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喹諾酮類抗菌藥物 目錄 臨床應(yīng)用 適應(yīng)癥及禁忌癥 藥代動力學(xué) 分布 吸收 代謝 排泄及PK PD 概述 發(fā)展歷程及作用機理 起源及發(fā)展簡史 退市 當(dāng)前市售 喹諾酮分類 各代喹諾酮類藥物的主要發(fā)展趨勢 氟喹諾酮類抗菌藥物 FQNs 共同特點 抗菌譜廣抗菌活性強組織濃度高口服吸收好無交叉耐藥不良反應(yīng)少 作用機制 抑制細菌DNA回旋酶 gyrase 和拓撲異構(gòu)酶IV 從而影響DNA的正常形態(tài)與功能 達到抗菌的目的 拓撲異構(gòu)酶 負責(zé)將子代的DNA解環(huán)連 喹諾酮類抑制此酶 影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制 在G 菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構(gòu)酶 DNA回旋酶 主要影響DNA合成過程中切口封閉功能 而阻礙細菌DNA合成 在G 菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶 一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小 不影響人體細胞生長代謝 作用機制 氟喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系 影響抗菌活性抗菌譜 非典型性致病菌 藥代動力學(xué)分布 活性所必需基團藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵抗菌活性增強 控制抗菌強度以及抗G 菌活性O(shè)H F Cl OCH3 NH CH3 增加脂溶性 組織親和力 細胞穿透力以及與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合 影響藥物疏水性抗菌譜 G 藥代動力學(xué) 影響藥代動力學(xué)以及抗菌活性 影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力 氟喹諾酮各取代基與毒性的關(guān)系 控制茶堿相互作用和遺傳毒性 影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力 與副作用無明顯關(guān)系 金屬離子鰲和作用如抗酸藥 牛奶 鐵離子二價陽離子等 影響光毒性和遺傳毒性CH3 H NH2 F在副作用方面的影響尚未見報道 控制與GABA的結(jié)合與茶堿的反應(yīng) 控制光毒性CF CCl N CH OMe 主要喹諾酮結(jié)構(gòu)式 莫西沙星 左氧氟沙星 環(huán)丙沙星 臨床適應(yīng)癥 目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強的第三 四代喹諾酮類藥物 氟喹諾酮類藥物具有廣譜抗菌活性 對革蘭陽性菌 革蘭陰性菌 厭氧菌均有抗菌活性 此外對肺炎支原體 肺炎衣原體 嗜肺軍團菌 伯氏柯克斯體也敏感 革蘭陽性菌包括 金黃色葡萄球菌 包括甲氧西林敏感菌 肺炎球菌 包括青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株 A組化膿鏈球菌 革蘭陰性菌包括 嗜血流感桿菌 包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶的菌株 嗜血副流感桿菌 肺炎克雷伯桿菌 卡他莫拉氏菌 包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶的菌株 大腸桿菌 陰溝桿菌 結(jié)核桿菌 主要用于泌尿生殖系感染 肺炎 腹腔感染 腸道感染 皮膚軟組織 骨及關(guān)節(jié)感染等腸道感染和傷寒志賀菌引起的菌疾 鼠傷寒 豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎沙門菌引起的傷寒和副傷寒 臨床適應(yīng)癥 泌尿生殖系統(tǒng)感染單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎銅綠假單胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染支原體 衣原體肺炎 嗜肺軍團菌由于對結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性 亦可用于耐鏈霉素 異煙肼的結(jié)核桿菌 用作第二線藥物治療結(jié)核病 臨床適應(yīng)癥 藥理學(xué)特點 革蘭氏陰性桿菌 流感嗜血桿菌 腸桿菌科細菌 銅綠假單胞菌革蘭陽性球菌 在目前臨床常用的氟哇諾酮類藥物中 對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強到弱依次為吉米沙星 莫西沙星 加替沙星 左氧氟沙星 環(huán)丙沙星 厭氧菌 克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強 