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納米技術(shù)與藥物制劑 1前言 納米技術(shù)是近年來發(fā)展很快的新型技術(shù)，它的基本涵義是在納米尺寸（10- 9~10-7m）范圍內(nèi)認(rèn)識(shí)和改造自然，通過直接操作和安排原子、分子創(chuàng)制新物質(zhì)。已經(jīng)廣泛應(yīng)用于材料、制造等各個(gè)領(lǐng)域，為人類生活帶來了種種變化。在藥劑學(xué)領(lǐng)域一般將納米粒的尺寸界定在1～1000nm，納米藥物主要是將藥物的微粒或?qū)⑺幬镂桨谳d體中，制成納米尺寸范圍的微粒，再以其為基礎(chǔ)制成不同種類的劑型。由于納米藥物制劑具有獨(dú)特的小尺寸效應(yīng)和一定的表面效應(yīng)等特性，因而表現(xiàn)出許多優(yōu)異的性能和全新的功能，其將使藥物的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)低成本、高效率、自動(dòng)化、大規(guī)模；藥物的作用將實(shí)現(xiàn)器官靶向化，在臨床使用中有著廣泛的應(yīng)用前景。正因?yàn)榧{米技術(shù)用于藥物制劑中的種種優(yōu)異性能，所以現(xiàn)就常用的納米技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑的近況做一簡述。 2 納米技術(shù)研究應(yīng)用概況 2.1國外研究應(yīng)用概況 德國柏林醫(yī)療中心利用納米技術(shù)將鐵氧體納米粒子用葡萄糖分子包裹，在水中溶解后注入腫瘤部位，使癌細(xì)胞和磁性納米粒子濃縮在一起，腫瘤部位完全被磁場封閉，通電加熱時(shí)溫度達(dá)47℃，慢慢殺死癌細(xì)胞，而周圍的正常組織絲毫不受影響?？茖W(xué)家用磁性納米粒成功分離了動(dòng)物的癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，已在治療人骨髓癌的臨床實(shí)驗(yàn)中初獲成功。美國麻省理工學(xué)院的研究人員正在研究一種只有20nm的藥物炸彈，它進(jìn)入人體后可以識(shí)別癌細(xì)胞，一旦認(rèn)出癌細(xì)胞后就爆炸，殺死癌細(xì)胞。他們還研究了一種稱為“微型藥房”的微型芯片，里面包含上千個(gè)納米藥包，其中可以包含抗生素或止痛藥，讓人吞服或植入皮下，可以起到長期的治療作用。這種微型芯片裝上“智能化”的傳感器，可適時(shí)適量的釋放藥物。 英國Rice大學(xué)的研究人員發(fā)明了一種納米殼，是一種用金覆蓋的玻璃微珠。該納米殼注入體內(nèi)后，在外部施加強(qiáng)烈紅外輻射,利用其紅外吸收 性質(zhì)在特定時(shí)間內(nèi)傳遞藥物分子，實(shí)現(xiàn)藥物的納米化傳遞。該納米殼用于癌癥治療，可有望殺死癌細(xì)胞而不損傷正常組織。 2.2國內(nèi)研究應(yīng)用概況 安信納米生物科技(深圳)有限公司利用納米技術(shù)已研制生產(chǎn)出一種“廣譜速效納米抗菌顆?！奔{米銀顆粒，并以此為原料成功地開發(fā)出納米藥物。其中創(chuàng)傷貼、潰瘍貼、燒燙傷貼等3種納米醫(yī)藥產(chǎn)品已投放市場。這種粒徑為25nm的納米抗菌顆粒，經(jīng)臨床應(yīng)用和多家權(quán)威機(jī)構(gòu)檢測，證實(shí)是一種非常安全的抗菌劑。它無毒、無味、無刺激、無過敏反應(yīng)，遇水殺菌力更強(qiáng)，是一種不產(chǎn)生耐藥性的純天然抗感染藥物。 徐向田最近發(fā)明了一種可防治非典的納米中藥。將雙花、黃芪、冬凌草等中藥炮制后，采用微波萃取，減壓濃縮和超高速射流技術(shù)，制成納米中藥粉劑。該納米中藥粉劑按要求制成合劑或注射劑后，體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有抗SARS病毒作用。 3納米制劑的作用特點(diǎn)和缺陷 3.1納米藥物制劑的優(yōu)良性狀 3.1.1藥物溶解度增大 根據(jù)固體劑型的溶出方程，可知難溶性藥物的溶解與比表面積有關(guān)，粒子越小，比表面積越大，溶解性能就好，療效就高。制成的納米藥物制劑就是將水溶性不佳或難溶藥物的分子制成囊狀物或包在聚合物基質(zhì)中加工成納米顆粒，增大了藥物的溶解度，從而大大提高某些藥物的生物利用度。 