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注射劑（附眼用制劑） 北京中醫(yī)藥大學 蔡程科 內(nèi)　　容 概述 注射劑 輸液 中藥注射劑 注射用無菌粉末 眼用制劑 其它 概　　述 　滅菌或無菌制劑　　　體內(nèi)、創(chuàng)面、粘膜　　　　 注　射　劑 概　述 注射劑（ para + entern = parenteral injection） 俗稱針劑，系指藥物制成的供注入人體的滅菌或無菌制劑,包括真溶液、 乳濁液和混懸液 ，以及臨用前配置成溶液或混懸液的滅菌粉末或濃縮液。 由藥物、溶劑、附加劑及特制容器組成。 注射給藥對搶救，是臨床不可替代的給藥途徑。 脂質體、微球、納米微粒等新型系統(tǒng)的研究是注射給藥系統(tǒng)的未來發(fā)展方向。 05版藥典對注射劑定義及收載中藥品種 05版藥典：藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成的粉末或濃溶液的無菌制劑。分為注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液。 1、燈盞細辛注射液 2、清開靈注射液 3、止喘靈注射液 4、注射用雙黃連（凍干） 注射劑的分類 1、分散系統(tǒng)分類 　　溶液型：水針、油性注射劑 　　混懸型：一般只供肌注 　　乳劑型：靜脈營養(yǎng)脂肪乳劑 　　無菌粉末型 注射劑的分類 2、給藥途徑分類 　皮內(nèi)注射（intradermal） 　　　穿過表皮層到真皮內(nèi)， 　　　　0.05～0.2ml 　皮下注射（subcutaneous）：皮下脂肪組織， 1～2ml 　肌內(nèi)注射（intramuscular）：1～5ml 　靜脈注射（intravenous）：n～幾千ml，一般水溶液或dave<1.0μm 的乳液，不可溶血及使蛋白沉淀 　脊髓腔注射（vertebra caval）：脊椎四周蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，< 10ml，等滲，pH5～8，緩慢 　動脈內(nèi)注射（intra-arterial）：靶區(qū)動脈末端，造影或栓塞劑 　其他：心內(nèi)，關節(jié)內(nèi)，穴位，鞘內(nèi)等 注射劑的特點 優(yōu)點： ①藥效迅速，作用可靠 ②適用于不宜口服的藥物制劑（破壞、消化道刺激） ③適用于昏迷、不能吞咽或其他消化系統(tǒng)障礙的患者 ④可使某些藥物發(fā)揮定位、定向的藥效，局麻藥 缺點： ①使用不便，注射時疼痛 ②使用不當有一定危險性 ③制備過程比較復雜，制劑技術和設備要求較高 質　量　要　求 無菌：無活體細菌及芽孢 無熱原：特別是靜脈和脊髓腔給藥 澄明度及不溶性微粒：不得有肉眼可見的異物，微粒（10～15μm以上）易造成栓塞 pH值：4～9，脊椎腔5～8 滲透壓：等滲 （或略高滲），低滲溶血；大輸液要等張 安全性：刺激性、溶血試驗、過敏實驗等，尤其含有非水溶劑及附加劑 穩(wěn)定性：有明確的有效期 其他：重金屬、砷鹽、草酸鹽、蛋白、鞣質等 熱　原（pyrogen） 1、定義：注射后能引起恒溫動物特殊致熱反應的物質。廣義包括細菌性熱原、內(nèi)源性熱原和化學性熱原。 ? 狹義熱原是微生物的一種內(nèi)毒素（endotoxin），痕量即可致熱，如金黃色葡萄球菌熱原對家兔最小致熱量為2pg/kg。人與動物比較，人對熱原最敏感，兔為人的1/3，狗為人的1/6。 ? 熱原主要由革蘭陰性桿菌產(chǎn)生，且產(chǎn)生的熱原致熱作用最強，革蘭陽性桿菌產(chǎn)生的次之，革蘭陽性球菌產(chǎn)生的最弱，霉菌、酵母菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。熱原的相對分子質量越大致熱作用越強。 2、組成：多存在于細菌的細胞膜與固體膜之間，為磷脂、脂多糖、蛋白質的復合物。其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分。分子量：一般為1106左右。 熱原的性質 （1）耐熱性　60℃加熱不受影響，100℃加熱不降解，250℃30－45min；200℃60min；180℃3－4h可使熱原徹底破壞。 （2）過濾性　粒徑1～5nm，一般濾器均可通過，可被活性炭吸附，亦可被陰陽離子交換樹脂吸附。 （3）水溶性　磷脂結構上連接有多糖，可溶于水。 （4）不揮發(fā)性　本身不揮發(fā)，但可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水，注意防止。 （5）其他　熱原能被強酸強堿、強氧化劑（高錳酸鉀、過氧化氫）破壞。超聲波、某些表面活性劑能使其失活。 熱原的污染途徑 溶媒　注射用水是熱原污染的主要來源 原輔料　特別是營養(yǎng)性原料 容器、用具、管道與設備等（嚴格GMP管理） 制備過程與生產(chǎn)環(huán)境　操作迅速 臨床使用　輸液器具污染 熱原的去除方法 高溫法　耐熱容器、用具，250℃，30min。 酸堿法　玻璃容器、用具。可用重鉻酸鉀濃硫酸清洗液　　　或稀氫氧化鈉液，強氧化劑。 吸附法　溶液可用0.05～0.5%（W/V）注射用活性炭處理，或0.2％活性炭與0.2％硅藻土。 離子交換法　弱酸堿離子交換樹脂可用于溶液中熱原的除去。 凝膠過濾法　葡聚糖凝膠分子篩法制備無熱原去離子水。 反滲透法　三醋酸纖維素（CTA）多級R.O.用于溶液除熱原或制備注射用水。 超濾法　可用3.0～15nm超濾膜過濾除溶液中熱原。 熱原的檢查方法 1．家兔致熱試驗法 　　靈敏度為1pg/ml，試驗結果接近人體真實情況，操作繁瑣費時 （1）供試用的家兔：1.7～3.0公斤。體溫38～39.6℃，最高和最低體溫相差不超過0.4℃，休息48h后可以用。 （2）實驗準備：室溫17～25 ℃，溫度變化不得大于3℃ 。 （3）檢查：3只。耳靜脈注射溫熱至38℃的藥液。每30分鐘測定一次，測6次。以6次體溫中最高的一次減去正常體溫，為該兔體溫升高的溫度。 （4）判定：3只體溫升高均低于0.6℃，并且3只體溫升高總和低于1.4℃。 2．鱟試驗法（limulus lysate test） 　　靈敏度高（0.1pg/ml內(nèi)毒素即可產(chǎn)生凝膠），操作簡便， 假陽性多，適用于某些不能用家兔進行熱原檢測的品種 （抗腫瘤劑、放射性制劑），原理為一系列的酶促反應， 對革蘭氏陰性菌以外內(nèi)毒素不夠靈敏，不能取代家兔法。 注射劑處方組成 原料藥物或天然動植物礦物藥物 注射用溶劑 ? 