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注射劑（附眼用制劑） 北京中醫(yī)藥大學(xué) 蔡程科 內(nèi)　　容 概述 注射劑 輸液 中藥注射劑 注射用無(wú)菌粉末 眼用制劑 其它 概　　述 　滅菌或無(wú)菌制劑　　　體內(nèi)、創(chuàng)面、粘膜　　　　 注　射　劑 概　述 注射劑（ para + entern = parenteral injection） 俗稱(chēng)針劑，系指藥物制成的供注入人體的滅菌或無(wú)菌制劑,包括真溶液、 乳濁液和混懸液 ，以及臨用前配置成溶液或混懸液的滅菌粉末或濃縮液。 由藥物、溶劑、附加劑及特制容器組成。 注射給藥對(duì)搶救，是臨床不可替代的給藥途徑。 脂質(zhì)體、微球、納米微粒等新型系統(tǒng)的研究是注射給藥系統(tǒng)的未來(lái)發(fā)展方向。 05版藥典對(duì)注射劑定義及收載中藥品種 05版藥典：藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。分為注射液、注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液。 1、燈盞細(xì)辛注射液 2、清開(kāi)靈注射液 3、止喘靈注射液 4、注射用雙黃連（凍干） 注射劑的分類(lèi) 1、分散系統(tǒng)分類(lèi) 　　溶液型：水針、油性注射劑 　　混懸型：一般只供肌注 　　乳劑型：靜脈營(yíng)養(yǎng)脂肪乳劑 　　無(wú)菌粉末型 注射劑的分類(lèi) 2、給藥途徑分類(lèi) 　皮內(nèi)注射（intradermal） 　　　穿過(guò)表皮層到真皮內(nèi)， 　　　　0.05～0.2ml 　皮下注射（subcutaneous）：皮下脂肪組織， 1～2ml 　肌內(nèi)注射（intramuscular）：1～5ml 　靜脈注射（intravenous）：n～幾千ml，一般水溶液或dave<1.0μm 的乳液，不可溶血及使蛋白沉淀 　脊髓腔注射（vertebra caval）：脊椎四周蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，< 10ml，等滲，pH5～8，緩慢 　動(dòng)脈內(nèi)注射（intra-arterial）：靶區(qū)動(dòng)脈末端，造影或栓塞劑 　其他：心內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，穴位，鞘內(nèi)等 注射劑的特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)： ①藥效迅速，作用可靠 ②適用于不宜口服的藥物制劑（破壞、消化道刺激） ③適用于昏迷、不能吞咽或其他消化系統(tǒng)障礙的患者 ④可使某些藥物發(fā)揮定位、定向的藥效，局麻藥 缺點(diǎn)： ①使用不便，注射時(shí)疼痛 ②使用不當(dāng)有一定危險(xiǎn)性 ③制備過(guò)程比較復(fù)雜，制劑技術(shù)和設(shè)備要求較高 質(zhì)　量　要　求 無(wú)菌：無(wú)活體細(xì)菌及芽孢 無(wú)熱原：特別是靜脈和脊髓腔給藥 澄明度及不溶性微粒：不得有肉眼可見(jiàn)的異物，微粒（10～15μm以上）易造成栓塞 pH值：4～9，脊椎腔5～8 滲透壓：等滲 （或略高滲），低滲溶血；大輸液要等張 安全性：刺激性、溶血試驗(yàn)、過(guò)敏實(shí)驗(yàn)等，尤其含有非水溶劑及附加劑 穩(wěn)定性：有明確的有效期 其他：重金屬、砷鹽、草酸鹽、蛋白、鞣質(zhì)等 熱　原（pyrogen） 1、定義：注射后能引起恒溫動(dòng)物特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)。廣義包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性熱原和化學(xué)性熱原。 ? 狹義熱原是微生物的一種內(nèi)毒素（endotoxin），痕量即可致熱，如金黃色葡萄球菌熱原對(duì)家兔最小致熱量為2pg/kg。人與動(dòng)物比較，人對(duì)熱原最敏感，兔為人的1/3，狗為人的1/6。 ? 熱原主要由革蘭陰性桿菌產(chǎn)生，且產(chǎn)生的熱原致熱作用最強(qiáng)，革蘭陽(yáng)性桿菌產(chǎn)生的次之，革蘭陽(yáng)性球菌產(chǎn)生的最弱，霉菌、酵母菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。熱原的相對(duì)分子質(zhì)量越大致熱作用越強(qiáng)。 2、組成：多存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜與固體膜之間，為磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)的復(fù)合物。其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分。分子量：一般為1106左右。 熱原的性質(zhì) （1）耐熱性　60℃加熱不受影響，100℃加熱不降解，250℃30－45min；200℃60min；180℃3－4h可使熱原徹底破壞。 （2）過(guò)濾性　粒徑1～5nm，一般濾器均可通過(guò)，可被活性炭吸附，亦可被陰陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附。 （3）水溶性　磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，可溶于水。 （4）不揮發(fā)性　本身不揮發(fā)，但可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水，注意防止。 （5）其他　熱原能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑（高錳酸鉀、過(guò)氧化氫）破壞。超聲波、某些表面活性劑能使其失活。 熱原的污染途徑 溶媒　注射用水是熱原污染的主要來(lái)源 原輔料　特別是營(yíng)養(yǎng)性原料 容器、用具、管道與設(shè)備等（嚴(yán)格GMP管理） 制備過(guò)程與生產(chǎn)環(huán)境　操作迅速 臨床使用　輸液器具污染 熱原的去除方法 高溫法　耐熱容器、用具，250℃，30min。 酸堿法　玻璃容器、用具。可用重鉻酸鉀濃硫酸清洗液　　　或稀氫氧化鈉液，強(qiáng)氧化劑。 吸附法　溶液可用0.05～0.5%（W/V）注射用活性炭處理，或0.2％活性炭與0.2％硅藻土。 離子交換法　弱酸堿離子交換樹(shù)脂可用于溶液中熱原的除去。 凝膠過(guò)濾法　葡聚糖凝膠分子篩法制備無(wú)熱原去離子水。 反滲透法　三醋酸纖維素（CTA）多級(jí)R.O.