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注射劑一般生產(chǎn)過程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質量檢查、包裝等步驟。 總流程由制水、安瓿前處理、配料及成品四個部分組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)。,一、注射劑的工藝流程,第三節(jié) 注射劑的制備,1,2,（一）原料的準備 計算原料用量?稱量(兩人核對)，可酌情增加投料量。 原料(附加劑)實際用量=原料(附加劑)理論用量原料?成品標示量百分數(shù)/原料(附加劑)實際含量 原料(附加劑)用量=實際配液量?成品含量％ 實際配液量=實際灌注量＋實際灌注時損耗量,二、注射劑的制備,3,（二）注射容器的處理,1.安瓿的種類和式樣 注射劑容器：有頸安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等 安瓿規(guī)格：1、2、5、10、20ml等。 國標GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿。 易折安瓿分為色環(huán)易折安瓿和點刻痕易折安瓿。 兩室注射容器：下隔室裝無菌粉末，上隔室盛溶劑，中間用特制的隔膜分開。,4,2.安瓿的質量要求,①應無色透明； ②應具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性； ③熔點低； ④不得有氣泡、麻點及砂粒； ⑤應具有足夠的物理強度； ⑥應具有高度的化學穩(wěn)定性。,5,制造安瓿的玻璃： ①硬質中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性的注射劑)； ②含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強的注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液)； ③含鋯玻璃(具有更高的化學穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。,6,3.安瓿的檢查 物理檢查：外觀、尺寸、應力、清潔度、物理穩(wěn)定性等。 化學檢查：耐酸、堿性和中性檢查。 裝藥試驗：安瓿與藥液的相容性。,4.安瓿的切割和圓口 切割：安瓿頸具有一定長度 圓口：頸口截面熔融光滑,7,5.安瓿的洗滌 一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質量較差的用0.5%的醋酸水溶液蒸煮。 安瓿洗滌設備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機組。,6.安瓿的干燥和滅菌 一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干熱滅菌。 大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。,8,（三）注射液的配制與過濾,1.注射液的配制 (1)配制用具的選擇與處理 常用裝有攪拌器的夾層鍋配液 用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。 用具的處理：清潔液或洗滌劑洗凈→新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）→備用，使用完畢后立即刷洗干凈。 (2)配制方法 濃配法：配制藥物濃溶液→過濾 →稀釋 稀配法：一次配置成所需濃度的藥物溶液→過濾,9,(3)注意事項,①配制環(huán)境要清潔，一般并不要求無菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無菌； ②配制劇毒藥品，嚴格稱量和核對，并謹防交叉污染； ③對不穩(wěn)定性藥物應注調配順序，有時還要控制溫度和避光操作； ④對不易濾清的藥液可加0.1-0.3%的活性碳（一級針用碳或767型針用碳）處理，小量注射液可用紙漿混碳處理。注意活性碳對藥物的吸附作用，宜酸堿處理并活化。,10,2.注射液的過濾 過濾作用：依靠截介質的攔截作用 過濾方式：表面過濾→顆粒被截留在介質表面上 深層過濾→顆粒被截留在介質孔道內 (1)影響過濾的因素 液體的流動遵循Poiseuile公式：V=P?r4t/8?L 影響濾速（v＝V/t）的因素：P↑，v↑；r↓，v↓；S↑，v↑； ? ↑，v↓；L↑，v↓ 增加濾速的方法：加壓或減壓；升溫；預濾；使雜質顆粒變粗等。,11,(2)過濾介質與助濾劑,常用過濾介質： ①濾紙(普通和分析用濾紙） ②脫脂棉(口服液體過濾) ③織物(精濾前的預濾，或注射劑脫碳過濾) ④燒結金屬(注射劑初濾) ⑤多孔塑料(1、5、7?m，其中1?m可用于注射劑過濾) ⑥垂熔玻璃(廣泛用于注射劑過濾) ⑦多孔陶瓷(主要用于注射劑精濾) ⑧微孔濾膜(主要用于注射劑精濾和除菌過濾),12,助濾劑：指某種質地堅硬的，能形成疏松濾渣層的一種固體顆粒。