注射用水、注射用油、其他非水溶劑 附加劑 ? 增溶、pH和等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、抑菌劑及止痛劑等 注　射　用　水 飲用水：中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑用藥材的提取不得用飲用水。 純化水:用蒸餾法、離子換法、反滲透法和其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。 注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的制藥用水，可作為配制注射劑的溶劑或稀釋劑，靜脈用脂肪乳劑的水相及注射用容器的精洗，也可作為滴眼劑配制的溶劑。 滅菌注射用水：為注射用水經(jīng)過滅菌所得的制藥用水，主要用作注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。 注射用水的質量要求 1、pH（5-7 ）、氨（0.00002% ） 2、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧 化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬符合規(guī)定 3、熱原檢查（每ml中內(nèi)毒素不得超過0.25EU ） 4、 80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或于4℃以下無菌狀態(tài)下貯存，應于制備后12h內(nèi)用完，滅菌注射用水在24h用完 注射用水的制備 目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質、可 　　　 溶性鹽類、微生物及熱原 原水處理 　　離子交換法、電滲析法、反滲透法 蒸餾法制備注射用水 　　小量 　 塔式蒸餾水器 　　大量 　 多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器 陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、混合樹脂床串聯(lián) 電滲析（Electro-dialysis）系指以電位差為推動力對溶液進行膜分離的技術方法。 　 外壓力：大于滲透壓，達到鹽、水分離 反滲透原理 注　射　用　油 一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。 《藥典》規(guī)定注射用油： 　　無異臭，無酸敗味 色澤不得深于黃色6號標準比色液 在10℃時應保持澄明 皂化值為185—200（游離與成酯脂肪酸總量，過低表明油中脂肪酸分子量大或不可造化物高，過高則分子量小，失去油脂性質） 碘值為79—128（不飽和度，大則易氧化） 酸值<0.56（大則酸?。? 注射用大豆油的質量要求 《藥典》規(guī)定注射用大豆油： 　　淺黃色的澄明液體，無臭或幾乎無臭 　　相對密度0.916-0.922 　　折光率1.472-1.476 　　皂化值為188—195 　　碘值為126—140 　　酸值不大于0．1。 精制：中和—除臭（蒸發(fā)）—脫水(鹽)—脫色—滅菌 注射用親油性非水溶劑 油酸乙酯（aethlis oleas）:淺黃色油狀液，性質與脂肪油相似，粘度小，常加抗氧劑。 苯甲酸芐酯（ascabin）：無色油狀或結晶，極性介于醇和油之間，可和乙醇或脂肪油混溶。具助溶作用，可溶解水、油中不溶或不穩(wěn)定的藥物。 注射用親水性非水溶劑 乙醇：毒性較小，對小白鼠靜脈注射LD50為1.97g／Kg、皮下注射為8.28g／Kg．采用乙醇為注射用溶劑時濃度可高達50％。可供肌肉或靜脈注射，濃度超過10％肌肉注射就有疼痛感和溶血。 甘油：由于粘度、刺激性、溶血和大劑量產(chǎn)生驚厥等原因，不能單獨作注射溶劑，常與乙醇、內(nèi)二醇、水等同時應用。 丙二醇：溶解范圍較廣，且能溶解多種揮發(fā)油，在一般情況下穩(wěn)定，但局溫下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸。 PEG（300，400）：紅細胞在各種濃度的PEG300及濃度大于40％的PEG400水溶液都能發(fā)生溶血作用。10％一40％PEG400水溶液可保護紅細胞免受損害。氯化鈉對PEG的溶血作用有不同程度的阻礙作用。有報道PEG300降解產(chǎn)物有腎毒。 二甲基乙酰胺（DMA）：溶解范圍大，澄明中性溶液，注意慢性毒性，常用濃度0.01％。 注射劑附加劑的選擇 為了增加中藥注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性等，常添加適當?shù)母郊觿? 1．增加主藥溶解度的附加劑 但應注意供靜脈（除另有規(guī)定外）或脊椎腔注射用的注射液均不得添加增溶劑。 2．幫助主藥混懸或乳化的附加劑 3．防止主藥氧化的附加劑：抗氧劑、惰性氣體、金屬絡合劑 4．調(diào)節(jié)pH的附加劑 ： pH4~9 5．抑制微生物增殖的附加劑 ：苯甲醇、三氯叔丁醇 6．減輕疼痛與刺激的附加劑 ：苯甲醇、三氯叔丁醇 7．調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑 注射劑的等滲、等張 等滲（isoosmotic）：與血漿滲透壓相等，屬物理化學概念。 等張(isotonic)：滲透壓與紅細胞膜張力相等，屬生物學概念。 　　靜脈用輸液，應為等滲或略高滲（以達到或接近等張）。 　　如向血液中輸入大量低滲溶液→溶血；輸入大量高滲溶　液→紅細胞萎縮，血栓。 　　如果藥物分子不能透過細胞膜時，等滲和等張相等，0.9％NaCl既是等滲又是等張溶液；可過紅細胞膜的藥物（中等極性，兩親），即使等滲，同時促進膜外水分進入細胞，從而使紅細胞漲大破裂而溶血，還要額外加入NaCl等調(diào)節(jié)劑。 常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖、枸櫞酸鹽。 滲透壓調(diào)整方法和計算 ：冰點降低數(shù)據(jù)法 　 氯化鈉等滲當量法 滲透壓的計算 1、冰點降低數(shù)據(jù)法：血漿的冰點為-0.52℃，任何溶液冰點降低到-0.52℃即與血漿等滲。等滲調(diào)節(jié)劑W用量的計算： 　　　　W=（0.52-ai）/b a：藥物溶液的冰點下降值 b：1%等滲調(diào)節(jié)劑溶液的冰點下降值 2、氯化鈉等滲當量法（E）：同體積溶液中與1g藥物等滲的氯化鈉質量。