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第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics 一 鎮(zhèn)痛藥概述 1 疼痛是許多疾病的癥狀 是機(jī)體受到不良刺激或損害的一種反應(yīng) 2 劇烈疼痛使人痛苦 嚴(yán)重者可發(fā)生休克和死亡 鎮(zhèn)痛藥可使疼痛減輕或消除 3 疼痛是疾病診斷的一項指標(biāo) 在診斷之前要慎用鎮(zhèn)痛藥 4 用于鎮(zhèn)痛的藥物包括 解熱鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用于前列腺素的生物合成 無中樞副作用 麻醉性鎮(zhèn)痛藥作用于中樞阿片受體 抑制痛覺中樞神經(jīng) 同時產(chǎn)生中樞方面副作用 如麻醉作用和抑制呼吸中樞等 5 多數(shù)中樞鎮(zhèn)痛藥有成癮性 產(chǎn)生戒斷癥狀 所以稱為麻醉性 成癮性 鎮(zhèn)痛藥 受國家 麻醉藥物管理條例 管理 鎮(zhèn)痛藥的分類 按來源的不同可分為三類 1 嗎啡類生物堿 植物來源 嗎啡 可待因2 半合成鎮(zhèn)痛藥 埃托啡 納洛酮3 全合成鎮(zhèn)痛藥 苯基哌啶類 哌替啶 苯嗎喃類 噴他佐辛 苯基丙胺類 開鏈類 美沙酮 重點內(nèi)容 morphine 二 鹽酸嗎啡MorphineHydrochloride 17 甲基 3 羥基 4 5 環(huán)氧 7 8 二脫氫嗎啡喃 6 醇 嗎啡喃Morphinan 2 1Morphine的結(jié)構(gòu)特征 五環(huán)并合結(jié)構(gòu) 有固定編號含部分氫化的菲環(huán) 菲 環(huán)上有5個手性碳原子 5R 6S 9R 13S 14R 天然嗎啡為左旋體 右旋體無鎮(zhèn)痛作用 環(huán)的并合 B C環(huán)呈順式 C D環(huán)呈反式 C E環(huán)呈順式 左旋嗎啡的構(gòu)象成三維的T形 環(huán)A B和E構(gòu)成 T 形的垂直部分 環(huán)C D為其水平部分 環(huán)D為椅式構(gòu)象 環(huán)C呈半船式構(gòu)象 2 2來源 從植物罌粟未成熟果實的果汁干燥物 阿片 中提取 精制成鹽 阿片中含20多種生物堿 其中包括嗎啡 9 17 可待因 0 3 4 蒂巴因 0 1 0 8 嗎啡和可待因用于鎮(zhèn)痛 蒂巴因為半合成埃托啡和納洛酮的原料 2 3嗎啡的發(fā)現(xiàn) 1804年 1847年 1927年 1952年 1968年 從阿片中分離純品 確定分子式 闡明化學(xué)結(jié)構(gòu) 完成全合成 確定絕對構(gòu)型 阿片 2 4理化性質(zhì) 1 結(jié)構(gòu)中有酚羥基和叔氨基 具有酸堿兩性 可與酸生成穩(wěn)定的鹽 理化性質(zhì) 理化性質(zhì) 2 具有還原性 光照下可被空氣氧化 生成N 氧化嗎啡和毒性的偽嗎啡 雙嗎啡 反應(yīng)以自由基機(jī)理進(jìn)行 鹽溶液酸性下穩(wěn)定 中性或堿性易被氧化 注射液PH值應(yīng)調(diào)為3 5 保存 避光 密閉 加抗氧化劑 焦亞硫酸鈉 亞硫酸氫鈉 O 理化性質(zhì) 3 酸重排 與鹽酸或磷酸共熱 發(fā)生脫水并經(jīng)分子重排 生成脫水嗎啡即阿撲嗎啡 阿撲嗎啡可以用稀硝酸等氧化生成鄰苯二醌顯紅色 用于鑒別 阿撲嗎啡為多巴胺受體激動劑 興奮中樞的嘔吐中心 臨床上作為催吐劑 與鹽酸或磷酸共熱發(fā)生脫水重排 理化性質(zhì) 4 鑒別反應(yīng)鹽酸嗎啡水溶液與中性FeCl3反應(yīng)顯藍(lán)色 與可待因區(qū)分 與甲醛硫酸溶液反應(yīng)顯紫色 Marquis反應(yīng) 與鉬酸銨硫酸試劑反應(yīng)顯紫色 藍(lán)色 綠色 Frohde反應(yīng) 限量檢查 可待因 蒂巴因 罌粟酸 偽嗎啡 N 氧化嗎啡 2 5體內(nèi)代謝和吸收 3位 6位羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合 是活性形式 脫N甲基生成去甲基嗎啡 毒性增大 口服生物利用度低 常用皮下注射 2 6臨床應(yīng)用 激活中樞阿片受體 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)咳 鎮(zhèn)靜作用 用于抑制劇烈疼痛 麻醉前給藥 副作用 成癮性和耐藥性 便秘 惡心 呼吸抑制等 2 7結(jié)構(gòu)改造 1929年開始 對嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造 并研究其構(gòu)效關(guān)系 嗎啡分子中可被修飾的部位 主要為 3 6位羥基 7 8位雙鍵 17位氨甲基 3位的結(jié)構(gòu)改造 甲基化 可待因體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的20 為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥 常用磷酸鹽 