常加入濾漿中或制成糊狀物鋪于過濾介質表面，作用是減少過濾的阻力。 常用的助濾劑： ①硅藻土(主要成分二氧化硅)； ②活性碳(有較強的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物)； ③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體)； ④紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應用較多)。,13,(3)過濾裝置,①普通漏斗(玻璃和布氏) ②垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒) 3號和G2號常壓過濾；4號和G3號減壓或加壓過濾；6號以及G5、G6號用于無菌過濾； 使用完畢用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。 ③砂濾棒(硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒),垂熔玻璃濾器,14,④板框式壓濾機(多用于注射劑預濾),15,⑤微孔濾膜過濾器,理化性質：熱穩(wěn)定性和化學性能穩(wěn)定。 膜材質：纖維酯膜、尼龍膜、聚四氟乙烯膜 用途：注射劑精濾和除菌過濾 優(yōu)點：孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無介質的遷移；無交叉污染。 缺點：易堵塞，有些濾膜化學性質不理想。,16,⑥壓濾器 ⑦其他，如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒管過濾器等。 在注射液生產(chǎn)中，一般采用二級過濾： 預濾(砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框式壓濾機或預濾膜)→精濾(濾膜)。,17,（4）注射液的灌封,灌封：手工和機械灌封 封口：拉封和頂封。要求嚴密不漏氣，頸端圓整光滑，無尖頭和小泡，常用拉封。 注意事項：劑量準確；藥液不沾瓶；惰性氣體的通入。 出現(xiàn)問題：劑量不準；封口不嚴；出現(xiàn)大頭、焦頭、癟頭、爆頭等。應分析原因及時解決。,18,（5）注射液的滅菌與檢漏,注射劑的滅菌 1～5ml安瓿：100℃30min 10～20ml安瓿：100℃45min 不同批號或相同的色澤，不同品種的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時滅菌。 注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內完成(12h)。 凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30min滅菌。,檢漏 滅菌檢漏兩用滅菌器：滅菌完畢→冷水淋洗安瓿→抽氣→吸入顏料溶液至蓋過安瓿→關閉色水閥→放開氣閥抽回色水。 滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內放入顏色水，安瓿遇冷內部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細孔進入而被檢出。,19,1. 澄明度檢查 我國對澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應符合衛(wèi)生部關于澄明度檢查判斷標準的規(guī)定 白點多為原料或安瓿產(chǎn)生； 纖維多半因環(huán)境污染所致； 玻屑往往是由于割口灌封不當所造成。 國產(chǎn)BY-1型澄明度檢測儀,三、注射劑的質量檢查,20,2. 熱原檢查 熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍主要為家兔法。選用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應和人是相同的。 鱟試驗法：其原理是利用鱟(Limus polyphemus)的變形細胞溶解物(amebecyte lysate)與內毒素之間的凝集反應。但對革蘭氏陰性菌以外的內毒素不靈敏，不能取代家兔的熱原試驗法。 因為鱟細胞中含有一種凝固酶原和一種凝固蛋白原，前者經(jīng)內毒素激活而轉化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原轉變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。,21,3. 無菌檢查 任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進行無菌試驗，以確保制品的滅菌質量。 