用于溶液除熱原或制備注射用水。 超濾法　可用3.0～15nm超濾膜過(guò)濾除溶液中熱原。 熱原的檢查方法 1．家兔致熱試驗(yàn)法 　　靈敏度為1pg/ml，試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況，操作繁瑣費(fèi)時(shí) （1）供試用的家兔：1.7～3.0公斤。體溫38～39.6℃，最高和最低體溫相差不超過(guò)0.4℃，休息48h后可以用。 （2）實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備：室溫17～25 ℃，溫度變化不得大于3℃ 。 （3）檢查：3只。耳靜脈注射溫?zé)嶂?8℃的藥液。每30分鐘測(cè)定一次，測(cè)6次。以6次體溫中最高的一次減去正常體溫，為該兔體溫升高的溫度。 （4）判定：3只體溫升高均低于0.6℃，并且3只體溫升高總和低于1.4℃。 2．鱟試驗(yàn)法（limulus lysate test） 　　靈敏度高（0.1pg/ml內(nèi)毒素即可產(chǎn)生凝膠），操作簡(jiǎn)便， 假陽(yáng)性多，適用于某些不能用家兔進(jìn)行熱原檢測(cè)的品種 （抗腫瘤劑、放射性制劑），原理為一系列的酶促反應(yīng)， 對(duì)革蘭氏陰性菌以外內(nèi)毒素不夠靈敏，不能取代家兔法。 注射劑處方組成 原料藥物或天然動(dòng)植物礦物藥物 注射用溶劑 ? 注射用水、注射用油、其他非水溶劑 附加劑 ? 增溶、pH和等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、抑菌劑及止痛劑等 注　射　用　水 飲用水：中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑用藥材的提取不得用飲用水。 純化水:用蒸餾法、離子換法、反滲透法和其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。 注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的制藥用水，可作為配制注射劑的溶劑或稀釋劑，靜脈用脂肪乳劑的水相及注射用容器的精洗，也可作為滴眼劑配制的溶劑。 滅菌注射用水：為注射用水經(jīng)過(guò)滅菌所得的制藥用水，主要用作注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。 注射用水的質(zhì)量要求 1、pH（5-7 ）、氨（0.00002% ） 2、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧 化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬符合規(guī)定 3、熱原檢查（每ml中內(nèi)毒素不得超過(guò)0.25EU ） 4、 80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或于4℃以下無(wú)菌狀態(tài)下貯存，應(yīng)于制備后12h內(nèi)用完，滅菌注射用水在24h用完 注射用水的制備 目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可 　　　 溶性鹽類(lèi)、微生物及熱原 原水處理 　　離子交換法、電滲析法、反滲透法 蒸餾法制備注射用水 　　小量 　 塔式蒸餾水器 　　大量 　 多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器 陽(yáng)離子樹(shù)脂床、陰離子樹(shù)脂床、混合樹(shù)脂床串聯(lián) 電滲析（Electro-dialysis）系指以電位差為推動(dòng)力對(duì)溶液進(jìn)行膜分離的技術(shù)方法。 　 外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離 反滲透原理 注　射　用　油 一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。 《藥典》規(guī)定注射用油： 　　無(wú)異臭，無(wú)酸敗味 色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液 在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明 皂化值為185—200（游離與成酯脂肪酸總量，過(guò)低表明油中脂肪酸分子量大或不可造化物高，過(guò)高則分子量小，失去油脂性質(zhì)） 碘值為79—128（不飽和度，大則易氧化） 酸值<0.56（大則酸?。? 注射用大豆油的質(zhì)量要求 《藥典》規(guī)定注射用大豆油： 　　淺黃色的澄明液體，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭 　　相對(duì)密度0.916-0.922 　　折光率1.472-1.476 　　皂化值為188—195 　　碘值為126—140 　　酸值不大于0．1。 精制：中和—除臭（蒸發(fā)）—脫水(鹽)—脫色—滅菌 注射用親油性非水溶劑 油酸乙酯（aethlis oleas）:淺黃色油狀液，性質(zhì)與脂肪油相似，粘度小，常加抗氧劑。 苯甲酸芐酯（ascabin）：無(wú)色油狀或結(jié)晶，極性介于醇和油之間，可和乙醇或脂肪油混溶。具助溶作用，可溶解水、油中不溶或不穩(wěn)定的藥物。 注射用親水性非水溶劑 乙醇：毒性較小，對(duì)小白鼠靜脈注射LD50為1.97g／Kg、皮下注射為8.28g／Kg．采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50％?？晒┘∪饣蜢o脈注射，濃度超過(guò)10％肌肉注射就有疼痛感和溶血。 甘油：由于粘度、刺激性、溶血和大劑量產(chǎn)生驚厥等原因，不能單獨(dú)作注射溶劑，常與乙醇、內(nèi)二醇、水等同時(shí)應(yīng)用。 丙二醇：溶解范圍較廣，且能溶解多種揮發(fā)油，在一般情況下穩(wěn)定，但局溫下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸。 PEG（300，400）：紅細(xì)胞在各種濃度的PEG300及濃度大于40％的PEG400水溶液都能發(fā)生溶血作用。10％一40％PEG400水溶液可保護(hù)紅細(xì)胞免受損害。氯化鈉對(duì)PEG的溶血作用有不同程度的阻礙作用。有報(bào)道PEG300降解產(chǎn)物有腎毒。 二甲基乙酰胺（DMA）：溶解范圍大，澄明中性溶液，注意慢性毒性，常用濃度0.01％。 注射劑附加劑的選擇 為了增加中藥注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性等，常添加適當(dāng)?shù)母郊觿? 1．