有輕度成癮性 3位的結(jié)構(gòu)改造 乙基化 乙基嗎啡 狄奧寧 Dionine 鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1 10 臨床用作鎮(zhèn)咳藥 3 6位的結(jié)構(gòu)改造 雙乙酰化 海洛因 Heroin 鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5 10倍 成癮性極大臨床禁用 為 毒品之王 17位的結(jié)構(gòu)改造 烯丙基取代 納洛啡鎮(zhèn)痛活性減弱 阿片受體部分激動劑 用于解除嗎啡中毒 C環(huán)的結(jié)構(gòu)改造 7 8位雙鍵還原 6位氧化成酮 氫嗎啡酮 Hydromorphone 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的3 5倍 C環(huán)的結(jié)構(gòu)改造 氫嗎啡酮14位引入羥基 羥嗎啡酮 Oxymorphone 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡10倍 但成癮性更高 7 8位雙鍵還原6位氧化成羰基14位羥基取代17位烯丙基取代 納洛酮 Naloxone 阿片受體純拮抗劑 用于嗎啡類藥物中毒的解毒劑和研究阿片受體功能的工具藥 C環(huán)的結(jié)構(gòu)改造 6 14位引入乙撐基或乙烯基橋環(huán) 埃托啡 Etorphine 動物實驗鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1000倍 臨床實驗約為200倍 主要用作研究阿片受體的工具藥物 二氫埃托啡 Dihydrotorphine 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于埃托啡 成癮性也很強(qiáng) 1992年已開始按麻醉藥品管理 2 8構(gòu)效關(guān)系 1 A環(huán)通過單鍵連接到D環(huán)是最基本的結(jié)構(gòu) 2 N取代基是鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵 被不同取代基取代 從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑 3 6位羥基的任何變化 活性與成癮性都增加 構(gòu)效關(guān)系 4 7 8位雙鍵打開 活性與成癮性都增加 5 3位酚羥基為活性必需 醚化 ?；够钚耘c成癮性都下降 2 9中樞鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征 1 分子中具有一平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu) 2 有一堿性中心 與芳環(huán)在同一平面 在生理pH時可部分電離為陽離子 3 含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu) 而烴基部分 C15 C16 在立體構(gòu)型中 凸出于平面前方 合成鎮(zhèn)痛藥的活性構(gòu)象 噴他佐辛 哌替啶 美沙酮 2 10三點結(jié)合的受體模型 1954 設(shè)想的受體包括三個部分 1 一個平坦的結(jié)構(gòu)與藥物的苯環(huán)部分結(jié)合 范德華作用 2 一個陰離子部位與藥物的正電中心結(jié)合 靜電作用 3 一個方向與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴 立體互補(bǔ) 受體的四點模型平坦區(qū) 陰離子部位 空穴 親脂部位受體的五點模型平坦區(qū) 陰離子部位 空穴 激動劑結(jié)合位置 拮抗劑結(jié)合位置 ThecommentsofD K deJongh Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters Fromtheseanswersthepharmacologisthasbuilthimselfanimageofthisfairlady Hecannot however trulyclaimevertohaveseenher althoughonedayhemaydoso 阿片受體的發(fā)現(xiàn) 1972年 發(fā)現(xiàn)并分離出腦內(nèi)阿片受體 可分成 和 四種受體 不同受體興奮可產(chǎn)生不同的生物效應(yīng) 受體興奮有鎮(zhèn)痛效應(yīng) 受體有成癮性 受體無成癮性 嗎啡是 三種受體亞型的激動劑 作用依次為 減弱 內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn) 1974年 發(fā)現(xiàn)腦啡肽 亮氨酸腦啡肽 甲硫氨酸腦啡肽 腦啡肽與嗎啡有類似的部分結(jié)構(gòu) 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)20多種內(nèi)啡肽 腦啡肽與嗎啡有類似的部分結(jié)構(gòu) 