等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉用量X為： 　　　　　X=0.009V-GiEi G：藥物的重量 E：氯化鈉等滲當量 V：所配溶液的體積 注射劑的制備 工藝流程圖 注射用水制備及質量要求（如前述） 熱原（如前述） 注射劑制備 注射劑質量檢查 典型處方與工藝分析 注射劑的制備 原輔料準備 注射容器處理 注射液的配制與過濾 注射液的灌封 注射液的滅菌與檢漏 注射容器種類 安瓿種類和式樣 種類 有頸易折安瓿 －SFDA強制推行使用，色環(huán)易折、點刻痕易折 　 粉末安瓿 顏色 無色透明 琥珀色（含氧化鐵，可遮光濾除紫外線，注意藥液不能被鐵離子催化） 玻璃種類 1　中性玻璃 低硼硅酸鹽，穩(wěn)定性 　　較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器 2　含鋇玻璃 耐堿性能好 3　含鋯玻璃 較高的化學穩(wěn)定性， 　　耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕 *注射容器質量與注射劑穩(wěn)定性關系 質量要求： 　安瓿玻璃應無色透明，以便于檢查澄明度、雜質以及變質情況 　應具有低的膨脹系數(shù)，優(yōu)良的耐熱性，不易爆裂 　要有足夠的物理強度，耐熱壓滅菌 　高度的化學穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H，不被侵蝕 　熔點較低，易于熔封 　不得有氣泡、麻點及砂粒 與注射劑穩(wěn)定性關系： 　含過多游離堿時，可引起注射劑PH值升高，導致對PH值敏感的藥物變質、沉淀或使產(chǎn)品毒性增加。 　耐水腐蝕性差：可致PH值、固體物含量上升或脫片現(xiàn)象。； 　耐堿性差：滅菌后或長期貯存過程中易發(fā)生“白點”“脫片”甚至混濁現(xiàn)象。 　耐熱性差：熔封時及滅菌后易發(fā)生爆裂、漏氣現(xiàn)象。 　清潔度差：可影響合格率。 安瓿的檢查、割圓與洗滌 檢查： 　物理檢查　外觀、尺寸、應力、清潔度熱穩(wěn)定性等 　化學檢查　耐酸、耐堿及中性檢查 切割與圓口： 　目的：使安瓿頸有一定的長度，便于灌藥與包裝。 　　切割后瓶口要求整齊，無缺口，長短符合要求；火焰圓口后要求瓶口熔融光滑。 洗滌： 　甩水洗滌法　3次以上，<5ml安瓿，浪費水，效果差 　加壓噴射式水洗滌法　水氣交替4～8次，最常用 　超聲波洗滌法　清潔度高，簡便，易損安瓿或致脫片 瓶　洗　滌 超　聲　洗　瓶 安瓿的干燥與滅菌 干燥 120-140℃ 滅菌 180℃，90分鐘 無菌操作、低溫滅菌的安瓿，24小時內(nèi)使用 　大量生產(chǎn)進行干燥滅菌多采用隧道式紅外線干燥烘箱 主要由紅外線發(fā)射裝置與安瓿自動傳送裝置兩部分組成。 隧道內(nèi)平均溫度200℃左右，有利于安瓿干燥、滅菌連續(xù)化生產(chǎn)。 近年來，廣泛采用遠紅外線加熱技術，一般在碳化硅電熱板輻射源表面涂上遠紅外涂料，如氧化鈦、氧比鋯等，便可輻射遠紅外線，具有效率高、質量好、干燥速度快和節(jié)約能源的特點。采用適當?shù)妮椛湓M成的遠紅外干燥裝置，溫度可達250～350℃ ，一般350℃經(jīng)5分鐘，能達到安瓿滅菌的目的。 注射液的配制 配制方法（中藥可先進行水醇、蒸餾、雙提、萃取等） 　濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質。 　稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質量好。 用具和容器 ：采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。 注意事項： 　一般不要求無菌，但在潔凈區(qū)操作，盡可能減少污染；配制油性注射液，先將注射用油干熱滅菌，冷卻至主藥熔點以下20～30℃，配制，一般60℃以下過濾。 除去注射劑原液中鞣質的方法 1、明膠沉淀法 2、醇溶液調(diào)pH法 3、聚酰胺吸附法 4、其他：酸性水溶液沉淀法、超濾法、鉛鹽沉淀法 注射液的過濾 概念：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程。 機理：過篩作用（表面濾過）和深層截留作用。 過濾的方法：應采用粗濾與精濾相結合的方法。 　a. 高位靜壓（小量） b. 加壓過濾（壓力大而穩(wěn)定，濾速快，微生物不易進入） c. 減壓過濾（壓力有限，密閉，操作不當易污染） 影響過濾因素： Poiseuile公式：dV/dt=Pπr4/8ηL P:操作壓力；r：毛細管半徑；η：粘度；L：毛細管長度 　增加濾速方法： 　　提高壓力差（加壓或減壓） 　　升溫降粘 　　預濾，減少濾餅厚度 　　使顆粒變粗減少濾餅阻力（即加大濾餅r值） 過濾的介質與助濾劑 1、垂熔玻璃濾器：中性硬質玻璃燒結。吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價格高，易破。6號用于無菌濾過<2μm。 2、砂濾棒：價廉易得，但易脫砂，對藥液的吸附性強，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的脫炭。注射劑生產(chǎn)中常用中號（500~300ml/min） 3、板框式壓濾機：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預濾，缺點是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。 4、微孔濾膜：微孔孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻，無顆粒泄露；濾速快；沒有介質遷移，不影響藥液的pH；吸附性小，不影響主藥的含量；用后棄去，無污染。但易堵塞，有些濾膜化學性質不理想。 5、鈦濾器：有鈦濾棒與鈦濾片，是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成過濾元件，抗熱震性能好、強度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速大，是一種較好的預濾材料，孔徑4～50μm，主用藥液脫炭，也用于蒸氣過濾。 助濾劑：常用硅藻土（SiO2）、活性炭、滑石粉或紙漿等形成松散濾餅以助濾。 