但在氟喹諾酮類藥物中 只有曲伐沙星和莫西沙星 僅限于復(fù)雜腹腔感染 曾經(jīng)獲得過美國FDA的批準(zhǔn)可用于厭氧菌感染的治療 非典型致病原 在早期上市的氟喹諾酮類藥物中 環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性 但對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星 莫西沙星和吉米沙星 藥理學(xué)特點 環(huán)丙沙星 對除大腸埃希菌以外的腸桿菌科細菌 不動桿菌屬 銅綠假單胞菌具有良好的抗菌作用 對葡萄球菌屬 鏈球菌屬亦具抗菌活性 首選用于炭疽的一線預(yù)防 左氧氟沙星 對葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性通常是環(huán)丙沙星的2 4倍 對厭氧菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的4倍 對腸桿菌科細菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當(dāng) 莫西沙星 抗肺炎鏈球菌抗菌活性是環(huán)丙沙星的64倍 對其他G 菌的活性是環(huán)丙沙星的4 64倍 對厭氧菌活性明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星 對肺炎衣原體的活性是環(huán)丙沙星的17 33倍 對結(jié)核分枝桿菌有較強活性 與利福平相當(dāng)或略強 禁忌癥及慎用 對氟喹諾酮類藥物過敏者孕婦及哺乳婦女18歲以下患者有癲癇史者避免用于QT間期延長的病人 患有低鉀血癥病人及接受Ia類 如奎尼丁 普魯卡因胺 或 類 如胺碘酮 索托洛爾 抗心律失常藥物治療的病人患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者 如腦動脈硬化 肝 腎功能不全 老齡患者葡萄糖 6 磷酸脫氫酶缺乏癥患者 目錄 臨床應(yīng)用 適應(yīng)癥及禁忌癥 藥代動力學(xué) 分布 吸收 代謝 排泄及PK PD 概述 發(fā)展歷程及作用機理 喹諾酮在呼吸系統(tǒng)感染中專家共識及其他 藥代動力學(xué) 吸收 口服吸收良好 但可螯合多價陽離子如Fe2 Ca2 Mg2 Zn2 等 使F 分布 血漿蛋白結(jié)合率低 穿透性好 分布廣泛 肺 腎 尿 膽汁 環(huán)丙沙星 前列腺組織中濃度 血濃 腦脊液 骨組織 前列腺液中濃度 血濃 除莫西沙星 腦膜炎時 腦脊液 血藥濃度 750 其余小于50 代謝與排泄 培氟 主要肝代謝 膽汁排泄 氧氟 左氧氟 洛美 70 原形腎排 其他藥物肝腎清除均很重要 喹諾酮類藥物抗菌作用的PK PD特征 喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性 并且具有明顯的抗生素后效應(yīng) 其體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率與AUC 血清藥物濃度 時間 曲線下面積 0 24h MIC或者Cmax 最大藥物濃度或藥物峰濃度 MIC呈正相關(guān) 考慮到由于藥物半衰期和毒性的限制 某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax MIC 因此 目前更傾向于采用AUC0 24h MIC來評估和預(yù)測喹諾酮類藥物的細菌學(xué)療效和臨床療效 喹諾酮類藥物抗菌作用的PK PD特征 不良反應(yīng) 全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物 藥物不良反應(yīng) ADR 胃腸道反應(yīng)肝毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)皮膚及光敏毒性關(guān)節(jié)病變肌腱炎 心血管毒性致血糖改變過敏反應(yīng)血液系統(tǒng)毒性腎毒性其他 不良反應(yīng) 中樞神經(jīng)毒性 機制 氟喹諾酮藥物可抑制 氨基丁酸GABA與受體結(jié)合 使神經(jīng)興奮閾值降低 產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮表現(xiàn) 頭痛 失眠 重者精神異常 抽搐 驚厥等 高危 老年人 同時使用非甾體類抗炎藥或茶堿的人群 癲癇病史 腦外傷 低氧血癥患者 光敏毒性 機制 FQNs進入皮膚受紫外光照射 藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生 啟動炎癥反應(yīng)而損傷皮膚 表現(xiàn) 光毒性反應(yīng)的表現(xiàn) 紅斑 水腫 色素沉著等 嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰性皮炎 相關(guān)性 與劑量密切相關(guān) 光毒性還與8位母核上取代基團 紫外光照射強度和時間 以及機體自身的敏感性有關(guān) 而與年齡無關(guān) 光敏毒性 8位取代基的光毒性比較 F Cl N H CF3 OCH3代表藥物 