2 11鎮(zhèn)痛藥研究方向 受體激動劑主要是鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜 副作用較輕 無成癮性 可得到無成癮性鎮(zhèn)痛藥 受體有 1和 2兩個亞型 1是純鎮(zhèn)痛作用的受體 2與副作用有關(guān) 尋找專屬的 1 受體激動劑可排除成癮性 尋找阿片受體以外的新鎮(zhèn)痛靶點 從內(nèi)啡肽出發(fā)尋找肽類鎮(zhèn)痛藥 三 鹽酸哌替啶 PethidineHydrochloride 1 甲基 4 苯基 4 哌啶甲酸乙脂鹽酸鹽度冷丁 Dolantin 結(jié)構(gòu)特點 保留了嗎啡的A環(huán)和D環(huán)發(fā)展 從阿托品類藥物發(fā)展而來第一個苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥 1930s 3 1作用和臨床用途 系典型的 受體激動劑 鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的1 10 成癮性比嗎啡弱 不良反應(yīng)較少 起效快 有效時間短 呼吸抑制作用小 臨床上主要用于創(chuàng)傷 術(shù)后和癌癥晚期引起的疼痛 亦可用于分娩疼痛及內(nèi)臟絞痛等 毒品 3 2肝臟代謝 N去甲基酯水解產(chǎn)物為 去甲哌替啶 哌替啶酸 去甲哌替啶酸 哌替啶酸 去甲哌替啶 去甲哌替啶酸 3 3合成 了解 3 4結(jié)構(gòu)改造 了解 匹米諾定 Piminodine 去痛定 當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的N 甲基以較大的基團(tuán)取代時鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng) 在哌啶環(huán)3位引入甲基得到安那度爾 安那度爾 CH3阿法羅定鎮(zhèn)痛活性與嗎啡相當(dāng) 安那度爾 CH3倍他羅定鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的5倍 僅阿法羅定應(yīng)用于臨床 酯基翻轉(zhuǎn) 在苯基和哌啶之間插入N原子 得到4 苯胺基哌啶類 鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng) 芬太尼 Fentanyl 鎮(zhèn)痛活性比嗎啡強(qiáng)80倍 四 鹽酸美沙酮MethadoneHydrochloride 4 4 二苯基 6 二甲氨基 3 庚酮又稱美散酮 阿米酮 4 1結(jié)構(gòu)特點 哌啶環(huán)開環(huán) 形成開鏈化合物又稱為苯丙胺類鎮(zhèn)痛藥或開鏈類鎮(zhèn)痛藥是高度柔性分子 羰基碳原子帶有部分正電荷 與氮原子上的孤對電子相互吸引 通過非共價鍵相互作用 形成與嗎啡的哌啶環(huán)相似的構(gòu)象 4 2作用和臨床應(yīng)用 有旋光性 左旋體活性大于右旋體20倍 臨床用外消旋體 受體激動劑 鎮(zhèn)痛作用比嗎啡和度冷丁強(qiáng) 1946年進(jìn)入臨床 特點是可以口服 成癮性小 毒性大 治療指數(shù)低 適用于各種劇烈疼痛 并有鎮(zhèn)咳作用 臨床主要用于戒斷治療 脫癮療法 毒品 4 3體內(nèi)代謝 了解 N氧化N 去甲基苯環(huán)羥化羰基的氧化和還原 4 4其它開鏈鎮(zhèn)痛藥 鹽酸右丙氧芬鎮(zhèn)痛活性弱 酒石酸右嗎拉胺與美沙酮類似 五 噴他佐辛Pentazocine 3 苯并丫辛因3 benzazocin 鎮(zhèn)痛新1 2 3 4 5 6 六氫 6 11 二甲基 3 3 甲基 2 丁烯基 2 6 甲撐 3 苯并丫辛因 8 醇 2 6 5 1結(jié)構(gòu)特點 苯嗎喃類三環(huán)化合物3個手性碳 左旋體活性強(qiáng)20倍環(huán)上6 11位甲基呈順式 C環(huán)開列 C 6 11 5 2理化性質(zhì)和代謝 堿性 可與鹽酸成鹽 存在酚羥基 與三氯化鐵試劑顯黃色 可使高錳酸鉀溶液褪色 代謝 N取代基上烯炳基碳的氧化 5 3作用和應(yīng)用 阿片受體混合的激動 拮抗劑 受體激動劑和 受體弱拮抗劑 是第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥 特點是成癮性小 副作用小 臨床用于鎮(zhèn)痛 屬非麻醉藥品 同類藥物 非那羅辛Phenazocine 氟鎮(zhèn)痛新Fluopentazocine 第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物drugsforneurodegenerationdisease 一 抗帕金森病藥二 抗阿爾茨海默病藥物 一 抗帕金森病藥antiparkinsonismagents 又稱震顫麻痹 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病 主要癥狀是受累肢體自主運動時肌肉震顫不止 并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運動障礙 