注射液的滅菌與檢漏 滅菌 灌封后12小時內(nèi)必須滅菌 常用方法 流通蒸汽滅菌 　　　1～5ml　100℃　30min 　　　10～20ml　100℃　45min 注：以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法 檢漏 滅菌后待溫度稍降，用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿或將色深藥液安瓿倒置以檢漏 注射劑的質量檢查 　　裝量檢查 　　澄明度檢查 　　無菌檢查 　　熱原檢查（如前述）　 　　其它檢查：鑒別、含測、雜質（色澤、鞣質、蛋白）、草酸鹽、砷鹽、重金屬、有關物質、降壓物質檢查， pH值的測定、異常毒性檢查、刺激性、過敏試驗等按具體品種要求進行檢查。 　　指紋圖譜 輸　液 一、概述 二、輸液的分類與質量要求 三、輸液的制備 四、輸液的質量檢查 五、主要存在的問題及解決方法 六、輸液的包裝、運輸與貯存 七、典型輸液處方及制備工藝分析 輸　液 概述 　　　 輸液（infusion solution）:靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（1次給藥100ml以上）的注射液。 　　　 包裝于玻璃或塑料瓶內(nèi)，不含防腐劑和抑菌劑。 輸液的分類 　　1、電解質輸液：補充體內(nèi)水份、電解質，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。 　　2、營養(yǎng)輸液：糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。 　　3、膠體輸液：多糖類、明膠類、高分子聚合物等，用于調(diào)節(jié)滲透壓。 　　4、含藥輸液：治療作用。 輸液的質量要求 　　同于注射液，但由于輸液注射量較大，故對無菌、無熱原及澄明度這三項，更應特別注意。 　 　1、PH應力求接近血液的PH，4～9。 　2、等滲或偏高滲。 　3、不得加有任何抑菌劑，并且貯藏穩(wěn)定。 　4、應無毒副反應，不能有產(chǎn)生過敏反應的異性蛋白及降壓物質，不引起血象變化，不損害肝臟、腎臟等。　 輸液的容器 1、玻璃輸液瓶　 　　要求：硬質中性玻璃；物理化學性質穩(wěn)定；外觀無色透明； 光滑無條紋；無氣泡、無毛口 ；瓶口圓整光滑。 　　酸處理－濃硫酸重鉻酸鉀清潔液，效果好?？蓺缥⑸锛盁嵩?，還可中和瓶壁游離堿，對設備腐蝕大。 　　堿處理－2%氫氧化鈉溶液（50－60℃）沖洗或1%－3%碳酸鈉溶液，對玻璃有腐蝕作用。 　　如制瓶車間潔凈度較高，瓶子出爐后，立即密封，只要用過濾注射用水沖洗即可。 2、塑料瓶 　　要求：無毒，質輕，機械強度高，耐熱、耐水、耐腐蝕，化學穩(wěn)定性強，可熱壓滅菌，如聚氯乙烯、聚丙烯塑料。 　　一般直接無菌材料壓制，不用洗滌。 3、塑料袋　 　　要求：無毒，質輕、耐壓、不易破損。 　　缺點：耐熱性差，透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性?！　? 輸液的附件 橡膠塞: 要求：富于彈性及柔性，針頭刺于拔后立即閉合，無脫屑，耐熱，不污染藥液，化學穩(wěn)定，可熱壓滅菌，無毒、無溶血性。 種類：硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等。 處理：0.5%～2%氫氧化鈉溶液煮沸30min，自來水洗凈，1%～2%鹽酸溶液煮沸30min，自來水洗凈，蒸餾水漂洗，蒸餾水煮沸30min（以硅油硅化），用前濾過注射用水洗凈。 隔離膜： 常用滌綸膜，某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可使用聚丙烯薄膜。處理：蒸餾水煮沸30min或熱壓115℃ 30min也可用乙醇熱壓后用過濾注射用水漂洗凈備用。 　　 輸液的配制、過濾和灌封 配制（多用濃配法） 　　采用新鮮無熱原的注射用水；認真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時滅菌。 輸液的滅菌 　從配制到滅菌不超過4h 輸液瓶裝輸液： 滅菌條件為115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋裝輸液： 滅菌條件為109℃、45min 　　一般規(guī)定，對于大容器要求F0值大于8分鐘，常用12分鐘。 葡萄糖輸液 glucose infusion 氨基酸輸液 amino acid compound infusion 脂肪乳輸液 intravenous fat emulsion 血漿代用品(右旋糖酐輸液，dextran infusion) 葡萄糖注射液(glucose infusion) 處方：注射用葡萄糖 50g 100g　250g　500g 　　　1%鹽酸 　　　　適量 　　 注射用水加至 　　　　　　1000ml 制法：按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50～60%的濃溶液，加鹽酸適量調(diào)pH至3.8~4.0，同時加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約20分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格后，反復濾過至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。 由于某種原因，患者一切所需營養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外的全營養(yǎng)液(total parenteral nutrition)， 這種營養(yǎng)方法一般是將營養(yǎng)輸液通過靜脈給藥，所以又叫全靜脈營養(yǎng)。 糖、脂肪、蛋白質是人的三大營養(yǎng)成份，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復方氨基酸輸液。 復方氨基酸輸液 必需氨基酸，這類氨基酸有異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸、色氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸。 有幾種氨基酸如精氨基酸、組氨酸，在人體合成速度相當?shù)停律鷥和荒茏陨砗铣桑拾阉邪氡匦璋被帷? 