增加主藥溶解度的附加劑 但應(yīng)注意供靜脈（除另有規(guī)定外）或脊椎腔注射用的注射液均不得添加增溶劑。 2．幫助主藥混懸或乳化的附加劑 3．防止主藥氧化的附加劑：抗氧劑、惰性氣體、金屬絡(luò)合劑 4．調(diào)節(jié)pH的附加劑 ： pH4~9 5．抑制微生物增殖的附加劑 ：苯甲醇、三氯叔丁醇 6．減輕疼痛與刺激的附加劑 ：苯甲醇、三氯叔丁醇 7．調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑 注射劑的等滲、等張 等滲（isoosmotic）：與血漿滲透壓相等，屬物理化學(xué)概念。 等張(isotonic)：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等，屬生物學(xué)概念。 　　靜脈用輸液，應(yīng)為等滲或略高滲（以達(dá)到或接近等張）。 　　如向血液中輸入大量低滲溶液→溶血；輸入大量高滲溶　液→紅細(xì)胞萎縮，血栓。 　　如果藥物分子不能透過(guò)細(xì)胞膜時(shí)，等滲和等張相等，0.9％NaCl既是等滲又是等張溶液；可過(guò)紅細(xì)胞膜的藥物（中等極性，兩親），即使等滲，同時(shí)促進(jìn)膜外水分進(jìn)入細(xì)胞，從而使紅細(xì)胞漲大破裂而溶血，還要額外加入NaCl等調(diào)節(jié)劑。 常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖、枸櫞酸鹽。 滲透壓調(diào)整方法和計(jì)算 ：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法 　 氯化鈉等滲當(dāng)量法 滲透壓的計(jì)算 1、冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：血漿的冰點(diǎn)為-0.52℃，任何溶液冰點(diǎn)降低到-0.52℃即與血漿等滲。等滲調(diào)節(jié)劑W用量的計(jì)算： 　　　　W=（0.52-ai）/b a：藥物溶液的冰點(diǎn)下降值 b：1%等滲調(diào)節(jié)劑溶液的冰點(diǎn)下降值 2、氯化鈉等滲當(dāng)量法（E）：同體積溶液中與1g藥物等滲的氯化鈉質(zhì)量。等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉用量X為： 　　　　　X=0.009V-GiEi G：藥物的重量 E：氯化鈉等滲當(dāng)量 V：所配溶液的體積 注射劑的制備 工藝流程圖 注射用水制備及質(zhì)量要求（如前述） 熱原（如前述） 注射劑制備 注射劑質(zhì)量檢查 典型處方與工藝分析 注射劑的制備 原輔料準(zhǔn)備 注射容器處理 注射液的配制與過(guò)濾 注射液的灌封 注射液的滅菌與檢漏 注射容器種類(lèi) 安瓿種類(lèi)和式樣 種類(lèi) 有頸易折安瓿 －SFDA強(qiáng)制推行使用，色環(huán)易折、點(diǎn)刻痕易折 　 粉末安瓿 顏色 無(wú)色透明 琥珀色（含氧化鐵，可遮光濾除紫外線，注意藥液不能被鐵離子催化） 玻璃種類(lèi) 1　中性玻璃 低硼硅酸鹽，穩(wěn)定性 　　較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器 2　含鋇玻璃 耐堿性能好 3　含鋯玻璃 較高的化學(xué)穩(wěn)定性， 　　耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕 *注射容器質(zhì)量與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系 質(zhì)量要求： 　安瓿玻璃應(yīng)無(wú)色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況 　應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)，優(yōu)良的耐熱性，不易爆裂 　要有足夠的物理強(qiáng)度，耐熱壓滅菌 　高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H，不被侵蝕 　熔點(diǎn)較低，易于熔封 　不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒 與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系： 　含過(guò)多游離堿時(shí)，可引起注射劑PH值升高，導(dǎo)致對(duì)PH值敏感的藥物變質(zhì)、沉淀或使產(chǎn)品毒性增加。 　耐水腐蝕性差：可致PH值、固體物含量上升或脫片現(xiàn)象。； 　耐堿性差：滅菌后或長(zhǎng)期貯存過(guò)程中易發(fā)生“白點(diǎn)”“脫片”甚至混濁現(xiàn)象。 　耐熱性差：熔封時(shí)及滅菌后易發(fā)生爆裂、漏氣現(xiàn)象。 　清潔度差：可影響合格率。 安瓿的檢查、割圓與洗滌 檢查： 　物理檢查　外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度熱穩(wěn)定性等 　化學(xué)檢查　耐酸、耐堿及中性檢查 切割與圓口： 　目的：使安瓿頸有一定的長(zhǎng)度，便于灌藥與包裝。 　　切割后瓶口要求整齊，無(wú)缺口，長(zhǎng)短符合要求；火焰圓口后要求瓶口熔融光滑。 洗滌： 　甩水洗滌法　3次以上，<5ml安瓿，浪費(fèi)水，效果差 　加壓噴射式水洗滌法　水氣交替4～8次，最常用 　超聲波洗滌法　清潔度高，簡(jiǎn)便，易損安瓿或致脫片 瓶　洗　滌 超　聲　洗　瓶 安瓿的干燥與滅菌 干燥 120-140℃ 滅菌 180℃，90分鐘 無(wú)菌操作、低溫滅菌的安瓿，24小時(shí)內(nèi)使用 　大量生產(chǎn)進(jìn)行干燥滅菌多采用隧道式紅外線干燥烘箱 主要由紅外線發(fā)射裝置與安瓿自動(dòng)傳送裝置兩部分組成。 隧道內(nèi)平均溫度200℃左右，有利于安瓿干燥、滅菌連續(xù)化生產(chǎn)。 近年來(lái)，廣泛采用遠(yuǎn)紅外線加熱技術(shù)，一般在碳化硅電熱板輻射源表面涂上遠(yuǎn)紅外涂料，如氧化鈦、氧比鋯等，便可輻射遠(yuǎn)紅外線，具有效率高、質(zhì)量好、干燥速度快和節(jié)約能源的特點(diǎn)。采用適當(dāng)?shù)妮椛湓M成的遠(yuǎn)紅外干燥裝置，溫度可達(dá)250～350℃ ，一般350℃經(jīng)5分鐘，能達(dá)到安瓿滅菌的目的。 注射液的配制 配制方法（中藥可先進(jìn)行水醇、蒸餾、雙提、萃取等） 　濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)。 　稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好。 用具和容器 ：采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。 注意事項(xiàng)： 　一般不要求無(wú)菌，但在潔凈區(qū)操作，盡可能減少污染；配制油性注射液，先將注射用油干熱滅菌，冷卻至主藥熔點(diǎn)以下20～30℃，配制，一般60℃以下過(guò)濾。 除去注射劑原液中鞣質(zhì)的方法 1、明膠沉淀法 2、醇溶液調(diào)pH法 3、聚酰胺吸附法 4、其他：酸性水溶液沉淀法、超濾法、鉛鹽沉淀法 注射液的過(guò)濾 概念：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過(guò)，將固體微粒與液體分離的過(guò)程。 機(jī)理：過(guò)篩作用（表面濾過(guò)）和深層截留作用。 過(guò)濾的方法：應(yīng)采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。 　a. 高位靜壓（小量） b. 加壓過(guò)濾（壓力大而穩(wěn)定，濾速快，微生物不易進(jìn)入） c. 減壓過(guò)濾（壓力有限，密閉，操作不當(dāng)易污染） 影響過(guò)濾因素： Poiseuile公式：dV/dt=Pπr4/8ηL P:操作壓力；r：毛細(xì)管半徑；η：粘度；L：毛細(xì)管長(zhǎng)度 　增加濾速方法： 　　提高壓力差（加壓或減壓） 　　升溫降粘 　　預(yù)濾，減少濾餅厚度 　　使顆粒變粗減少濾餅阻力（即加大濾餅r值） 過(guò)濾的介質(zhì)與助濾劑 1、垂熔玻璃濾器：中性硬質(zhì)玻璃燒結(jié)。吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價(jià)格高，易破。6號(hào)用于無(wú)菌濾過(guò)<2μm。 2、砂濾棒：價(jià)廉易得，但易脫砂，對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的脫炭。注射劑生產(chǎn)中常用中號(hào)（500~300ml/min） 3、板框式壓濾機(jī)：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過(guò)濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。 4、微孔濾膜：微孔孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，無(wú)顆粒泄露；濾速快；沒(méi)有介質(zhì)遷移，不影響藥液的pH；吸附性小，不影響主藥的含量；用后棄去，無(wú)污染。但易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。 5、鈦濾器：有鈦濾棒與鈦濾片，是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成過(guò)濾元件，抗熱震性能好、強(qiáng)度大、重量輕、不易破碎，過(guò)濾阻力小，濾速大，是一種較好的預(yù)濾材料，孔徑4～50μm，主用藥液脫炭，也用于蒸氣過(guò)濾。 助濾劑：常用硅藻土（SiO2）、活性炭、滑石粉或紙漿等形成松散濾餅以助濾。 注射液的滅菌與檢漏 滅菌 灌封后12小時(shí)內(nèi)必須滅菌 常用方法 流通蒸汽滅菌 　　　1～5ml　100℃　30min 　　　10～20ml　100℃　45min 注：以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法 檢漏 滅菌后待溫度稍降，用有色溶液注入滅菌器淹沒(méi)安瓿或?qū)⑸钏幰喊碴车怪靡詸z漏 注射劑的質(zhì)量檢查 　　裝量檢查 　　澄明度檢查 　　無(wú)菌檢查 　　熱原檢查（如前述）　 　　其它檢查：鑒別、含測(cè)、雜質(zhì)（色澤、鞣質(zhì)、蛋白）、草酸鹽、砷鹽、重金屬、有關(guān)物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查， pH值的測(cè)定、異常毒性檢查、刺激性、過(guò)敏試驗(yàn)等按具體品種要求進(jìn)行檢查。 　　指紋圖譜 輸　液 一、概述 二、輸液的分類(lèi)與質(zhì)量要求 三、輸液的制備 四、輸液的質(zhì)量檢查 五、主要存在的問(wèn)題及解決方法 六、輸液的包裝、運(yùn)輸與貯存 七、典型輸液處方及制備工藝分析 輸　液 概述 　　　 輸液（infusion solution）:靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（1次給藥100ml以上）的注射液。 　　　 包裝于玻璃或塑料瓶?jī)?nèi)，不含防腐劑和抑菌劑。 輸液的分類(lèi) 　　1、電解質(zhì)輸液：補(bǔ)充體內(nèi)水份、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。 　　2、營(yíng)養(yǎng)輸液：糖類(lèi)輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。 　　3、膠體輸液：多糖類(lèi)、明膠類(lèi)、高分子聚合物等，用于調(diào)節(jié)滲透壓。 　　4、含藥輸液：治療作用。 輸液的質(zhì)量要求 　　同于注射液，但由于輸液注射量較大，故對(duì)無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度這三項(xiàng)，更應(yīng)特別注意。 　 　1、PH應(yīng)力求接近血液的PH，4～9。 　2、等滲或偏高滲。 　3、不得加有任何抑菌劑，并且貯藏穩(wěn)定。 　4、應(yīng)無(wú)毒副反應(yīng)，不能有產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)，不引起血象變化，不損害肝臟、腎臟等。　 輸液的容器 1、玻璃輸液瓶　 　　要求：硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無(wú)色透明； 光滑無(wú)條紋；無(wú)氣泡、無(wú)毛口 ；瓶口圓整光滑。 　　酸處理－濃硫酸重鉻酸鉀清潔液，效果好?？蓺缥⑸锛盁嵩€可中和瓶壁游離堿，對(duì)設(shè)備腐蝕大。 　　堿處理－2%氫氧化鈉溶液（50－60℃）沖洗或1%－3%碳酸鈉溶液，對(duì)玻璃有腐蝕作用。 　　如制瓶車(chē)間潔凈度較高，瓶子出爐后，立即密封，只要用過(guò)濾注射用水沖洗即可。 2、塑料瓶 　　要求：無(wú)毒，質(zhì)輕，機(jī)械強(qiáng)度高，耐熱、耐水、耐腐蝕，化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)，可熱壓滅菌，如聚氯乙烯、聚丙烯塑料。 　　