F 司帕沙星 氟羅沙星 洛美沙星Cl 克林沙星OCH3 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星藥物的光毒性比較 洛美沙星 氟羅沙星 司帕沙星 依諾沙星 克林沙星 曲伐沙星 加替沙星 莫西沙星 氧氟沙星 環(huán)丙沙星 諾氟沙星 關(guān)節(jié)病變 軟骨毒性的機制 FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng) 造成局部鎂離子缺乏 進而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細胞基質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 導(dǎo)致細胞基質(zhì)的退變 損傷了軟骨細胞 造成軟骨細胞壞死與硫酸軟骨素空泡 表現(xiàn) 關(guān)節(jié)僵硬 頜關(guān)節(jié)痛 大多可逆 相關(guān)性 年齡 劑量 成人和兒童分別約為0 1 和2 3 所有FQNs都可造成軟骨損傷 代表藥物 培氟沙星 關(guān)節(jié)病變 兒童用藥的合理性學(xué)者觀點 不宜用于18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者 但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者 可充分權(quán)衡利弊后采用 如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化 目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的 但尚需進行嚴(yán)格對照試驗 以確定其治療作用和遠期安全性 骨 關(guān)節(jié) 其他應(yīng)用 治療其他療法難以對付的重度感染 如傷寒發(fā)熱 志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎 權(quán)威文獻 在小兒 18歲以下青少年 孕婦 哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立 該藥應(yīng)避免用于18歲以下的未成年人 中華人民共和國藥典臨床用藥須知 18歲以下未成年患者避免使用本類藥物 妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本類藥物 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 藥品說明書 不宜使用 避免使用 禁用 藥學(xué)建議兒童應(yīng)避免常規(guī)使用 僅在其他藥物治療無效而危及生命時選用 兒童劑量不應(yīng)超過每日10 15mg kg體重 療程不超過7天 實用兒科學(xué) 肌腱炎 機制 引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死表現(xiàn) 肌痛 肌腱炎 腱斷裂代表藥物 培氟沙星 氟羅沙星 左氧氟沙星危險人群 合并使用甾體激素 60歲以上老人 運動員 心血管毒性 機制 FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力 藥物進入心肌細胞后 阻滯K 通道 使復(fù)極減慢 QT間期延長 引發(fā)心律不齊 表現(xiàn) 血壓升高或下降 心肌梗死 心動過緩 心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速 TDP 相關(guān)性 劑量 心血管毒性 2 代表藥物 主要致QT間期延長 第4代FQNs 司帕沙星 格帕沙星 莫西沙星 加替沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 環(huán)丙沙星司帕 9 28ms 格帕 10ms 莫西 6ms 左氧 3ms 加替 2 9ms 主要致TDP 加替沙星 27 10million 左氧氟沙星 5 4 10million 環(huán)丙沙星 0 3 10million 格帕沙星因發(fā)生嚴(yán)重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市 危險人群 合用可延長QT藥 三環(huán)類抗抑郁藥 胺碘酮 特非那定 紅霉素 西沙比利等 或引起心動過緩的藥物 如普萘洛爾 或CYP450抑制劑 電解質(zhì)紊亂 致血糖改變 機制 刺激胰島素釋放 影響葡萄糖轉(zhuǎn)運 抑制糖異生 表現(xiàn) 糖尿病者高血糖或低血糖 正常人發(fā)生高血糖 一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi) 4 10天 代表藥物 加替沙星 左氧氟沙星危險人群 合用口服降糖藥 老人 糖代謝紊亂者 尤其腎功不全的糖尿病患者 不良反應(yīng) 過敏反應(yīng)血管性水腫 包括咽 喉或臉部水腫 氣道阻塞 呼吸困難 蕁麻疹 瘙癢等 FNQs在特殊人群的使用 孕婦 哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用對兒童嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 劑量不應(yīng)超過10 15mg kg 其療程不超過7d 老年及肝腎功能嚴(yán)重減退的患者慎用主要通過肝代謝的FQNs 司帕沙星 格帕沙星 曲伐沙星 已撤市 莫西沙星主要經(jīng)腎排泄的藥物 諾氟沙星 氧氟沙星 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 鹽酸加替沙星癲癇病 精神病及腦動脈硬化者應(yīng)慎用或不用 FNQs的臨床應(yīng)用 圍手術(shù)期預(yù)防感染 關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知 衛(wèi)辦醫(yī)發(fā) 2008 48號 2008年3月24日除泌尿系統(tǒng)外 不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物 第二代頭孢 環(huán)丙沙星 關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā) 2009 38號 2009年3月24日嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物 第一 二代頭孢 環(huán)丙沙星 美國感染病學(xué)會公布預(yù)防手術(shù)感染指南 2004 氟喹諾酮類可適用的手術(shù) 經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù) 結(jié)腸手術(shù) 不推薦 心胸和血管手術(shù) 髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù) 氟喹諾酮類須在術(shù)前120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑 相互作用 經(jīng)細胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物 喹諾酮類藥物按照對GYP450抑制能力的強弱排序依次為依諾沙星 克林沙星 環(huán)丙沙星 洛美沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 司帕沙星 加替沙星和莫西沙星 如喹諾酮 環(huán)孢霉素 腎臟毒性 茶堿 環(huán)丙沙星 盡量避免 環(huán)丙沙星 華法林 增強抗凝 加替沙星 洋地黃 口服降糖藥非甾體抗炎藥 喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率 臨床主要表現(xiàn)為失眠 精神緊張和抽搐 應(yīng)盡量避免聯(lián)用 顯著抑制GABA與突膜細胞膜的結(jié)合 低劑量的CPFX與布洛芬聯(lián)用時 即可誘發(fā)驚厥 相互作用 抗心律失常藥 可增加Q T間期延長的風(fēng)險 嚴(yán)重時可發(fā)生致命性心律失常 應(yīng)盡量避免聯(lián)用 西沙比利 喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導(dǎo)致Q T間期延長 應(yīng)盡量避免聯(lián)用 相互作用 含有金屬離子的口服藥 含有鎂 鋁 鐵 鈣 鋅等金屬離子的口服制劑均可導(dǎo)致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降低 有文獻報道 同時服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少90 在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物 則影響輕微 新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對較小 一般認為 鈣離子制劑對莫西沙星 加替沙星的吸收影響不明顯 在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物 則影響輕微 相互作用 氨基糖甙類 這兩類藥物對革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性 通過抑制DNA回旋酶并阻礙細胞蛋白質(zhì)合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用 尤其在用于大腸桿菌引起的感染時藥效增加 同時聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長 內(nèi)酰胺類 內(nèi)酰胺類可阻礙細胞壁黏肽的合成 造成細胞壁缺損 從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用 相互作用 其他抗菌藥類合用對療效的影響 與磺胺嘧啶合用 由于磺胺嘧啶能改善細胞膜的通透性 可明顯增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用 