非必需氨基酸，這類氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、酪氨酸等。處方設計時，必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入，而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補充氮素維持機體的氮平衡。 同時只有L型氨基酸才能被人體利用， 氨基酸輸液生產(chǎn)中的問題 澄明度，影響澄明度的關鍵是原料純度，一般均需反復精制。 穩(wěn)定性，主要表現(xiàn)為含量下降、色澤變深，其中以變色最為明顯。 影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、pH等，故輸液要通氮氣，調(diào)節(jié)pH，加入抗氧劑等措施，并避免金屬離子混入，避光保存。 靜脈注射脂肪乳劑 靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑。 原料一般選用植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(Pluronic F-68)等數(shù)種。一般以卵磷脂為好。穩(wěn)定劑常用油酸鈉。 質量要求 (1) 微粒直徑80%<1mm，微粒大小均勻，允許少量達到5mm的微粒。 (2)成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。 (3)無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作用。 靜脈脂肪乳一般制法 ① 在配制罐中加適量水，加熱至55℃加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。 ②甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2mm膜濾過后加入罐中。 ③油(如精制大豆油)經(jīng)0.2mm膜濾過后也加入罐中并攪拌均勻。 ④分散均勻的初乳液，用40mm濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳勻機進行兩次乳化。 ⑤在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢查半成品。 ⑥經(jīng)10mm濾膜濾過、灌裝。 ⑦充N2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。 ⑧在4～10℃下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。 n 定義 n 分類 注射用無菌粉末 注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別 是對濕熱敏 感的抗生素 及生物制品。 注射用無菌粉末分類 冷凍干燥法制得的粉末，稱為注射用冷凍干燥制品。 　優(yōu)點： 　　避免藥品高熱分解 　　產(chǎn)品質地疏松，加水迅速溶解 　　含水量低，在真空中進行，不易氧化，有利于長期儲存 　　產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良，污染機會少 　缺點： 　 　不能有效控制晶型，設備成本高 其它方法如滅菌溶劑結晶法、噴霧干燥法無菌分裝后制得的稱為注射用無菌分裝產(chǎn)品。 凍　干　樣　品 注射用無菌粉末質量要求 除應符合《中國藥典》對注射用原料藥物的各項規(guī)定外，還應符合下列要求： ①粉末無異物，配成溶液或混懸液后澄明度檢查合格； ②粉末細度或結晶度應適宜，便于分裝； ③無菌、無熱原。 注射用無菌分裝產(chǎn)品 為了制訂合理的生產(chǎn)工藝，首先對藥物的物理化學性質進行研究，主要測定物料的熱穩(wěn)定性（能否最終滅菌），臨界相對濕度（critical relative humidity，要高于分裝室相對濕度，以免受潮）、粉末的晶形和粉末松密度(比容，適于分裝)。 工藝過程： 　原材料準備：滅菌結晶法或噴干法，必要時粉碎過篩 　無菌分裝 　滅菌及檢查 注射用無菌分裝產(chǎn)品生產(chǎn)線 *無菌分裝存在問題及解決方法 1．裝量差異　物料流動性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及藥物的晶態(tài)、粒度、比容以及機械設備性能等均會影響流動性，以致影響裝量，應根據(jù)具體情況分別采取措施。 2．澄明度問題　由于藥物粉末經(jīng)過一系列處理，污染機會增加，以致于澄明度不合要求。應嚴格控制原料質量及其處理方法和環(huán)境，防止污染。 3．染菌問題　由于產(chǎn)品系無菌操作制備，稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固體粉末中的繁殖慢，不易被肉眼所見，危險性大。為解決此問題，一般都采用層流凈化裝置。 4．吸潮變質　一般認為是由于膠塞透氣性和鋁蓋松動所致。因此，一方面要進行橡膠塞密封性能的測定，選擇性能好的膠塞，另一方面，鋁蓋壓緊后瓶口應燙蠟，以防水氣透入。 *注射用凍干制品 流程圖 注射用凍干制品制備工藝 (1) 預凍：恒壓降溫過程，預凍溫度應低于產(chǎn)品共熔點10～20℃。如預凍不完全，造成沸騰沖瓶及表面不平。 　　預凍方法有速凍法和慢凍法 　　速凍法就是在產(chǎn)品進箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。 　　慢凍法形成結晶粗，但有利于提高凍干效率。實際工作中應根據(jù)情況選用。 　　預凍時間一般2～3小時，有些品種需要更長時間。 注射用凍干制品制備工藝 (2)升華干燥：恒溫減壓過程。升華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復預凍升華法。 　　一次升華法：此種升華法適用于共熔點-10℃～-20℃的制品，且粘度不大，裝量厚度在10～15mm的情況。具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預凍至低共熔點以下10～20℃，同時將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉入再干燥階段。 　　反復冷凍升華法：此方法適用于某些熔點較低，或結構比較復雜粘稠如蜂蜜、王漿等產(chǎn)品，某制品低共熔點為-25℃ ，可速凍到-45℃左右。