一般直接無(wú)菌材料壓制，不用洗滌。 3、塑料袋　 　　要求：無(wú)毒，質(zhì)輕、耐壓、不易破損。 　　缺點(diǎn)：耐熱性差，透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性?！　? 輸液的附件 橡膠塞: 要求：富于彈性及柔性，針頭刺于拔后立即閉合，無(wú)脫屑，耐熱，不污染藥液，化學(xué)穩(wěn)定，可熱壓滅菌，無(wú)毒、無(wú)溶血性。 種類(lèi)：硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等。 處理：0.5%～2%氫氧化鈉溶液煮沸30min，自來(lái)水洗凈，1%～2%鹽酸溶液煮沸30min，自來(lái)水洗凈，蒸餾水漂洗，蒸餾水煮沸30min（以硅油硅化），用前濾過(guò)注射用水洗凈。 隔離膜： 常用滌綸膜，某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可使用聚丙烯薄膜。處理：蒸餾水煮沸30min或熱壓115℃ 30min也可用乙醇熱壓后用過(guò)濾注射用水漂洗凈備用。 　　 輸液的配制、過(guò)濾和灌封 配制（多用濃配法） 　　采用新鮮無(wú)熱原的注射用水；認(rèn)真清洗配制用容器、濾過(guò)裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時(shí)滅菌。 輸液的滅菌 　從配制到滅菌不超過(guò)4h 輸液瓶裝輸液： 滅菌條件為115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋裝輸液： 滅菌條件為109℃、45min 　　一般規(guī)定，對(duì)于大容器要求F0值大于8分鐘，常用12分鐘。 葡萄糖輸液 glucose infusion 氨基酸輸液 amino acid compound infusion 脂肪乳輸液 intravenous fat emulsion 血漿代用品(右旋糖酐輸液，dextran infusion) 葡萄糖注射液(glucose infusion) 處方：注射用葡萄糖 50g 100g　250g　500g 　　　1%鹽酸 　　　　適量 　　 注射用水加至 　　　　　　1000ml 制法：按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50～60%的濃溶液，加鹽酸適量調(diào)pH至3.8~4.0，同時(shí)加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約20分鐘，趁熱濾過(guò)脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測(cè)定pH及含量合格后，反復(fù)濾過(guò)至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。 由于某種原因，患者一切所需營(yíng)養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱(chēng)為胃腸外的全營(yíng)養(yǎng)液(total parenteral nutrition)， 這種營(yíng)養(yǎng)方法一般是將營(yíng)養(yǎng)輸液通過(guò)靜脈給藥，所以又叫全靜脈營(yíng)養(yǎng)。 糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營(yíng)養(yǎng)成份，而營(yíng)養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。 復(fù)方氨基酸輸液 必需氨基酸，這類(lèi)氨基酸有異亮氨酸、亮氨酸、賴(lài)氨酸、蘇氨酸、色氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸。 有幾種氨基酸如精氨基酸、組氨酸，在人體合成速度相當(dāng)?shù)?，新生兒往往不能自身合成，故把它叫半必需氨基酸? 非必需氨基酸，這類(lèi)氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、酪氨酸等。處方設(shè)計(jì)時(shí)，必需氨基酸與半必需氨基酸二類(lèi)必需加入，而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補(bǔ)充氮素維持機(jī)體的氮平衡。 同時(shí)只有L型氨基酸才能被人體利用， 氨基酸輸液生產(chǎn)中的問(wèn)題 澄明度，影響澄明度的關(guān)鍵是原料純度，一般均需反復(fù)精制。 穩(wěn)定性，主要表現(xiàn)為含量下降、色澤變深，其中以變色最為明顯。 影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、pH等，故輸液要通氮?dú)?，調(diào)節(jié)pH，加入抗氧劑等措施，并避免金屬離子混入，避光保存。 靜脈注射脂肪乳劑 靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑。 原料一般選用植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(Pluronic F-68)等數(shù)種。一般以卵磷脂為好。穩(wěn)定劑常用油酸鈉。 質(zhì)量要求 (1) 微粒直徑80%<1mm，微粒大小均勻，允許少量達(dá)到5mm的微粒。 (2)成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。 (3)無(wú)副作用，無(wú)抗原性，無(wú)降壓作用與溶血作用。 靜脈脂肪乳一般制法 ① 在配制罐中加適量水，加熱至55℃加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。 ②甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2mm膜濾過(guò)后加入罐中。 ③油(如精制大豆油)經(jīng)0.2mm膜濾過(guò)后也加入罐中并攪拌均勻。 ④分散均勻的初乳液，用40mm濾膜濾過(guò)，然經(jīng)高壓乳勻機(jī)進(jìn)行兩次乳化。 ⑤在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢查半成品。 ⑥經(jīng)10mm濾膜濾過(guò)、灌裝。 ⑦充N(xiāo)2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。 ⑧在4～10℃下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。 