成 高代謝率 能量代謝 物質(zhì)代謝 分解 合成 糖利用 胰島素 糖分解 應(yīng)激性高血糖 糖尿 脂肪動(dòng)員 脂解激素 血游離脂酸和酮體 蛋白質(zhì)合成 分解與破壞 負(fù)氮平衡 尿氮 10 應(yīng)激時(shí)機(jī)體的功能變化 自習(xí) CNS系統(tǒng) 良性應(yīng)激 調(diào)動(dòng)CNS功能 劣性應(yīng)激 CNS功能紊亂和心理或精神障礙 認(rèn)知障礙或精神創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙 免疫系統(tǒng) 良性應(yīng)激 免疫功能增強(qiáng) 劣性應(yīng)激 免疫功能的抑制和紊亂 自免病 神經(jīng) 內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)相互調(diào)節(jié)作用 心血管系統(tǒng) 良性應(yīng)激 心血管防御 心血管系統(tǒng) 劣性應(yīng)激 交感 腎上腺系統(tǒng)過度興奮 原發(fā)性高血壓 心肌缺血 心律失常 消化系統(tǒng) 慢性應(yīng)激 厭食或進(jìn)入增加 劣性應(yīng)激 胃腸粘膜受損 胃腸運(yùn)動(dòng)異常 應(yīng)激性潰瘍 或 潰瘍性結(jié)腸炎 血液系統(tǒng) 急性應(yīng)激促凝 慢性應(yīng)激貧血 泌尿生殖系統(tǒng) 尿少 比重高 水鈉排泄減少 生殖和性功能負(fù)效應(yīng) 11 應(yīng)激與疾病 概念 應(yīng)激性疾病 應(yīng)激起主要致病作用的疾病 如應(yīng)激性潰瘍 應(yīng)激相關(guān)性疾病 應(yīng)激在疾病發(fā)生發(fā)展中是一個(gè)重要的原因或誘因 如應(yīng)激相關(guān)心血管疾病 原發(fā)性高血壓 冠心病和心律失常 心身疾病 軀體病 與心理精神障礙 概念 12 應(yīng)激性潰瘍 13 應(yīng)激性潰瘍發(fā)病機(jī)制 1 胃黏膜缺血 基本條件 缺血致膜HCO3 粘液屏障破壞 胃腔H 順梯度入膜 圖示 缺血不能運(yùn)走H 或不能被血HCO3 中和而積蓄H 致?lián)p膜 粘膜再生差受損后難修復(fù) 14 胃腔H 向黏膜內(nèi)逆向彌散 必要條件 胃腔pH越低 pH 1 5 H 反彌散使粘膜固有層pH越低 直至pH梯度消失 反彌散量與粘膜血流量相關(guān) 粘膜血流減少 H 運(yùn)走和HCO3 緩沖減少 致膜內(nèi)pH 其它因素 糖皮質(zhì)激素分泌增多 抑 減胃黏液分泌和細(xì)胞蛋白合成 胃黏膜合成PGs減少 減弱對(duì)胃黏膜保護(hù) 酸中毒 膽汁逆流等 促進(jìn)損膜作用 應(yīng)激性潰瘍發(fā)病機(jī)制 2