3.1.2口服藥物吸收良好，生物利用度增強(qiáng) 近年來，已有越來越多的藥物，特別是膚類，蛋白質(zhì)抗原類等大分子物質(zhì)及許多不良反應(yīng)較大的藥物，通過制成口服納米粒載藥系統(tǒng)，可以防止藥物被胃腸道的酸和酶所破壞納米粒子避免了被包裹的藥物受到胃酸和分解蛋白酶的降解作用，而且納米粒子能夠促進(jìn)那些被包裹的吸收特性很差的口服藥物在腸道的傳遞，這樣被納米粒子包裹的藥物就可以作為持久的口服藥物載體，從而提高生物利用度優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療效果的多膚類藥物由于其固有的缺點(diǎn)，如口服易被蛋白水解酶降解等近年來在這方面有了較大的進(jìn)展，許多報(bào)道表明，如果把藥物分子適當(dāng)?shù)匕涂赡芷鸨Ｗo(hù)作用，并且促進(jìn)藥物的吸收利用，產(chǎn)生明顯的生物學(xué)效果。 3.1.3藥物靶向作用增強(qiáng) 藥物靶向性是指藥物能高選擇性的分布于作用對(duì)象，從而增強(qiáng)療效減少副作用其作用對(duì)象從靶器官靶細(xì)胞到最為先進(jìn)的細(xì)胞內(nèi)靶結(jié)構(gòu)，而這三級(jí)靶向治療方 法均可通過納米技術(shù)得以完成納米粒子或納米膠囊在與藥物形成復(fù)合物后，根據(jù)不同的治療目的，通過不同的方式進(jìn)入機(jī)體，經(jīng)血液循還選擇性定位于特定的組織和細(xì)胞，以達(dá)到治療的目的宋存先等利用聚乳酸一乙醇酸制備了包載抗細(xì)胞增生藥物細(xì)胞松弛素的生物降解性納米微球，以犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，研究了在血管內(nèi)的吸收和定位的可能性和最佳條件結(jié)果表明載藥可穿透結(jié)締組織并被靶部位的血管壁吸收，并使其在血管局部組織內(nèi)緩慢釋放藥物，從而維持長期局部有效藥物濃度。 3.2納米制劑的缺陷 納米藥物是一種極富發(fā)展?jié)摿Φ男滦退幬?，但由于?duì)藥物微粒的生成機(jī)理以及其在體內(nèi)的抗病機(jī)理等了解還不是很透徹。主要還存在成本高與產(chǎn)業(yè)化難度大的問題，將藥物制成脂質(zhì)體、毫微粒(囊)、膠體溶液等將會(huì)在一定程度上提高制作成本。目前，將該類技術(shù)產(chǎn)業(yè)化還有設(shè)備、儀器、監(jiān)控方面的難度。 4 納米藥物載體 理想的納米藥物載體應(yīng)具備以下性質(zhì)：①具有較高的載藥量；②具有較高的包封北海；③有適宜的制備及提純方法；④載體材料可生物降解，毒性較低或沒有毒性；⑤具有適當(dāng)?shù)牧脚c粒形；⑥具有較長的體內(nèi)循還時(shí)間。延長納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，能使所載的有效成分在中央室的濃度增大且循環(huán)時(shí)間延長，這樣藥物能更好地發(fā)揮全身治療或診斷作用，增強(qiáng)藥物在病灶靶部位的療效。 在此，主要介紹幾種常見的納米藥物載體。 4.1 納米磁性顆粒 當(dāng)前藥物載體的研究熱點(diǎn)是磁性納米顆粒，特別是順磁性或超順磁性的納米鐵氧體顆粒在外加磁場的作用下，溫度上升至40~45℃，可達(dá)到殺死腫瘤的目的。張陽德等人開展了磁納米粒治療肝癌研究，研究內(nèi)容包括磁性阿霉素白蛋白納米粒在正常肝的磁靶向性、在大鼠體內(nèi)的分布及對(duì)大鼠移植性肝癌的治療效果等。結(jié)果表明，磁性阿霉素白蛋白納米粒具有高效磁靶向性，在大鼠移植肝腫瘤中的聚集明顯增加，而且對(duì)移植性腫瘤有很好的療效。 向娟娟等人采用葡萄糖包覆的氧化鐵納米顆粒作為基因載體，發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出與DNA的結(jié)合力和抵抗DNA的SE消化。孫麗英等人研究納米磁粒子對(duì)肝癌的診斷，可以在肝癌早期就發(fā)現(xiàn)腫瘤，并使用納米磁粒子治療肝癌，效果很好。國外納米磁粒子藥物載體的研究大多數(shù)用于癌癥的診斷和治療。用外加磁場進(jìn)行定向定位固定藥物磁粒子，然后使用交變磁場加熱磁子消滅癌細(xì)胞。 近年來納米技術(shù)在惡性腫瘤早期診斷與治療應(yīng)用方面最成功的是鐵氧體納米材料及相關(guān)技術(shù)。 