n 定義 n 分類(lèi) 注射用無(wú)菌粉末 注射用無(wú)菌粉末又稱(chēng)粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別 是對(duì)濕熱敏 感的抗生素 及生物制品。 注射用無(wú)菌粉末分類(lèi) 冷凍干燥法制得的粉末，稱(chēng)為注射用冷凍干燥制品。 　優(yōu)點(diǎn)： 　　避免藥品高熱分解 　　產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水迅速溶解 　　含水量低，在真空中進(jìn)行，不易氧化，有利于長(zhǎng)期儲(chǔ)存 　　產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良，污染機(jī)會(huì)少 　缺點(diǎn)： 　 　不能有效控制晶型，設(shè)備成本高 其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法無(wú)菌分裝后制得的稱(chēng)為注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品。 凍　干　樣　品 注射用無(wú)菌粉末質(zhì)量要求 除應(yīng)符合《中國(guó)藥典》對(duì)注射用原料藥物的各項(xiàng)規(guī)定外，還應(yīng)符合下列要求： ①粉末無(wú)異物，配成溶液或混懸液后澄明度檢查合格； ②粉末細(xì)度或結(jié)晶度應(yīng)適宜，便于分裝； ③無(wú)菌、無(wú)熱原。 注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品 為了制訂合理的生產(chǎn)工藝，首先對(duì)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，主要測(cè)定物料的熱穩(wěn)定性（能否最終滅菌），臨界相對(duì)濕度（critical relative humidity，要高于分裝室相對(duì)濕度，以免受潮）、粉末的晶形和粉末松密度(比容，適于分裝)。 工藝過(guò)程： 　原材料準(zhǔn)備：滅菌結(jié)晶法或噴干法，必要時(shí)粉碎過(guò)篩 　無(wú)菌分裝 　滅菌及檢查 注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品生產(chǎn)線 *無(wú)菌分裝存在問(wèn)題及解決方法 1．裝量差異　物料流動(dòng)性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及藥物的晶態(tài)、粒度、比容以及機(jī)械設(shè)備性能等均會(huì)影響流動(dòng)性，以致影響裝量，應(yīng)根據(jù)具體情況分別采取措施。 2．澄明度問(wèn)題　由于藥物粉末經(jīng)過(guò)一系列處理，污染機(jī)會(huì)增加，以致于澄明度不合要求。應(yīng)嚴(yán)格控制原料質(zhì)量及其處理方法和環(huán)境，防止污染。 3．染菌問(wèn)題　由于產(chǎn)品系無(wú)菌操作制備，稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固體粉末中的繁殖慢，不易被肉眼所見(jiàn)，危險(xiǎn)性大。為解決此問(wèn)題，一般都采用層流凈化裝置。 4．吸潮變質(zhì)　一般認(rèn)為是由于膠塞透氣性和鋁蓋松動(dòng)所致。因此，一方面要進(jìn)行橡膠塞密封性能的測(cè)定，選擇性能好的膠塞，另一方面，鋁蓋壓緊后瓶口應(yīng)燙蠟，以防水氣透入。 *注射用凍干制品 流程圖 注射用凍干制品制備工藝 (1) 預(yù)凍：恒壓降溫過(guò)程，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)10～20℃。如預(yù)凍不完全，造成沸騰沖瓶及表面不平。 　　預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法 　　速凍法就是在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。 　　慢凍法形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。 　　預(yù)凍時(shí)間一般2～3小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。 注射用凍干制品制備工藝 (2)升華干燥：恒溫減壓過(guò)程。升華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復(fù)預(yù)凍升華法。 　　一次升華法：此種升華法適用于共熔點(diǎn)-10℃～-20℃的制品，且粘度不大，裝量厚度在10～15mm的情況。具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點(diǎn)以下10～20℃，同時(shí)將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動(dòng)真空泵，通過(guò)擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。 　　反復(fù)冷凍升華法：此方法適用于某些熔點(diǎn)較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜粘稠如蜂蜜、王漿等產(chǎn)品，某制品低共熔點(diǎn)為-25℃ ，可速凍到-45℃左右。然后將制品升溫如此反復(fù)處理（共熔點(diǎn)及其下20℃） ，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。 注射用凍干制品制備工藝 (3)解析干燥：當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的結(jié)合水，需要進(jìn)一步升溫至0℃或室溫以解析干燥。 　　解析干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0℃、 4℃、25℃等。制品在保溫干燥一段時(shí)間后，整個(gè)凍干過(guò)程即告結(jié)束。 典型凍干粉處方及制備工藝分析 注射用輔酶A(coenzyme A)的無(wú)菌凍干制劑。本品為體內(nèi)乙?；磻?yīng)的輔酶，有利于糖、脂肪以及蛋白質(zhì)的代謝。用于白細(xì)胞減少癥，原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱。 