通過無菌操作制備的成品更應注意無菌檢查的結果。具體檢查方法參看《中國藥典》。 4. 降壓物質檢查 有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質 以貓為實驗動物 5. 其他檢查 pH檢查、刺激性、過敏試驗、抽針試驗等,22,注射液的裝量 灌注射液時，適當增加裝量，以保證注射用量不少于標示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加的裝量應能保證每次注射用量。 注射用無菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末的裝量差異限度，應符合以下規(guī)定:,23,裝量檢查法： 注射液的標示裝量為2m1以上至10m1者取供試品3支，10ml上者供試品2支； 開啟時注意避免損失，將內容物分別用干燥的注射器抽盡， 在室溫下檢視； 測定油溶液或混懸液的裝量時，應先加溫搖勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。 每支注射液的裝量均不得少于其標示量。,24,裝量檢查法具體操作過程： 取供試品 5 瓶 (支)，除去標簽、鋁蓋， 容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開啟時注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內容， 求出每 1瓶(支)的裝量與平均裝量。每1瓶(支)中的量與平均相比 較，應符合上表的規(guī)定。如有1瓶(支)不符合，應另取 10瓶(支)復試，均應符合規(guī)定。,25,(1) Vc注射液 【處方】 維生素C 104g (主藥) EDTA-2Na 0.05g (絡合劑) 碳酸氫鈉 49.0g (pH調節(jié)劑) 亞硫酸鈉 2.0g (抗氧劑) 注射用水 加至 1000ml (溶劑) 【制備】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→碳酸氫鈉(pH6.0-6.2)→注射用水全量→過濾→通二氧化碳灌封→100℃, 15min流動蒸氣滅菌。,四、注射劑處方與制備工藝分析,26,【注解】,(1) 維生素C分子中有烯二醇式結構，故顯強酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時碳酸氫鈉起調節(jié)pH的作用，以增強本品的穩(wěn)定性。 (2) 維生素C的水溶液與空氣接觸，自動氧化成脫氫抗壞血酸。 (3) 本品穩(wěn)定性與溫度有關，故以100℃15分鐘滅菌為好。但操作過程應盡量在避菌條件下進行，以防污染。,27,(2) VB2注射液 【處方】維生素B 22.575g (主藥) 煙酰胺 77.25g (助溶劑) 烏拉坦 38.65g (局麻劑) 苯甲醇 7.5ml (抑菌劑) 注射用水 加至 1000ml （溶劑） 【制備】煙酰胺、烏拉坦→適量射用水→活性碳0.1g→放置15min →脫碳→加注射用水至900ml，80-90℃→維生素B2→保溫20min→室溫，苯甲醇→0.1mol/L HCl調pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→過濾→灌封→100℃, 15min流動蒸氣滅菌。,28,(3) 柴胡注射液 【處方】北柴胡 1000g (主藥) 氯化鈉 8.5g (等滲調節(jié)劑) 吐溫80 10ml (增溶劑) 注射用水 加至 1000ml （溶劑） 【制備】柴胡→10倍量的水→加熱回流6h →蒸餾，初蒸餾6000ml →重蒸餾至1000ml水→氯化鈉、吐溫80→過濾→灌封→100℃, 30min滅菌。,29,第四節(jié) 輸液,一、概述 輸液(infusion solution)：是由靜脈滴注輸入體內的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。 不含防腐劑或抑菌劑 包裝：玻璃或塑料的輸液瓶或袋 使用：輸液器,30,二、輸液的分類與質量要求,(1)分類： 電解質輸液：如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液 營養(yǎng)輸液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液 膠體輸液：如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等 含藥輸液：如替硝唑、苦參素等 (2)質量要求： 與注射劑基本一致。滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化，不能有產(chǎn)生過敏反應的異性蛋白及降壓物質。 