4.2 高分子納米藥物載體 納米藥物載體研究的另一個(gè)熱點(diǎn)就是高分子生物降解性藥物載體或基因載體，通過降解，載體與藥物-基因片段定向進(jìn)入靶細(xì)胞之后，表層的載體被生物降解，芯部藥物釋放出來發(fā)揮療效，避免了藥物在其他組織中釋放。目前惡性腫瘤診斷與治療研究和發(fā)明中，超過60%的藥物或基因片段采用可降解性高分子生物材料作載體，如聚丙交脂（PLA）、聚已交脂（PGA）、聚已內(nèi)脂（PCL）、PMMA、聚苯乙烯（PS）、纖維素、纖維素-聚乙烯、聚羥基丙酸脂、明膠以及他們之間的共聚物和生物性高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、磷脂、糖蛋白、脂質(zhì)體、膠原蛋白等，利用它們的親和力與基因片段和藥物結(jié)合形成生物性高分子納米顆粒，再結(jié)合上含有RGD定向識(shí)別器，靶向性與目標(biāo)細(xì)胞表面的整合子結(jié)合后將藥物送進(jìn)腫瘤細(xì)胞，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞或使腫瘤細(xì)胞發(fā)生基因轉(zhuǎn)染的目的。 美國密西根大學(xué)的DonaldTomalia等已經(jīng)用樹形聚合物發(fā)展了能夠捕獲病毒的“納米陷阱”，其體外實(shí)驗(yàn)表明“納米陷阱”能夠在流感受病毒感染細(xì)胞之前就捕獲它們，使病毒喪失致病的有力。 用于腫瘤藥物輸送的納米高分子藥物載體可延長藥物在腫瘤中的存留時(shí)間。研究表明：高分子納米抗腫瘤藥物延長了藥物在腫瘤內(nèi)停留時(shí)間，減慢了腫瘤的生長，而且納米藥物載體可以在腫瘤血管內(nèi)給藥，減少了給藥劑量和對(duì)其他器官的毒副作用。 納米藥物載體還可增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤的靶向物異性，把抗腫瘤藥包覆到聚乳酸（PLA）納米粒子上或聚乙二醇（PEG）修飾的PL納米粒子上，給小鼠靜脈注射后，發(fā)現(xiàn)前者的血藥濃度較低，這說明PEG修飾的納米粒子減少了內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收，使腫瘤組織對(duì)藥物吸收增加。 納米高分子藥物載體還可以通過對(duì)疫苗的包裹，提高疫苗吸收和延長疫苗的作用時(shí)間，納米高分子藥物載體另一個(gè)重要的作用是用于基因的輸送，進(jìn)行細(xì)胞的轉(zhuǎn)染等。 5 藥物制劑中的納米粒類型 5.1納米球(nanospheres)和納米囊(nanocapsules) 納米球和納米囊是大小在10～1000nm之間的固態(tài)膠體顆粒，一般由天然高分子物質(zhì)或合成高分子物質(zhì)構(gòu)成，可作為傳導(dǎo)或輸送藥物的載體。由于材料和制備工藝的差異，可以形成納米球與納米囊，二者統(tǒng)稱納米?；蚝廖⒘?。根據(jù)材料的性能，適合于不同給藥途徑，如靜脈注射的靶向作用、肌內(nèi)或皮下注射的緩控釋作用。 5.2納米脂質(zhì)體(nanoliposomes) 粒徑控制在100nm左右并用親水性材料如PEG進(jìn)行表面修飾的納米脂質(zhì)體在靜注后兼具“長循環(huán)”和“隱形”或“立體穩(wěn)定”的特點(diǎn)，可減少肝臟巨噬細(xì)胞對(duì)藥物吞噬、提高藥物靶向性、阻礙血液蛋白質(zhì)成分與磷脂等結(jié)合、延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間等。 5.3固體脂質(zhì)納米粒(solidlipidnanoparticle,SLN) 固體脂質(zhì)納米粒是正在發(fā)展的一種新型納米給藥系統(tǒng)，系以生理相容的高熔點(diǎn)脂質(zhì)為骨架材料，將藥物分散其中制成的粒徑約為50～1000nm的固體膠粒給藥體系。SLN性質(zhì)穩(wěn)定，制備簡便，主要用于靜脈給藥，達(dá)到靶向或控釋作用，也用于口服給藥，以控制藥物在胃腸道內(nèi)的釋放，亦可用于局部給藥。于波濤等以物理凝聚法制備5-氟尿嘧啶類脂納米粒(5-FuE-SLN)，小鼠體內(nèi)分布研究表明該類脂納米粒有明顯的肝靶向性。 5.4納米膠束(nanomicelles) 納米膠束又稱聚合物膠束，是近幾年正在發(fā)展的一類新型的納米載體。