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第十六章 膠囊劑 第一節(jié) 概 述 一、 含義與分類 藥材粉末 硬膠囊劑 藥材提取物 混合 粉末 充填 空心膠囊 輔料 顆粒 1．硬膠囊劑( hard capsule )：系將固體藥物填充于空硬膠囊中制成。硬膠囊呈圓筒形，由上下配套的兩節(jié)緊密套合而成，其大小用號碼表示，可根據(jù)藥物劑量的大小而選用（353頁）常用：0～3號膠囊。 軟膠囊劑 固/液體藥物 + 輔料 壓制法 球形或橢圓形 滴制法 軟質(zhì)膠囊 2．軟膠囊劑（soft capsules）：又稱膠丸劑，系將油類或其他液體藥物或混懸液封閉于軟膠囊中而成的一種圓形或橢圓形制劑。但因制備方法不同，分為有縫膠丸和無縫膠丸。 多層軟膠囊：具有囊中囊結(jié)構(gòu)，內(nèi)層在胃中可溶，外層添加矯味劑，能在口腔溶解，達(dá)到“消除異味”作用，便于服用。 內(nèi)層――加入瓊脂、阿拉伯膠等 外層――加入山梨醇、甘油、海藻酸鈉； 檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等 口服咀嚼軟膠囊 明膠加甘油、山梨糖醇、甘露醇、PEG等增塑劑。 明膠衍生物、糖膠樹膠等 例如：美沙芬咀嚼軟膠囊――止咳糖漿 （適于小兒和高齡患者） 3．腸溶膠囊劑 經(jīng) 甲醛浸漬法；明膠噴灑法 處理 包腸溶衣法 在胃液中不溶，僅在腸液中溶化、吸收的膠囊，稱為腸溶膠囊。 空膠囊一般均以明膠為主要原料，但近年來也曾試用甲基纖維素、海藻酸鈣、PVA、變性明膠以及其他高分子材料制成，以改變其溶解性或達(dá)到腸溶的目的。 膠囊劑主要供口服，但近年來也有用于直腸等腔道給藥的，用法類似于栓劑。還有控（緩）釋、pH依賴型、定位釋藥等膠囊： 血藥濃度 （μg/ml） 治療窗口 ――控釋制劑 ――普通制劑 ――緩釋制劑 給藥 給藥 給藥 給藥 時間 二．特點 　　 ①可掩蓋藥物不適的苦味及臭味，使其整潔、美觀、容易吞服。 ②藥物的生物利用度較高。制備時可不加粘合劑和壓力，故崩解快，一般服后3～10min即可崩解釋放藥物，較丸、片劑吸收好。 消炎痛 膠囊劑 片劑 峰時（h） 1.5 2.5 1.5h血濃（μg/ml） 6.0 3.5 ③可提高藥物穩(wěn)定性。對光、濕熱敏感的藥物，可裝入不透光膠囊，從而提高其穩(wěn)定性。 　　④能彌補其他固體劑型的不足。如含油量高的藥物，可制成軟膠囊劑（如牡荊油膠丸）；服用劑量小、難溶于水、消化道內(nèi)不易吸收的藥物，可使其溶于油中，制成膠囊劑，可增加吸收。 　　⑤可定時定位釋放藥物。如將藥物先制成顆粒，然后用不同釋放速度的包衣材料進行包衣，按所需比例混合均勻，裝入空膠囊中即可達(dá)到延效的目的。若需在腸道中顯效者，可制成腸溶性膠囊。也可制成直腸用膠囊供直腸給藥。 但是， 凡藥物的水溶液或稀乙醇溶液，易使膠囊溶化，不宜填充于膠囊中； 易溶性藥物和刺激性較強的藥物，不宜制成膠囊劑，因膠囊劑在胃中溶化時，由于局部濃度過高而刺激胃粘膜； 易風(fēng)化藥物可使膠囊軟化； 吸濕性藥物可使膠囊過分干燥而變脆，不易制成膠囊劑。 　　 第二節(jié) 膠囊劑的制法 一、硬膠囊劑的制法 （一） 空膠囊的制備 1．原輔料 原料：明膠（蛋白質(zhì)特性） NH3+ NH2 NH2 R R R COOH COOH COO- 等電點 pH<等電點 帶正電荷 pH>等電點 帶負(fù)電荷 水解的方法不同，產(chǎn)物不同 A型明膠 酸法處理 等電點 pH 8～9 B型明膠 堿法處理 等電點 pH 4.7～5.0 輔料： 增塑劑（甘油、CMC-Na、HPC等）； 增稠劑（瓊脂－增加凝結(jié)力）； 遮光劑（TiO2）； 著色劑（食用色素）； 防腐劑 (對羥基苯甲酸酯類) 矯味劑等。 2． 制備工藝流程： 溶膠-- 蘸膠制坯 -- 干燥 — 拔殼 -- 截割 -- 整理 空膠囊的規(guī)格和質(zhì)量要求 見35～352頁 表14-1 圖14-1（號碼與裝量的關(guān)系） （二）藥物的填充 1．空膠囊的選擇 圖14-1（號碼與裝量的關(guān)系），目前 1號膠囊最為常用。 2．