更應注意無菌、無熱原、澄明度這三項,31,三、輸液的制備 (一)輸液的制備工藝流程,32,(二)輸液容器的準備,1、輸液瓶的質量要求和清潔處理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、堿洗等 2、附件的處理 橡膠塞的質量要求： ①富有彈性及柔軟性； ②能耐多次穿刺而無碎屑脫落； ③具有耐溶性； ④耐高溫滅菌； ⑤化學性質穩(wěn)定； ⑥對藥物或附加劑作用應達最低限度； ⑦無毒性，無溶血作用。 處理方式：酸堿法處理→水洗pH呈中性→純水煮沸30分鐘→注射用水洗凈。,33,墊隔離膜：滌綸膜,滌綸膜的處理： 將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘； 再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。 操作中要嚴格控制環(huán)境，防止污染。 對于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。,34,3、輸液的配制與過濾 配制：濃配法，常加入0.01～0.5％針用活性炭 過濾：加壓三級過濾法 （砂棒→G3濾球→微孔濾膜） 4、輸液的灌封與滅菌 灌封：聯(lián)動化機械化生產(chǎn)（藥液灌注→加膜→塞橡膠塞→軋鋁蓋） 滅菌：從配制到滅菌不超過4h為宜，預熱20～30min防止爆瓶，F(xiàn)0常用12min。,35,四、輸液的質量檢查,1、澄明度與微粒檢查； 2、熱原與無菌檢查； 3、含量測定； 4、pH檢查； 5、滲透壓檢查。,36,澄明度與微粒的問題,1. 異物與微粒的危害 較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細胞的包圍和增殖引起肉芽腫等。 2. 微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法 (1)工藝操作中的問題：加強工藝過程管理；采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過和聯(lián)動化等措施，使輸液澄明度有很大提高。 (2)橡膠塞與輸液容器質量不好 (3)原輔料質量對澄明度有顯著影響，國內已制訂了輸液用的原輔料質量標準。,37,五、存在的問題,1、澄明度問題 微粒外觀：碳黑、玻璃屑、纖維、結晶、細菌等 危害：血管栓塞、過敏反應、熱原反應等 來源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置 2、染菌 外觀：霉團、云霧狀、渾濁產(chǎn)氣等 原因：生產(chǎn)過程污染、滅菌不徹底、瓶塞松動、包裝等 3、熱原反應 輸液器和輸液管道,38,六、處方分析與制備,葡萄糖注射液(glucose injection) 【處方】注射用葡萄糖 50g 100g 1%鹽酸 適量 適量 注射用水加至 1000ml 1000ml 【制法】 按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內，使成50～60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格后，反復濾過至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。,39,七、營養(yǎng)輸液,由于某種原因，患者一切所需營養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內，這種療法稱為胃腸外的全營養(yǎng)液(total parenteral nutrition)。 這種營養(yǎng)方法一般是將營養(yǎng)輸液通過靜脈給藥，所以又叫全靜脈營養(yǎng)。 糖、脂肪、蛋白質是人的三大營養(yǎng)成份，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復方氨基酸輸液。,40,(一)復方氨基酸注射液(輸液),必需氨基酸：異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸等 半必需氨基酸：精氨基酸、組氨酸等，在人體合成速度相當?shù)?，新生兒往往不能自身合?非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等 處方設計時，必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入，而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補充氮素維持機體的氮平衡。 只有L型氨基酸才能被人體利用。,41,復方氨基酸注射液生產(chǎn)中出現(xiàn)的問題：,澄明度：影響澄明度的關鍵是原料純度，一般均需反復精制。 穩(wěn)定性：主要表現(xiàn)為含量下降色澤變深，其中以變色最為明顯。 