并伴有知覺 識別和記憶障礙 是中老年人的常見病 破壞了DA和乙酰膽堿之間的平衡 最終表現(xiàn)為DA的功能減弱 乙酰膽堿的功能相對亢進(jìn) 從而引起一系列的帕金森病的癥狀 抗帕金森病藥物分類 根據(jù)作用機(jī)制 擬多巴胺藥 dopamineanalogs 外周脫羧酶抑制劑 peripheraldecarboxylaseinhibitors 多巴胺受體激動劑 dopaminereceptoragonists 多巴胺加強(qiáng)劑 dopamine potentiatingagents 和其他藥物 1 擬多巴胺藥 左旋多巴levodopa 左旋多巴乙酯 LDEE 1 擬多巴胺藥 大部分代謝為DA 主要代謝產(chǎn)物有3 4 二羥基苯乙酸和3 甲氧基 4 羥基苯乙酸 還有小部分經(jīng) 羥化酶轉(zhuǎn)化為NE或腎上腺素 1 擬多巴胺藥 作用和副作用 廣泛用于治療各類型帕金森病患者 無論年齡 性別差異和病程長短均適用 安全范圍小 僅有1 3 的原形藥物能通過血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用 外周不良反應(yīng)多 主要有惡心 嘔吐 食欲減退等胃腸道反應(yīng) 2 外周脫羧酶抑制劑 外周脫羧酶抑制劑不易進(jìn)入中樞 可抑制外周多巴胺脫羧酶 阻止levodopa在外周降解 使循環(huán)中的levodopa的量增加5 10倍 促使DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用 與levodopa合用 既可減少levodopa的用量 又可降低levodopa對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng) 卡比多巴芐絲肼carbidopabenserazide 3 多巴胺受體激動劑 多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體 特別是選擇性地激動D2受體 從而發(fā)揮作用 溴隱亭培高利特阿撲嗎啡bromocriptinepergolideapomorphine 羅匹尼羅普拉克素吡貝地爾ropinirolepramipexolepiribedil 4 多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物 DA的體內(nèi)代謝主要通過單胺氧化酶 MAO 多巴胺 羥基化酶 DBH 和兒茶酚 O 甲基轉(zhuǎn)移酶 COMT 進(jìn)行 這三種酶的抑制劑都能夠降低腦內(nèi)DA的代謝 從而提高腦內(nèi)DA水平 稱為多巴胺加強(qiáng)劑或多巴胺保留劑 對帕金森病有治療作用 目前臨床使用的主要是單胺氧化酶和兒茶酚 O 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 司來吉林雷沙吉蘭selegilinerasagiline 恩他卡朋托卡朋entacaponetolcapone 二 抗阿爾茨海默病藥物anti Alzheimerdiseaseagents 原發(fā)性老年癡呆癥又稱阿爾茨海默病 Alzheimerdisease AD 占老年癡呆癥患者總數(shù)的70 左右 AD是一種與年齡高度相關(guān)的 以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 表現(xiàn)為記憶力 判斷力及抽象思維等一般智力的喪失 但視力 運動能力等則不受影響 全世界有2600萬AD患者 48 在亞洲 發(fā)病機(jī)制 膽堿能學(xué)說 自由基學(xué)說 炎癥學(xué)說 A 蛋白學(xué)說 1 乙酰膽堿酯酶抑制劑 AChEI 目前唯一一類明確用于AD治療的藥物 為膽堿能增強(qiáng)劑 他克林多奈哌齊卡巴斯汀tacrinedonepezilrivastigmine 加蘭他敏 石杉堿甲美曲膦酯galantaminehuperzineAmetrifonate 2 其他藥物 種類多樣 作用機(jī)制各有不同 目前多用于輔助治療或仍處于研究之中 謝謝 人物 阿爾維德 卡爾森 ArvidCarlsson 1923年 瑞典人 2000年榮獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎 其獲獎的原因是他發(fā)現(xiàn)了多巴胺這種重要的神經(jīng)遞質(zhì) 他的研究成果使人們認(rèn)識到帕金森癥和精神分裂癥的起因多巴胺 并據(jù)此可以研制出治療這種疾病的有效藥物 卡爾森在實驗中用 利血平 來降低實驗動物神經(jīng)遞質(zhì)的濃度 受試動物喪失了自主運動能力 但當(dāng)運用左旋多巴 多巴胺前體 能夠在大腦中轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?治療 動物的運動能力得到了恢復(fù) 在得知獲得諾貝爾獎不久 卡爾森告訴 科學(xué) 雜志說 我在60年代就認(rèn)為我應(yīng)該獲得諾貝爾獎 自從那時開始 我為此忐忑不安了好多次