然后將制品升溫如此反復處理（共熔點及其下20℃） ，使制品晶體結構改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。 注射用凍干制品制備工藝 (3)解析干燥：當升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的結合水，需要進一步升溫至0℃或室溫以解析干燥。 　　解析干燥溫度，根據(jù)制品性質確定，如0℃、 4℃、25℃等。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結束。 典型凍干粉處方及制備工藝分析 注射用輔酶A(coenzyme A)的無菌凍干制劑。本品為體內(nèi)乙酰化反應的輔酶，有利于糖、脂肪以及蛋白質的代謝。用于白細胞減少癥，原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱。 【處方】 輔酶A 56.1單位 水解明膠 (填充劑) 5 mg 甘露醇(填充劑) 10 mg 葡萄糖酸鈣 (填充劑)1 mg 半胱氨酸(穩(wěn)定劑) 0.5mg 【制備】 將上述各成分用適量注射水溶解后，無菌過濾，分裝于安瓿中，每支0.5ml，冷凍干燥后封口，漏氣檢查即得。 【處方及工藝分析】 (1)本品為靜脈滴注，一次50單位，一日50~100單位，臨用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注。肌內(nèi)注射，一次50單位，一日50~100單位，臨用前用生理鹽水2ml溶解后注射。 (2)輔酶A為白色或微黃色粉末，有吸濕性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空氣、過氧化氫、碘、高錳酸鹽等氧化成無活性二硫化物，故在制劑中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明膠等作為賦形劑。 (3)輔酶A在凍干工藝中易丟失效價，故投料量應酌情增加。 眼用液體制劑 滴眼劑(英: Eye-drop)為直接用于眼部的外用液體制劑。目的是洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病。 以水溶液為主，包括少數(shù)水性混懸液或油溶液，也有將藥物做成片劑，臨用時制成水溶液。 眼用液體藥劑按用法可分為滴眼劑及洗眼劑。工業(yè)生產(chǎn)只有滴眼劑。 眼用膜劑、眼膠以及接觸眼睛也已逐步應用。 *眼用藥物吸收途徑 藥物溶液滴入結膜囊內(nèi)主要經(jīng)過角膜和結膜兩條途徑吸收。但何者為豐要通透途徑，要視藥物及劑量而定。一般認為滴入眼中的藥物首先進入角膜內(nèi)，藥物透過角膜至前房，進而至虹膜；藥物經(jīng)結膜吸收途徑，通過鞏膜，可達眼球后部。 眼用溶液滴入給藥，大部分藥物是在結膜的下穹隆中，借助于毛細管力、擴散力和眨眼反射等，使藥物進入角膜前的薄膜層中，并由此滲入到角膜中，角膜前薄膜系脂肪外層、水性中層和粘蛋白內(nèi)層組成，外層與內(nèi)層較薄，中層較厚。它與水性或脂性的眼用制劑均能相容。 藥物應用滴入方法給藥不能透入眼前段或送入太慢時，可將其注射入結膜下或眼較后部的特農(nóng)囊(眼球囊tenous capsule)，藥物可借助于簡單擴散過程通過鞏膜進入眼內(nèi)，對睫狀體、脈絡膜和視網(wǎng)膜發(fā)揮作用。若將藥物作球后注射，則藥物同樣以簡單擴散方式進入眼后段，可對球后的神經(jīng)及其它結構發(fā)揮作用。 此外，藥物尚可通過眼以外的部位給藥，然后分布到達眼睛。在血液與眼之間存在著血管壁和各種厚度的眼組織構成的與主動轉運有關的血液-房水屏障(blood－aqueou－barrier)，能阻止某些藥物在眼前段達到有效治療濃度。有些藥物若全身給藥往往要達中毒劑量才能達到有效治療濃度。因此，作用于眼的藥物，多數(shù)情況下仍以局部應用為好。 眼部結構圖 *影響吸收的因素 1. 藥物從眼瞼縫隙的損失：人正常淚液容量約為7ml，若不眨眼，可容納30ml左有的液體。一般的滴眼藥一滴約為50一75ml ，估計約有70％的藥液從眼溢出而造成損失，若眨眼將有90％的藥液損失。溢出的藥液大部分沿著面頰流下，或從排出器官進入鼻腔或口腔中．然后入胃腸道。這也是某些作用強烈的眼淚制劑，用藥后有明顯全身作用的機制，增加滴藥次數(shù)，有利于提高利用度。 2. 藥物外周血管消除：結膜含有許多血管和淋巴管，當由外來物引起刺激時，血管處于擴張狀態(tài)，透入結膜的藥物有很大比例進入血液中．并能引起全身性副作用。 3. pH與pKa：角膜上皮層和內(nèi)皮層均有豐富的類脂物，脂溶性藥物較易滲入，水溶性物質則比較容易滲入基質層中。兩相都能溶解的藥物較易透過角膜。完全解離或全不解離的藥物不能透過完整的角膜。 4. 刺激性：血管、淋巴擴張，促外周消除；促淚液分泌。 5. 表面張力：表面張力愈小，愈有利于藥液與滴眼劑的充分混合，也有利于藥物與角膜上皮接觸。使藥物容易滲入。 6. 粘度：增粘度，延長接觸時間，有利吸收。 滴眼劑的質量要求 1. pH值 正常眼可耐受的pH為5.0～9.0。pH 6～8時無不舒適感覺，小于5.0和大于11.4有明顯的感覺。 2. 滲透壓 眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，超過2%就有明顯的不適。 3. 無菌 眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴格程度的界限。 用于眼外傷的眼用制劑要求絕對無菌，并不得含抑菌劑，包括手術后用藥在內(nèi)。 滴眼劑的抑菌劑要作用迅速，要在1～2小時內(nèi)達到無菌，在下次使用前恢復無菌。 4. 澄明度 滴眼劑的澄明度要求比注射劑要低些。 混懸液滴眼劑應進行藥物顆粒細度檢查，含15mm以下的顆粒不得少于90%，50mm的顆粒不得超過10%。 不應有玻璃，顆粒應易搖勻，不得結塊。 5. 粘度 滴眼劑的粘度適當增大可使藥物在眼內(nèi)停留時間延長，從而增強藥物的作用，同時粘度增加后減少刺激作用，也能增加療效。 合適的粘度在4.0～5.0cPas之間。 6. 穩(wěn)定性 眼用溶液類似注射劑，也要注意穩(wěn)定性問題，很多眼用藥物是不穩(wěn)定的，例如毒扁豆堿，乙基嗎啡等。 眼用液體制劑的制備 容器及附件的處理：滴眼瓶一般為中性玻璃瓶，配有滴管并封有鋁蓋；塑料瓶包裝價廉，不碎，輕便，亦常用。