藥物的處理 藥物細(xì)粉或顆粒（――流動性好、穩(wěn)定，休止角 < 40o） 填充方法：手工（圖14-2;14-3） 或機器（下圖示） a 螺鉆推進藥物進入囊體 適于流動性較好的藥物 b 柱塞上下往復(fù)將藥物壓進囊體 適于流動性較好的藥物 c 藥物粉末或顆粒自由流入囊體 適于自由流動性較好的藥物（需加潤滑劑） d 在填充管內(nèi)先將藥物壓成單劑量的小圓柱，再進入囊體 適于聚集性強的針狀結(jié)晶、易吸濕藥物 （三）膠囊的封口與包裝 包裝：鋁－塑（PVC）板和錫－塑泡罩 二、軟膠囊劑的制法 囊材組成：膠料、增塑劑、附加劑和水（講義356頁，表14-3） 特點：可塑性強，彈性大 （一） 壓制法 配制囊材膠漿（膠料：增塑劑：水 = 1：0.4-0.6：1-1.6） 制軟膠片 上模 壓制成丸 ┄┄┄┄ ┄┄┄┄ 明膠軟片 干燥 下模 機器示圖 藥液由貯液槽經(jīng)導(dǎo)管流入鍥形注入器，軟膠帶相對送來，進入兩個輪狀模的夾縫處（藥液定量灌入），旋轉(zhuǎn)的輪狀膜壓制，入斜槽。 要求藥液室溫下呈流體，有較好的流動性。 （二） 滴制法 滴制法系指利用明膠液與油狀藥物為兩相，分別由噴頭按不同速度噴出，定量的膠液將定量的明膠液包裹后，滴入不相混溶的液體冷卻劑中，由于表面張力的作用使之形成球形膠囊。 工藝條件： 膠液組成比例及其粘度 溫度（熔融液、冷卻液和干燥溫度） 密度（密度、粘度與流動性）例：牡荊油膠丸（359頁） 三、腸溶膠囊的制法 1．甲醛浸漬法 NH2 N = CH2 R + HCOH R + H2O COOH COOH 2．包腸溶衣法 常用腸溶衣料 1．鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP） pH >6時溶解，單獨應(yīng)用有脫殼現(xiàn)象，可先用PVP作底層，后用CAP、蜂蠟等包衣。 配方例: CAP 5% 二丁醇鄰苯二甲酸酯1％ 溶于乙醇-丙酮 (28.2%與65.8%)混合液作腸溶衣料。 2．腸溶丙烯酸樹脂Ⅱ號、 Ⅲ號 具有一般薄膜包衣物料特性，可達(dá)到腸溶要求。 不溶于水及pH < 5的酸性緩沖液,在pH > 6的緩沖液中溶解。 配方例: 丙烯酸Ⅱ號樹脂150g 苯二甲酸二乙酯3Om1 吐溫-80 3Oml 蓖麻油3Oml 85%乙醇3000ml 3．甲基丙烯酸共聚物 由丙烯酸和甲基丙烯或甲酯、丁酯、二甲氨基乙酯等聚合而得。 常用作薄膜包衣或緩釋制劑的載體材料。用于噴霧包衣劑時,上光液和懸浮液用適當(dāng)?shù)娜軇┫♂?，加入適當(dāng)?shù)脑鏊軇┤缛姿岣视王ァ⑧彵蕉姿狨ヮ?、聚乙二醇類等? 崩解機制: 腸溶衣料中一般含有弱酸性基團,在強酸中不離解,也不溶解,但在pH較高的體液中則離解,離解依賴于溶液的pH值和酸性基團的相對強度。 第三節(jié) 膠囊劑的質(zhì)量評定 1． 外觀 整潔、不得粘結(jié)、變性或破裂，無異嗅 2． 水分 < 9.0％ 3． 裝量差異 10％以內(nèi)（見講義） 4． 崩解時限 硬膠囊劑（30min內(nèi)）；軟膠囊劑（60min內(nèi)） 5． 藥物定性與定量 6． 衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 例：香附膠囊 每次口服5～6粒,每粒0.4 g。 【處方】香附(醋制)300g 當(dāng)歸 200g 川芎 5Og 白芍(炒) 100g 熟地黃100g 白術(shù)(炒)100g 砂仁 25g 陳皮 5Og 黃芩 5Og 【制法】 稱取處方量香附、當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、砂仁、陳皮，按《中國藥典》附錄有關(guān)規(guī)定，提取揮發(fā)油7m1,將提取后的揮發(fā)油另器保存，藥渣加8倍、6倍量水煎煮二次，時間分別為2小時、1小時，合并煎液，濾過。 將白芍、熟地黃、黃芩按處方量分別加10倍、8倍、6倍量水煎煮3次，每次2h,煎液合并,濾過。將水提液合并,濃縮至1:1,減壓干燥,粉碎,備用。 將揮發(fā)油1:10比例包合β-CD,冷藏,濾過,干燥,包合物稱重,粉碎過篩,測得包合率為87.3%。將浸膏粉與β-CD包合物混勻,過篩,稱重,計算服用劑量,分裝膠囊,即得。