影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、pH等，故輸液要通氮氣，調節(jié)pH，加入抗氧劑等措施，并避免金屬離子混入，避光保存。,42,(二)靜脈注射脂肪乳劑,靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑。 可供靜脈注射，能完全被機體代謝與利用。 制備靜脈注射脂肪乳劑的關鍵是選用高純度原料、毒性低、乳化力強的乳化劑。 采用合理的處方、嚴格的制備技術和必要的設備，制得油滴大小適當、粒度均勻、質量穩(wěn)定的脂肪乳劑。,43,1.質量要求,80%粒徑1?m，微粒大小均勻；不得有大于3?m的微粒。 成品耐受高壓滅菌，在貯存期內乳劑穩(wěn)定，成份不變。 無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作用。 2.原料和乳化劑的選擇 原料常選用植物油，大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。 靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(Pluronic F-68)等數(shù)種。以卵磷脂為好。 穩(wěn)定劑常用油酸鈉。 3.其他附加劑：甘油、山梨醇、注射用水,44,制 法,在配制罐中加適量水，加熱至55℃加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。 甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2?m膜濾過后加入罐中。 油(如精制大豆油)經(jīng)0.2?m膜濾過后加入罐中并攪拌均勻。 分散均勻的初乳液，用40?m濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳乳勻機進行兩次乳化。 在攪拌下加水至足量，調pH檢查半成品。 經(jīng)10?m濾膜濾過、灌裝。 充N2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。 在4～10℃下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。,45,脂肪乳注射液 【處方】 精制大豆油 150g (油相) 精制大豆磷脂 15g (乳化劑) 注射用甘油 25g (等滲調節(jié)劑) 注射用水 加至 1000ml (溶劑) 【制備】大豆磷脂→搗碎→甘油、注射用水400ml→N2，攪拌至半透明狀→大豆油、注射用水→N2下勻化多次→過濾，分裝→滌綸膜、膠塞→加軋鋁蓋→預熱90℃，121℃，滅菌15min→浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，4-10℃貯存。,46,第五節(jié) 注射用無菌粉末,一、概述 注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是濕熱敏感的抗生素及生物技術藥物。如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A) 等。 1、分類：冷凍干燥制品（冷凍干燥法制得)和無菌分裝產(chǎn)品(用其它方法如滅菌溶劑結晶法、噴霧干燥法等制得)。 2、質量要求：粉末無異物，配制后澄明度合格；粉末細度或結晶度適宜，便于分裝；無菌、無熱原。,47,二、注射用無菌分裝產(chǎn)品,將符合注射要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中。 測定物料的理化性質： 1.熱穩(wěn)定性：目的是確定產(chǎn)品最后能否進行滅菌處理。 2.臨界相對濕度：生產(chǎn)上分裝室的相對濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對濕度以下，以免吸潮變質。 3.粉末的晶型：粉末晶形與制備工藝有密切關系，如噴霧干燥法制得的多為球形，機械分裝易于控制，而溶劑結晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時最難掌握。 4.粉末的松密度：測定單位體積內藥物的重量，便于分裝。,48,(一)無菌粉末的分裝及主要設備 1、原材料的準備 安瓿或小瓶及膠塞按本章前述方法處理，但均需滅菌。 無菌原料可用滅菌結晶法、噴霧干燥法制備，必要時需進行粉碎，過篩等操作。 2、分裝 分裝必須在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進行，分裝后立即加蓋封口；用人工或機器分裝及封口宜有局部層流裝置。 青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。,49,3、滅菌和異物檢查 對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進行補充滅菌，以確保安全。 