洗滌方法與注射劑容器同，玻璃瓶可用干熱滅菌，塑料瓶可用氣體滅菌。橡膠塞、帽與大輸液不同的是它無隔離膜隔離，而直接與藥液接觸，亦有吸附藥物與抑菌問題，常采用飽和吸附的辦法解決。 配濾：藥物、附加劑用適量溶劑溶解，必要時加活性炭(0.05%~0.3%)處理。經(jīng)濾棒、垂熔濾球或微孔濾膜過濾。 無菌灌裝：目前生產(chǎn)上均采用減壓灌裝。 質量檢查：澄明度、主藥含量、抽樣檢查銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌。 印字包裝：同注射劑 例1．氯霉素滴眼液(ChlorampHenic gutta) 本品用于治療砂眼、急慢性結膜炎、眼瞼緣炎、角膜潰爛、麥粒腫、角膜炎等。 【處方】 氯霉素(主藥) 0.25 g 氯化鈉(滲透壓調(diào)節(jié)劑) 0.9 g 尼泊金甲酯(抑菌劑) 0.023 g 尼泊金丙酯(抑菌劑) 0.011 g 蒸餾水加至 100 ml 【制備】 取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸餾水溶解，于60℃時溶入氯霉素和氯化鈉，過濾，加蒸餾水至足量，灌裝，100℃、30min滅菌。 【處方及工藝分析】 (1)氯霉素對熱穩(wěn)定，配液時加熱以加速溶解，用100℃流通蒸氣滅菌。 (2)處方中可加硼砂、硼酸做緩沖劑，亦可調(diào)節(jié)滲透壓，同時還可增加氯霉素的溶解度，但此處不如用生理鹽水為溶劑者更穩(wěn)定及刺激性小。 例2．醋酸可的松滴眼液(混懸液)(coltilen gutta) 本品用于治療急性和亞急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎、角膜炎等。 【處方】醋酸可的松(微晶)(主藥)5.0 g 吐溫-80(表面活性劑) 0.8 g 硝酸苯汞(抑菌劑) 0.02 g 硼酸(滲透壓調(diào)節(jié)劑) 20.0 g 羧甲基纖維素鈉 (混懸劑) 2.0 g 蒸餾水加至 1000 ml 【制備】取硝酸苯汞溶于處方量50%的蒸餾水中，加熱至40~50℃，加入硼酸，吐溫-80使溶解，3號垂熔漏斗過濾待用；另將羧甲基纖維素鈉溶于處方量30%的蒸餾水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至80~90℃，加醋酸可的松微晶攪勻，保溫30min，冷至40~50℃，再與硝酸苯汞等溶液合并，加蒸餾水至足量，200目尼龍篩過濾兩次，分裝，封口，100℃流通蒸氣滅菌30min。 【處方及工藝分析】 (1)醋酸可的松微晶的粒徑應在5~20μm之間，過粗易產(chǎn)生刺激性，降低療效，甚至會損傷角膜。 (2)羧甲基纖維素鈉為助懸劑，配液前需精制。本滴眼液中不能加入陽離子型表面活性劑，因與羧甲基纖維素鈉有配伍禁忌。 (3)為防止結塊，滅菌過程中應振搖，或采用旋轉無菌設備，滅菌前后均應檢查有無結塊。 (4)硼酸為pH與等滲調(diào)節(jié)劑，因氯化鈉能使羧甲基纖維素鈉粘度顯著下降，促使結塊沉降，改用2%的硼酸后，不僅改善降低粘度的缺點，且能減輕藥液對眼粘膜的刺激性。本品pH為4.5~7.0。 例3．人工淚液(Artificialtears eye drops) 本品為人工淚液，能代替或補充淚液、濕潤眼球。用于治療無淚液患者及干燥性角膜炎、結膜炎。 【處方】 羥丙基甲基纖維素(增稠劑) 3.0g 氯化鉀(滲透壓調(diào)節(jié)劑)3.7 g 氯化苯甲烴銨溶液(抑菌劑)0.2m1 氯化鈉(滲透壓調(diào)節(jié)劑)4.5 g 硼酸(緩沖對) 1.9 g 硼砂(緩沖對) 1.9 g 蒸餾水加至 1000 m1 【制備】稱取HPMC溶于適量蒸餾水中，依次加入硼砂、硼酸、氯化鉀、氯化鈉、氯化苯甲烴銨溶液，再添加蒸餾水至全量，攪勻，過濾，濾液灌裝于滴眼瓶中，密封，于100℃流通蒸氣滅菌30min即得。 【處方及工藝分析】 (1)研究表明，羥丙基甲基纖維素溶液具有澄明度好，用于眼藥水較甲基纖維素等更理想。 (2)羥丙基甲基纖維素(4500)宜用2％溶液，在20℃時粘度為3750～5250cps者。 (3)處方中的氯化苯甲烴銨溶液系氯化苯甲烴銨的50％水溶液。 例4、依地酸二鈉洗眼液(Disodium Edetate Collyrium) 本品含依地酸二鈉(乙二胺四醋酸二鈉)應為0.38％～0.42％(g／m1)。 【處方】 依地酸二鈉 4g 注射用水 加至 1000m1 【用途】 本品能絡合多種金屬離子，用于治療石灰燒傷，角膜鈣質沉著及角膜變性等。 【制備】 取依地酸二鈉溶于適量注射用水中，用氫氧化鈉液(0.1N)或0.1％碳酸氫鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)至7~8，加注射用水至1000m1，攪勻，過濾，灌封，115℃滅菌30min，即得無色澄明液體。 【處方以及工藝分析】 (1)依地酸二鈉為一種氨羧絡合劑，性質穩(wěn)定，能與多種金屬離子絡合，生成穩(wěn)定的可溶性絡合物。眼科局部作用治療因石灰燒傷而引起的鈣質沉著的角膜渾濁。用本品沖洗，15min后可顯示出溶解鈣質的作用。但可引起暫時輕度角膜和結膜水腫及虹膜充血。當堿性燒傷或角膜潰瘍時，組織產(chǎn)生膠原質酶，溶解角膜實質層的膠原組織，而使組織破壞或使?jié)償U展。依地酸二鈉有抑制膠原質酶作用，從而可控制病情發(fā)展。碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用。 (2)依地酸二鈉的水溶液顯酸性，pH值為5.3，須加堿調(diào)節(jié)至規(guī)定pH值。 (3)本品在配制和貯存過程中禁止與金屬器皿接觸 *其他滅菌與無菌制劑 體內(nèi)植入劑(Implantable Drug Delivery systems IDDS) 創(chuàng)面用制劑 潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑 潰瘍、燒傷及外傷用氣霧劑、粉霧劑 手術用制劑 止血海綿(Spongia ，Spongc) 骨蠟(Cera aseptical pro osse bone wax) 體內(nèi)植入制劑 植入給藥系統(tǒng)(Implantable Drug Delivery systems IDDS)系一類經(jīng)手術植入皮下或經(jīng)針頭導入皮下的控制釋藥制劑，又稱皮下植入控釋劑型，釋放的藥物經(jīng)皮下吸收直接進入血液循環(huán)起全身作用，避開首過效應，生物利用度高。