環(huán)丙沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用對非典型的分支桿菌具協(xié)同作用 乙胺丁醇聯(lián)用 可使76 的分支桿菌分離株敏感 28 有協(xié)同抑制作用 抗厭氧菌方面 喹諾酮與甲硝唑 氯霉素 利福平 第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關(guān)作用 相互作用 合用使毒副反應(yīng)增加的有 喹諾酮類藥物與萬古霉素二者合用可能導(dǎo)致毒性增加 出現(xiàn)腎小管上皮損害 蛋白尿等中毒癥狀 喹諾酮藥物與氯霉素 紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低 同時 對肝 腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能進一步加重 環(huán)丙沙星與阿霉素 呋喃妥因合用 增加其毒性 并且對腎功能不全者損害更大 與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用時 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素單藥使用即可導(dǎo)致Q T間期延長 與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險 不推薦聯(lián)合使用 相互作用 注意事項 環(huán)丙沙星注射劑每200mg靜滴時間不得少于30分鐘 左氧氟沙星注射液每100ml滴注時間不得少于60分鐘 莫西沙星注射液每400mg滴注時間應(yīng)大于60分鐘 大劑量應(yīng)用或尿pH 7時易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性 故大劑量滴注時應(yīng)多飲水 避免形成結(jié)晶尿 注意事項 1 不宜用于妊娠期婦女 2 小兒骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全不宜應(yīng)用 18歲以下禁用 3 哺乳期婦女不能用此類藥 4 抑制茶堿類 華法林在肝內(nèi)代謝 使血濃度升高 引起毒性反應(yīng) 最明顯依諾沙星 其次環(huán)丙沙星 5 與制酸藥同時服用 減少腸道內(nèi)吸收 不宜與H2受體阻滯劑合用 注意事項 重癥肌無力患者慎用增加所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂風(fēng)險由于對中樞神經(jīng)的影響 服藥期間避免駕駛嚴(yán)格限制本類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥 FQNs注射劑的使用 不宜與堿性溶液配伍氟喹諾酮類藥物常見的成鹽方式有鹽酸鹽 乳酸鹽和甲磺酸鹽 鹽酸鹽的水溶液近中性 而乳酸鹽和甲磺酸鹽的水溶液一般為酸性 pH值約為3 5 4 5 pH值相差過大 發(fā)生藥物溶解度降低而出現(xiàn)沉淀現(xiàn)象 乳酸鹽和甲磺酸鹽不能與堿性藥物或溶液配伍 一般以5 GS 5 GNS或0 9 NS作為溶媒依諾沙星 培氟沙星和氟羅沙星與含氯的溶液有配伍禁忌 只能使用葡萄糖注射液溶解稀釋本類藥物應(yīng)單獨輸注 不要與其他藥物混合與其他組輸液依次輸注時 本組藥物使用前后應(yīng)進行沖管本類藥物對血管有刺激性 高濃度或輸注速度過快可引起靜脈炎 局部疼痛等 故每次用量的稀釋溶媒不少于100ml 以250ml為宜 qd給藥 輸注速度不宜過快 每100ml輸注時間不少于1小時 依諾沙星注射液和培氟沙星注射液對光不穩(wěn)定 應(yīng)避光輸注 喹諾酮 耐藥 DNA基因突變 主要機制 DNA螺旋酶或拓撲異構(gòu)酶活性位點的改變 降低了與氟喹諾酮類的親和力 細胞膜通透性的改變 大腸桿菌具有微孔蛋白的缺失或突變引起對藥物的吸收減少或主動排出增加的耐藥基因已被證實 金黃色葡萄球菌及革蘭氏陽性菌缺少細胞外膜 因而不存在細胞膜通透性下降的耐藥機制 但金黃色葡萄球菌耐喹諾酮類藥物與norA介導(dǎo)的膜蛋白泵出系統(tǒng)改變有關(guān) 至今未見由于產(chǎn)酶降解或修飾喹諾酮類而造成細菌耐藥的報道 喹諾酮 耐藥機制 高濃下 細菌DNA回旋酶染色體突變低濃下 膜結(jié)構(gòu)改變 通透性降低喹諾酮類藥物間有交叉耐藥 與其他抗菌藥間無交叉耐藥性 喹諾酮 耐藥特點 左氧氟沙星 來立信 0 3g 靜脈滴注 成人每日0 3g 0 6g 分1 2次靜滴 滴注時間大于60min治療期間維持適量水化 防止高濃度結(jié)晶尿 莫西沙星0 4g 僅用于治療或預(yù)防已被證明或強烈懷疑由敏感菌引起的感染每24h一次 單獨輸注 諾氟沙星膠囊0 1g 用法 一次0 4g 一日2次本品宜空腹服用 多飲水 避免暴露于陽光 FNQs的合理使用小結(jié) 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 禁忌證掌握每一品種的特征制定合理的用藥劑量及療程考慮個體因素避免不合理的聯(lián)合用藥減少機體在陽光下暴曬時間考慮特殊人群防止耐藥性的發(fā)生