對于不耐熱的品種，必須嚴格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。 異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。 4、印字包裝：已實現(xiàn)機械化 5、設備：插管分裝機、螺旋自動分裝機、真空吸粉分裝機等。,50,(二)存在的問題及解決措施,1、裝量差異：物料流動性差導致，原因包括物料含水量、吸潮性、藥物的晶態(tài)和粒度、比容及機械設備性能等。 2、澄明度問題：污染機會增加導致。應嚴格控制原料質量及其處理方法和環(huán)境。 3、無菌度問題：無菌操作不慎導致。采用層流凈化裝置。 4、吸潮變質：膠塞透氣性和鋁蓋松動導致。選擇性能好的膠塞，軋蓋后封蠟，防止水氣透入。,51,三、注射用凍干制品,冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。 凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。,52,冷凍干燥的優(yōu)點： ①可避免藥品因高熱而分解變質，如產(chǎn)品中的蛋白質則不致變性； ②產(chǎn)品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有的特性； ③含水量低，一般在1～3%范圍內，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存； ④產(chǎn)品中的微粒物質比用其它方法生產(chǎn)者少，因為污染機會相對減少； ⑤產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。 缺點： 溶劑不能隨意選擇； 設備昂貴、能源消耗大、生產(chǎn)周期長。,53,（一）測定產(chǎn)品共熔點 新產(chǎn)品凍干時，先應測出其低共熔點(eutectic point)，然后控制冷凍溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥的順利進行。 低共熔點是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質同時析出結晶混合物(低共溶混合物)時的溫度。 測定低共熔點的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過繪制步冷曲線就可求出。,三、注射用凍干制品,54,(二)凍干無菌粉末的制備工藝 1、流程圖 藥液的配制→預凍→升華干燥（除去水分）→再干燥 2、制備工藝 (1)預凍：恒壓降溫過程，預凍溫度應低于產(chǎn)品共熔點以下10-20℃。預凍方法有速凍法和慢凍法： 速凍法：在產(chǎn)品進箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內，這樣急速冷凍，形成細微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。 慢凍法：形成結晶粗，但有利于提高凍干效率。實際工作中應根據(jù)情況選用。 預凍時間一般2～3小時，有些品種需要更長時間。 預凍一定要完全，否則減壓時可能產(chǎn)生沸騰沖瓶現(xiàn)象。,55,(2)升華干燥：恒溫減壓過程→恒壓升溫過程 ①一次升華法 適用于共熔點為-10～-20℃，且溶液粘度不大的制品，裝量厚度在10～15mm的情況。 具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內預凍至低共熔點以下10～20℃，同時將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉入再干燥階段。,56,② 反復冷凍升華法 只是在預凍過程須在共熔點與共熔點以下20℃之間反復升降預凍。 適用于結構較復雜、稠度大或熔點低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。 某制品低共熔點為-25℃，可速凍到-45℃左右。然后將制品升溫如此反復處理，使制品晶體結構改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。 此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。,57,(4)再干燥： 當升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進一步干燥。 再干燥溫度，根據(jù)制品性質確定，如0℃、25℃等。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結束。,58,(三)存在的問題和處理方法,1、含水量偏高 裝入容器液層過厚，超過10～15mm； 干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高， 可采用旋轉冷凍機及其它相應的辦法解決。 