有目的合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，使之同時(shí)具有親水性基團(tuán)和親油性基團(tuán)，在水中溶解后自發(fā)形成高分子膠束，完成對(duì)藥物的增溶和包裹，因具有親水性外殼及疏水性內(nèi)核，適合于攜帶不同性質(zhì)的藥物，親水性外殼還具備“隱形”的特點(diǎn)。 5.5納米乳(nanoemulsion) 納米乳是粒徑為1～100nm的乳滴分散在另一液體中形成的膠體分散系統(tǒng)。將少量的乳化劑與輔助乳化劑混合到油水兩相系統(tǒng)中可形成透明的、均勻的、且熱力學(xué)穩(wěn)定的納米體系。納米乳可采用微流化法制備，用作難溶于水的藥物載體，以及使油溶性藥物分散在水中便于給藥和吸收及靶向傳遞藥物。 5.6納米混懸劑(nanosuspension) 納米混懸劑是在表面活性劑和水等附加劑存在下，采用特殊工藝技術(shù)和設(shè)備直接將藥物粉碎制成的納米懸浮制劑。與傳統(tǒng)劑型相比，納米混懸劑除增加粘附性和晶體結(jié)構(gòu)中無定形粒子外，還可使在水溶性和脂溶性介質(zhì)中都難溶的藥物的飽和溶解度及溶出速率大大增加，適合于多種途徑給藥以提高吸收或靶向性，尤其適合大劑量的難溶性藥物的口服吸收或注射給藥。 5.7藥質(zhì)體(pharmacosomes) 藥質(zhì)體是一種新型給藥系統(tǒng)，粒徑范圍一般在10～200nm，屬納米粒范疇。藥質(zhì)體中的藥物既為活性成分又充當(dāng)藥物載體，克服了傳統(tǒng)藥物載體的藥物滲漏或骨架不穩(wěn)定的缺陷，提高藥物靶向性和生物相容性的同時(shí)，能顯著增加穩(wěn)定性。 6納米技術(shù)的應(yīng)用范圍 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，運(yùn)用現(xiàn)代的納米技術(shù)，對(duì)中藥進(jìn)行研究形成了獨(dú)特的“納米中藥學(xué)”。納米中藥是指運(yùn)用納米技術(shù)制造的粒徑小于100nm的中藥有效成份、有效部位、原藥及其復(fù)方制劑。納米技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用具有顯著優(yōu)勢。 在藥理研究上，利用納米傳感器可獲得活細(xì)胞內(nèi)大量的動(dòng)態(tài)信息，反映出機(jī)體的功能狀態(tài)并深化對(duì)生理及病理過程的理解，為藥理研究提供精確的細(xì)胞水平模型。 納米技術(shù)在藥物合成、催化和分離過程中，可以提高效率，改善產(chǎn)品質(zhì)量。利用納米反應(yīng)器可以控制化學(xué)反應(yīng)的方向和限度。具有納米結(jié)構(gòu)的催化劑表面有許多活性中心，催化效率非常高。人們還可以通過納米機(jī)械裝置獲得生物大分子和活細(xì)胞在納米尺度上的結(jié)構(gòu)和現(xiàn)象，進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。 納米技術(shù)可以利用菌類生產(chǎn)所需的生物制品。納米濾膜對(duì)于制藥行業(yè)相當(dāng)數(shù)量的藥物如分子質(zhì)量為800～1000的抗生素可在室溫下進(jìn)行有效的提取、分離和濃縮，提高效率，降低能耗，改善產(chǎn)品質(zhì)量。 7結(jié)語 本文主要從納米制劑在應(yīng)用中的優(yōu)缺點(diǎn)、納米藥物載體和納米粒類型等方面作了一個(gè)闡述，并且介紹了納米技術(shù)的應(yīng)用，比如說納米技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用等。通過查閱文獻(xiàn)將納米技術(shù)用在制藥中的優(yōu)良性狀作了歸納。正由于納米技術(shù)的這些優(yōu)點(diǎn)，所以應(yīng)用納米技術(shù)制備藥物制劑將是藥劑領(lǐng)域未來的發(fā)展方向。運(yùn)用納米技術(shù)的藥物及其制劑克服了傳統(tǒng)藥物及制劑的許多缺陷以及無法解決的問題，為新型給藥系統(tǒng)的研究提供了新途徑。納米技術(shù)作為一種深具市場應(yīng)用潛力的新興科學(xué)技術(shù)，將對(duì)人類產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，甚至改變?nèi)藗兊乃季S方式和生活方式，其重要性毋庸質(zhì)疑，許多發(fā)達(dá)國家連同我國都已投入了大量資金進(jìn)行研究。納米技術(shù)在藥劑學(xué)方面前景是無限光明的。