本系統(tǒng)給藥后作用時間較長，但需醫(yī)生進行植入和取出。 喃氟啶聚甲基丙烯酸羥乙酯 [P-(HEMA)]-膠原蛋白緩釋植入劑是將喃氟啶包裹于P-(HEMA)中，以植入的方式提高喃氟啶的局部藥物濃度和延長有效血藥濃度時間，以達到殺傷癌細胞的最佳效果。 【處方】喃氟啶 1.6g 膠原蛋白溶液(20g/L) (基質) 20ml 甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)(基質) 8 ml 過硫酸銨溶液(60g/L) (交聯(lián)劑) 1.2ml 偏亞硫酸鈉溶液(12g/L) (交聯(lián)劑) 1.2ml 乙二醇 (增塑劑) 10ml 【制備】 取處方量喃氟啶與上述各液混勻，取1 ml混合液置于1.5ml的塑 料離心管中，以上步驟均在冰浴中進行。置于37℃恒溫3h，取出乳白色半透明、光滑、具有彈性的凝膠物即為含藥聚甲基丙烯酸羥乙酯 [P-(HEMA)]- 膠原蛋白喃氟啶植入劑。 【處方以及工藝分析】 (1)交聯(lián)劑的作用是引發(fā)分子間的縮合反應，其用量應適宜，過多不能形成劑型，過少不能引發(fā)HEMA分子間的反應。 (2)水浴溫度只能采用370.5℃，38℃以上膠原蛋白會變性，36℃則不能交聯(lián)成型。 潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑 用于潰瘍、燒傷部位的溶液劑和軟膏劑屬于滅菌制劑，必須在無菌條件下制備，注意防止微生物污染，所用的基質、藥物、器具、包裝等均應嚴格滅菌。成品中不得檢出金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。對于傷口，眼部手術用的溶液、軟膏劑的無菌檢查，按照《中國藥典》2000年版附錄(Ⅺ H)的無菌檢查法，應符合規(guī)定。其微生物限度檢查按附錄(Ⅺ J)也應符合規(guī)定。 硼酸溶液(Boric acid solution)為消毒防腐劑，抑菌作用弱，無刺激性。用于皮膚，粘膜及傷口的消毒。也可用于滲出性皮膚濕疹，急性皮炎及褥瘡等的清洗或濕敷。 【處方】 硼酸 30 g 蒸溜水 加至 1000 m1 【制備】 取硼酸加入于約900m1熱蒸餾水中溶解，放冷，過濾，自濾器上添加蒸餾水使成1000m1，攪勻即得無色澄明溶液，密閉保存。 【處方以及工藝分析】 (1)本品連續(xù)應用于大面積開放性創(chuàng)傷(如燒傷)及濕疹等，易被機體吸收，可產(chǎn)生蓄積中毒。 (2)硼酸為一弱酸，能進入微生物細胞內(nèi)，釋放出氫離子而產(chǎn)生抑菌作用，刺激性小。其水溶液用于化膿及糜爛創(chuàng)面的濕敷，達到引流、消除表淺炎癥反應、減少滲出的效果，從而使創(chuàng)面很快清潔、干燥，也有一定的止癢、鎮(zhèn)痛作用。硼酸也可經(jīng)皮膚、創(chuàng)面、粘膜吸收進入體內(nèi)，吸收后12h內(nèi)由尿排除出50％，其余3～7天內(nèi)排泄，故易于體內(nèi)蓄積中毒。 (3)硼酸為無色微帶珠光的鱗片，或為六角形結晶，或為疏松的白色粉末，無臭，在水中溶解度小(1：18)，在沸水中易溶(1：4)，故宜用熱蒸餾水配制。本品3％溶液較穩(wěn)定，4％溶液在15℃以下時易析出細微硼酸結晶，在臨用前，加熱溶解后再供使用。 (4)本品久貯易被微生物污染，故應滅菌后使用，或加0.01％新潔爾滅作防腐劑。 (5)本品用于眼、膀胱等沖洗，應滅菌后使用。 潰瘍、燒傷及外傷用氣霧劑、粉霧劑 粉霧劑、氣霧劑可用于保護創(chuàng)面(如燒傷面)、清潔消毒、局部麻醉和止血等局部作用。用途不同，其要求亦不相同，用于創(chuàng)面保護和治療的氣霧劑，必須無刺激性，防止吸收中毒，有利于創(chuàng)面修復、抗菌且具有良好的透氣性，例如灼傷涂膜氣霧劑。保護創(chuàng)面用氣霧劑的處方如下。 【處方】 α-氰基丙烯酸甲酯丁酯共聚物溶液(50%) 10 g 醋酸乙酯 10 g 氯乙烷 16 g 三氯叔丁醇 1 g 拋射劑 63 g 止血海綿 海綿劑(Spongia，Spongc)系指親水性膠體溶液，經(jīng)冷凍或其他方法處理后制得的質輕、疏松、堅韌而又具有極強的吸濕性能的海綿狀固體滅菌制劑，海綿劑的原料有糖類和蛋白質，如淀粉、明膠、纖維、蛋白等。海綿劑主要用于外傷止血，故屬于滅菌制劑范疇。止血海綿的處方及制備工藝如下。 【處方】 新鮮血漿 100 ml 枸櫞酸鈉(38%) 1 ml 氯化鈣(22.2%) 1 ml 【制備】 新鮮血液加枸櫞酸鈉作抗凝劑，經(jīng)分離得血漿。取血漿100ml，37℃以下保溫，加入22.2%(2克分子量濃度)的氯化鈣溶液1ml，用攪拌機急速攪拌1~2min至泡沫狀，靜置片刻血漿泡沫即行凝固，再靜置約1h，取出塊狀物，置于紗布上，在37℃烘箱中烘干即得淡黃色血漿海綿。用刀切成適宜塊狀，置于干燥瓶中，130℃干燥滅菌2h，取出，浸泡于85%乙醇中備用。 本品臨用前自乙醇中取出，擠去乙醇，浸于滅菌溫熱生理鹽水中洗凈，然后用滅菌紗布吸干。應用時先用滅菌紗布將出血面吸干，立即用海綿覆蓋，另用紗布在海綿上均勻輕壓，不使移動，即可止血。 骨　蠟 本品為骨科止血劑，用于骨科手術及腦手術時用于骨出血。在無菌狀況下密封保存于玻璃瓶或鐵盒中。使用時，用75％乙醇及生理鹽水沖洗出血部位，加熱軟化本品，涂于骨上滲血處。 【處方】 白蜂蠟 7 g 麻 油 7 g 水楊酸 1 g 【制備】 按無菌操作法，取白蜂蠟及麻油，加熱熔合，在150℃下持續(xù)加熱1h，冷卻至約60℃，加入水楊酸細粉，攪拌溶解，趁熱分裝，回置烘箱中，任其緩緩冷卻凝固，密封即得。 【處方以及工藝分析】 (1)麻油也可用其他食用植物油代替，如花生油、麻油及橄欖油等。植物油的用量根據(jù)季節(jié)不同適當增減，以獲得適宜的硬度，如炎熱季節(jié)時蜂蠟與油的可用比例為2：1。 (2)蜂蠟的主要成分為十六酸與三十醇生成的酯。蜂蠟應先行精制。精制方法如下：將蜂蠟切成小塊，加熱熔融，用紗布過濾，加入1／3量的蒸餾水煮沸，放冷，取出上層純凈的蜂蠟，反復處理至水層干凈，除去蠟層底部雜質，即可應用。 (3)蜂蠟的熔點為62~64℃，由于其熔點較植物油高，如冷卻過快，可使蜂蠟的結晶析出，造成產(chǎn)品不勻，故配制時應緩緩冷卻。 (4)用前需加溫熔化。 (5)本品應置于5％苯酚溶液中，密閉，陰涼處保存，忌與鐵器接觸。 基本概念 注射劑：俗稱針劑，系指藥物制成的供注入人體的滅菌或無菌制劑,包括真溶液、 乳濁液和混懸液 ，以及臨用前配置成溶液或混懸液的滅菌粉末或濃縮液。 熱原:是微生物的代謝產(chǎn)物，是一種能引起恒溫動物體溫異常升高的