2、噴瓶 主要預凍溫度過高，產(chǎn)品凍結不實或升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。 為了防止噴瓶，必須控制預凍溫度在低共熔點以下10～20℃，同時加熱升華，溫度不要超過共熔點。,59,3、產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮 形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時，開始形成的已干外殼結構致密，升華的水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時間較長，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團粒。 粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。 解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮： 加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復預凍升華法，改善結晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善。,60,四、凍干無菌粉末處方分析及制備,注射用輔酶A (coenzyme A) 【處方】 輔酶A 56.1單位 (主藥) 水解明膠 5mg (填充劑) 甘露醇 10mg (填充劑) 葡萄糖酸鈣 1mg (填充劑) 半胱氨酸 0.5mg (穩(wěn)定劑) 【制備】原、輔料溶于注射用水→無菌過濾→分裝→凍干、封品→漏氣檢查。,61,第六節(jié) 眼用液體制劑,一、概述 凡是供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑，稱眼用液體制劑。 多為真溶液或膠體溶液，少為混懸液或油溶液 滴眼液、眼用膜劑、接觸眼鏡 二、眼用藥物吸收途徑及影響吸收的因素 1、 吸收途徑 經(jīng)角膜和結膜兩條途徑吸收。,62,2、影響吸收的因素,(1)藥物從眼瞼縫隙的損失(50-70μl，70％，眨眼90％)； (2)藥物從外周血管消除； (3)pH值和pKa值； (4)刺激性； (5)表面張力(愈小愈有利于淚液與滴眼劑的充分混合； (6)適量的表面活性劑有促進吸收作用)； (7)粘度(增加粘度有利于藥物吸收)。,63,三、滴眼劑與洗眼劑,滴眼劑的定義及質量要求 1.滴眼劑(eyedrops)：指供滴眼用的澄明溶液或混懸劑。 2.質量要求： (1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)滲透壓(適應相當于0.6-1.5%氯化鈉的滲透壓)； (3)無菌； (4)澄明度(混懸劑顆粒細度檢查，15μm以下不得少于90%，50 μm的不得超過10％)； (5)粘度(合適4.0-5.0cPa·s)； (6)穩(wěn)定性。,64,2、洗眼劑,洗眼劑系將藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用。 如生理鹽水、2％硼酸溶液 質量要求同注射劑。,滴眼劑一般以水溶液為主，包括少數(shù)水性混懸液，也有將藥物做成片劑，臨用時制成水溶液。,65,四、眼用液體制劑的制備 (一)工藝流程,無菌分裝→質檢→包裝,原輔料→配制→過濾→滅菌 洗瓶(塞) →滅菌,66,(二)眼用液體制劑的制備,1、容器及附件處理； 2、配制與過濾； 3、無菌灌裝(減壓灌裝)； 4、質檢； 5、印字包裝。,67,滴眼劑的處方設計與附加劑選用,(一)pH值的調整 (二)滲透壓的調整 (三)無菌度的保持 (四)粘度的調整 (五)穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等的添加,68,五、滴眼劑處方分析與制備,(1) 氯霉素滴眼劑 【處方】 氯霉素 0.25g (主藥) 氯化鈉 0.9g (滲透壓調節(jié)劑) 尼泊金甲酯 0.023g (抑菌劑) 尼泊金丙酯 0.011g (抑菌劑) 蒸餾水 加至 100ml (溶劑) 【制備】尼泊金甲酯、尼泊金丙酯→沸蒸餾水→60℃，加入氯霉素、氯化鈉→過濾→加蒸餾水至全量，灌裝→ 100℃, 30min流動蒸氣滅菌。,69,(2) 醋酸可的松滴眼劑(混懸液) 【處方】醋酸可的松(微晶) 5.0g (主藥) 吐溫80 0.8g (表面活性劑) 硼酸 20.0g (滲透壓調節(jié)劑) 硝酸苯汞 0.02g (抑菌劑) 羧甲基纖維鈉 2.0g (助懸劑) 蒸餾水 加至 1000ml (溶劑) 【制備】(1)硝酸苯汞→ 50％蒸餾水→40-50℃，加入硼酸、吐溫80 →3號垂熔漏斗過濾。 (2)羧甲基纖維鈉→30％蒸餾水→200目尼龍布的布氏漏斗過濾→80-90℃，加入醋酸可的松，保溫30min→40-50℃，與(1)合并→加蒸餾水至全量→200目尼龍布的布氏漏斗過濾2次→灌裝→100℃, 30min流動蒸氣滅菌。,70,(3) 人工淚液 【處方】羥丙甲纖維素 0.25g (增稠劑) 氯化鈉 4.5g (滲透壓調節(jié)劑) 氯化鉀 3.7g (滲透壓調節(jié)劑) 硼酸 1.9g (緩沖劑) 硼砂 1.9g (緩沖劑) 氯化苯甲烴銨溶液 0.2ml (抑菌劑) 蒸餾水 加至 1000ml 【制備】羥丙甲纖維素→適量蒸餾水→硼酸、硼砂、氯化鉀、氯化苯甲烴銨溶液→加蒸餾水至全量→過濾，灌裝→100℃, 30min流動蒸氣滅菌。,71,第七節(jié) 其他滅菌與無菌制劑,一、體內植入劑 植入給藥系統(tǒng)(implantable drug delivery systems, IDDS)：系一類經(jīng)手術植入皮下或針頭導入皮下的控制釋藥制劑，又稱皮下植入控釋劑型。 經(jīng)皮下吸收直接進入血液循環(huán)起全身作用，避開了首過效應，生物利用度高。,72,喃氟啶聚甲基丙烯酸羥乙酯[p-(HEMA)]-膠原蛋白緩釋植入劑 【處方】喃氟啶 1.6g (主藥) 膠原蛋白溶液(20g/L) 20ml (基質) 甲基丙烯酸羥乙酯 (HEMA) 8ml (基質) 過硫酸胺溶液(60g/L) 1.2ml (交聯(lián)劑) 偏亞硫酸鈉溶液(12g/L) 1.2ml (交聯(lián)劑) 乙二醇 10ml (增塑劑) 【制備】在冰浴中，取1.2ml混合液→置于1.5ml塑料離心管→ 37℃恒溫3h→乳白色半透明、光滑、具有彈性的凝膠物，即喃氟啶植入劑。,73,二、創(chuàng)面用制劑,(一)潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑 用于潰瘍、燒傷部位的溶液劑、軟膏劑屬于滅菌制劑，必須在無菌條件下制備，注意防止微生物污染，所用基質、藥物、器具、包裝等均應嚴格滅菌。 成品中不得檢出金黃葡萄球菌和銅綠假單胞菌。 對于傷口、眼部手術用的溶液、軟膏劑應進行無菌檢查。,74,(二)潰瘍、燒傷及外傷用氣霧劑、粉霧劑,粉霧劑、氣霧劑可用于保護創(chuàng)傷面、清潔消毒、局部麻醉和止血等局部作用。 用途不同，其要求亦不同，用于創(chuàng)面保護和治療的氣霧劑，必須無刺激，防止吸收中毒，有利于創(chuàng)面修復、抗菌且具有良好的透氣性。,75,三、手術用制劑,(一)止血海綿等 止血海綿(spongia, spongc)系指親水性膠體溶液，經(jīng)冷凍或其他方法處理后可制得質輕、疏松、堅韌而又具有極強的吸濕性能的海綿狀固體滅菌制劑。 海綿制劑的原料有糖類和蛋白質，如淀粉、明膠、纖維、蛋白等。 海綿劑用主要用于外傷止血，屬于滅菌制劑范疇。,76,止血海綿處方：,新鮮血漿 100ml 枸櫞酸鈉(38%，抗凝劑) 1ml 氯化鈣(22.2%) 1ml,77,(二)骨蠟(cera aseptical pro osse bone wax),骨蠟為骨科止血劑，用行骨科手術及腦手術時骨出血。 在無菌狀況下密封于玻璃瓶或鐵盒中。 骨蠟處方：白蜂蠟 7g 麻油 7g 水楊酸 1g,78,本章學習要求：,掌握滅菌的概念和物理滅菌法。 了解物理滅菌法的常用設備。 熟悉D、Z、F、Fo值的含義。 了解化學滅菌法和無菌操作法。 熟悉空氣濾過的原理及影響因素。 了解空氣濾過的常用設備。 熟悉空氣凈化的標準、測定方法及潔凈室的設計。 熟悉冷凍干燥的基本原理。,79,掌握注射劑的概念、分類、特點及質量要求。 熟悉注射劑的給藥途徑。 掌握注射用水的概念及質量要求。 掌握注射劑的附加劑。 了解注射用油及非水溶劑。,80,掌握熱原的概念、性質、污染途徑及除去方法。 掌握溶解度的概念、影響溶解度的因素及增加溶解度的方法。 掌握溶解速度的概念及影響因素。 掌握濾過的概念。 熟悉濾過的原理、方法、影響因素及濾過器。 掌握注射劑的制備過程。,81,了解注射劑新產(chǎn)品試制的主要工作。 掌握滲透壓的調節(jié)。 掌握輸液的概念和質量要求。 掌握營養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、種類、質量要求。,82,掌握注射用無菌粉末、凍干制品。 掌握滴眼劑的概念和質量要求。 熟悉滴眼劑的附加劑和制備過程。 了解滴眼劑的藥物吸收途徑及影響因素。,83,課堂討論內容和安排,齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”假藥事件 安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)的藥品不良事件 廣東佰易藥業(yè)有限公司違規(guī)生產(chǎn)靜注人免疫球蛋白事件 分組安排：四組為6人/組，兩組為7人/組 分工：一人陳述事件的發(fā)生，一人陳述監(jiān)管部門采取的措施，一人陳述事件的調查過程，一人陳述調查結論，兩到三人總結和建議。,84,