【處方】 輔酶A 56.1單位 水解明膠 (填充劑) 5 mg 甘露醇(填充劑) 10 mg 葡萄糖酸鈣 (填充劑)1 mg 半胱氨酸(穩(wěn)定劑) 0.5mg 【制備】 將上述各成分用適量注射水溶解后，無(wú)菌過(guò)濾，分裝于安瓿中，每支0.5ml，冷凍干燥后封口，漏氣檢查即得。 【處方及工藝分析】 (1)本品為靜脈滴注，一次50單位，一日50~100單位，臨用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注。肌內(nèi)注射，一次50單位，一日50~100單位，臨用前用生理鹽水2ml溶解后注射。 (2)輔酶A為白色或微黃色粉末，有吸濕性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空氣、過(guò)氧化氫、碘、高錳酸鹽等氧化成無(wú)活性二硫化物，故在制劑中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明膠等作為賦形劑。 (3)輔酶A在凍干工藝中易丟失效價(jià)，故投料量應(yīng)酌情增加。 眼用液體制劑 滴眼劑(英: Eye-drop)為直接用于眼部的外用液體制劑。目的是洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病。 以水溶液為主，包括少數(shù)水性混懸液或油溶液，也有將藥物做成片劑，臨用時(shí)制成水溶液。 眼用液體藥劑按用法可分為滴眼劑及洗眼劑。工業(yè)生產(chǎn)只有滴眼劑。 眼用膜劑、眼膠以及接觸眼睛也已逐步應(yīng)用。 *眼用藥物吸收途徑 藥物溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)主要經(jīng)過(guò)角膜和結(jié)膜兩條途徑吸收。但何者為豐要通透途徑，要視藥物及劑量而定。一般認(rèn)為滴入眼中的藥物首先進(jìn)入角膜內(nèi)，藥物透過(guò)角膜至前房，進(jìn)而至虹膜；藥物經(jīng)結(jié)膜吸收途徑，通過(guò)鞏膜，可達(dá)眼球后部。 眼用溶液滴入給藥，大部分藥物是在結(jié)膜的下穹隆中，借助于毛細(xì)管力、擴(kuò)散力和眨眼反射等，使藥物進(jìn)入角膜前的薄膜層中，并由此滲入到角膜中，角膜前薄膜系脂肪外層、水性中層和粘蛋白內(nèi)層組成，外層與內(nèi)層較薄，中層較厚。它與水性或脂性的眼用制劑均能相容。 藥物應(yīng)用滴入方法給藥不能透入眼前段或送入太慢時(shí)，可將其注射入結(jié)膜下或眼較后部的特農(nóng)囊(眼球囊tenous capsule)，藥物可借助于簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程通過(guò)鞏膜進(jìn)入眼內(nèi)，對(duì)睫狀體、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜發(fā)揮作用。若將藥物作球后注射，則藥物同樣以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式進(jìn)入眼后段，可對(duì)球后的神經(jīng)及其它結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用。 此外，藥物尚可通過(guò)眼以外的部位給藥，然后分布到達(dá)眼睛。在血液與眼之間存在著血管壁和各種厚度的眼組織構(gòu)成的與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的血液-房水屏障(blood－aqueou－barrier)，能阻止某些藥物在眼前段達(dá)到有效治療濃度。有些藥物若全身給藥往往要達(dá)中毒劑量才能達(dá)到有效治療濃度。因此，作用于眼的藥物，多數(shù)情況下仍以局部應(yīng)用為好。 眼部結(jié)構(gòu)圖 *影響吸收的因素 1. 藥物從眼瞼縫隙的損失：人正常淚液容量約為7ml，若不眨眼，可容納30ml左有的液體。一般的滴眼藥一滴約為50一75ml ，估計(jì)約有70％的藥液從眼溢出而造成損失，若眨眼將有90％的藥液損失。溢出的藥液大部分沿著面頰流下，或從排出器官進(jìn)入鼻腔或口腔中．然后入胃腸道。這也是某些作用強(qiáng)烈的眼淚制劑，用藥后有明顯全身作用的機(jī)制，增加滴藥次數(shù)，有利于提高利用度。 2. 藥物外周血管消除：結(jié)膜含有許多血管和淋巴管，當(dāng)由外來(lái)物引起刺激時(shí)，血管處于擴(kuò)張狀態(tài)，透入結(jié)膜的藥物有很大比例進(jìn)入血液中．并能引起全身性副作用。 3. pH與pKa：角膜上皮層和內(nèi)皮層均有豐富的類(lèi)脂物，脂溶性藥物較易滲入，水溶性物質(zhì)則比較容易滲入基質(zhì)層中。兩相都能溶解的藥物較易透過(guò)角膜。完全解離或全不解離的藥物不能透過(guò)完整的角膜。 4. 刺激性：血管、淋巴擴(kuò)張，促外周消除；促淚液分泌。 5. 表面張力：表面張力愈小，愈有利于藥液與滴眼劑的充分混合，也有利于藥物與角膜上皮接觸。使藥物容易滲入。 6. 粘度：增粘度，延長(zhǎng)接觸時(shí)間，有利吸收。 滴眼劑的質(zhì)量要求 1. pH值 正常眼可耐受的pH為5.0～9.0。pH 6～8時(shí)無(wú)不舒適感覺(jué)，小于5.0和大于11.4有明顯的感覺(jué)。 2. 滲透壓 眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，超過(guò)2%就有明顯的不適。 3. 無(wú)菌 眼部有無(wú)外傷是滴眼劑無(wú)菌要求嚴(yán)格程度的界限。 用于眼外傷的眼用制劑要求絕對(duì)無(wú)菌，并不得含抑菌劑，包括手術(shù)后用藥在內(nèi)。 滴眼劑的抑菌劑要作用迅速，要在1～2小時(shí)內(nèi)達(dá)到無(wú)菌，在下次使用前恢復(fù)無(wú)菌。 4. 澄明度 滴眼劑的澄明度要求比注射劑要低些。 混懸液滴眼劑應(yīng)進(jìn)行藥物顆粒細(xì)度檢查，含15mm以下的顆粒不得少于90%，50mm的顆粒不得超過(guò)10%。 不應(yīng)有玻璃，顆粒應(yīng)易搖勻，不得結(jié)塊。 5. 粘度 滴眼劑的粘度適當(dāng)增大可使藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，從而增強(qiáng)藥物的作用，同時(shí)粘度增加后減少刺激作用，也能增加療效。 合適的粘度在4.0～5.0cPas之間。 6. 穩(wěn)定性 眼用溶液類(lèi)似注射劑，也要注意穩(wěn)定性問(wèn)題，很多眼用藥物是不穩(wěn)定的，例如毒扁豆堿，乙基嗎啡等。 眼用液體制劑的制備 容器及附件的處理：滴眼瓶一般為中性玻璃瓶，配有滴管并封有鋁蓋；塑料瓶包裝價(jià)廉，不碎，輕便，亦常用。洗滌方法與注射劑容器同，玻璃瓶可用干熱滅菌，塑料瓶可用氣體滅菌。橡膠塞、帽與大輸液不同的是它無(wú)隔離膜隔離，而直接與藥液接觸，亦有吸附藥物與抑菌問(wèn)題，常采用飽和吸附的辦法解決。 配濾：藥物、附加劑用適量溶劑溶解，必要時(shí)加活性炭(0.05%~0.3%)處理。經(jīng)濾棒、垂熔濾球或微孔濾膜過(guò)濾。 無(wú)菌灌裝：目前生產(chǎn)上均采用減壓灌裝。 質(zhì)量檢查：澄明度、主藥含量、抽樣檢查銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌。 印字包裝：同注射劑 例1．氯霉素滴眼液(ChlorampHenic gutta) 本品用于治療砂眼、急慢性結(jié)膜炎、眼瞼緣炎、角膜潰爛、麥粒腫、角膜炎等。 【處方】 氯霉素(主藥) 0.25 g 氯化鈉(滲透壓調(diào)節(jié)劑) 0.9 g 尼泊金甲酯(抑菌劑) 0.023 g 尼泊金丙酯(抑菌劑) 0.011 g 蒸餾水加至 100 ml 【制備】 取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸餾水溶解，于60℃時(shí)溶入氯霉素和氯化鈉，過(guò)濾，加蒸餾水至足量，灌裝，100℃、30min滅菌。 【處方及工藝分析】 (1)氯霉素對(duì)熱穩(wěn)定，配液時(shí)加熱以加速溶解，用100℃流通蒸氣滅菌。 (2)處方中可加硼砂、硼酸做緩沖劑，亦可調(diào)節(jié)滲透壓，同時(shí)還可增加氯霉素的溶解度，但此處不如用生理鹽水為溶劑者更穩(wěn)定及刺激性小。 例2．醋酸可的松滴眼液(混懸液)(coltilen gutta) 本品用于治療急性和亞急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎、角膜炎等。 【處方】醋酸可的松(微晶)(主藥)5.0 g 吐溫-80(表面活性劑) 0.8 g 硝酸苯汞(抑菌劑) 0.02 g 硼酸(滲透壓調(diào)節(jié)劑) 20.0 g 羧甲基纖維素鈉 (混懸劑) 2.0 g 蒸餾水加至 1000 ml 【制備】取硝酸苯汞溶于處方量50%的蒸餾水中，加熱至40~50℃，加入硼酸，吐溫-80使溶解，3號(hào)垂熔漏斗過(guò)濾待用；另將羧甲基纖維素鈉溶于處方量30%的蒸餾水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過(guò)濾，加熱至80~90℃，加醋酸可的松微晶攪勻，保溫30min，冷至40~50℃，再與硝酸苯汞等溶液合并，加蒸餾水至足量，200目尼龍篩過(guò)濾兩次，分裝，封口，100℃流通蒸氣滅菌30min。 【處方及工藝分析】 (1)醋酸可的松微晶的粒徑應(yīng)在5~20μm之間，過(guò)粗易產(chǎn)生刺激性，降低療效，甚至?xí)p傷角膜。 (2)羧甲基纖維素鈉為助懸劑，配液前需精制。本滴眼液中不能加入陽(yáng)離子型表面活性劑，因與羧甲基纖維素鈉有配伍禁忌。 (3)為防止結(jié)塊，滅菌過(guò)程中應(yīng)振搖，或采用旋轉(zhuǎn)無(wú)菌設(shè)備，滅菌前后均應(yīng)檢查有無(wú)結(jié)塊。 (4)硼酸為pH與等滲調(diào)節(jié)劑，因氯化鈉能使羧甲基纖維素鈉粘度顯著下降，促使結(jié)塊沉降，改用2%的硼酸后，不僅改善降低粘度的缺點(diǎn)，且能減輕藥液對(duì)眼粘膜的刺激性。本品pH為4.5~7.0。 例3．人工淚液(Artificialtears eye drops) 本品為人工淚液，能代替或補(bǔ)充淚液、濕潤(rùn)眼球。用于治療無(wú)淚液患者及干燥性角膜炎、結(jié)膜炎。 【處方】 羥丙基甲基纖維素(增稠劑) 3.0g 氯化鉀(滲透壓調(diào)節(jié)劑)3.7 g 氯化苯甲烴銨溶液(抑菌劑)0.2m1 氯化鈉(滲透壓調(diào)節(jié)劑)4.5 g 硼酸(緩沖對(duì)) 1.9 g 硼砂(緩沖對(duì)) 1.9 g 蒸餾水加至 1000 m1 【制備】稱(chēng)取HPMC溶于適量蒸餾水中，依次加入硼砂、硼酸、氯化鉀、氯化鈉、氯化苯甲烴銨溶液，再添加蒸餾水至全量，攪勻，過(guò)濾，濾液灌裝于滴眼瓶中，密封，于100℃流通蒸氣滅菌30min即得。 【處方及工藝分析】 (1)研究表明，羥丙基甲基纖維素溶液具有澄明度好，用于眼藥水較甲基纖維素等更理想。 (2)羥丙基甲基纖維素(4500)宜用2％溶液，在20℃時(shí)粘度為3750～5250cps者。 (3)處方中的氯化苯甲烴銨溶液系氯化苯甲烴銨的50％水溶液。 例4、依地酸二鈉洗眼液(Disodium Edetate Collyrium) 本品含依地酸二鈉(乙二胺四醋酸二鈉)應(yīng)為0.38％～0.42％(g／m1)。 【處方】 依地酸二鈉 4g 注射用水 加至 1000m1 【用途】 本品能絡(luò)合多種金屬離子，用于治療石灰燒傷，角膜鈣質(zhì)沉著及角膜變性等。 【制備】 取依地酸二鈉溶于適量注射用水中，用氫氧化鈉液(0.1N)或0.1％碳酸氫鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)至7~8，加注射用水至1000m1，攪勻，過(guò)濾，灌封，115℃滅菌30min，即得無(wú)色澄明液體。 【處方以及工藝分析】 (1)依地酸二鈉為一種氨羧絡(luò)合劑，性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種金屬離子絡(luò)合，生成穩(wěn)定的可溶性絡(luò)合物。眼科局部作用治療因石灰燒傷而引起的鈣質(zhì)沉著的角膜渾濁。用本品沖洗，15min后可顯示出溶解鈣質(zhì)的作用。但可引起暫時(shí)輕度角膜和結(jié)膜水腫及虹膜充血。當(dāng)堿性燒傷或角膜潰瘍時(shí)，組織產(chǎn)生膠原質(zhì)酶，溶解角膜實(shí)質(zhì)層的膠原組織，而使組織破壞或使?jié)償U(kuò)展。依地酸二鈉有抑制膠原質(zhì)酶作用，從而可控制病情發(fā)展。碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用。 (2)依地酸二鈉的水溶液顯酸性，pH值為5.3，須加堿調(diào)節(jié)至規(guī)定pH值。 (3)本品在配制和貯存過(guò)程中禁止與金屬器皿接觸 *其他滅菌與無(wú)菌制劑 體內(nèi)植入劑(Implantable Drug Delivery systems IDDS) 創(chuàng)面用制劑 潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑 潰瘍、燒傷及外傷用氣霧劑、粉霧劑 手術(shù)用制劑 止血海綿(Spongia ，Spongc) 骨蠟(Cera aseptical pro osse bone wax) 體內(nèi)植入制劑 植入給藥系統(tǒng)(Implantable Drug Delivery systems IDDS)系一類(lèi)經(jīng)手術(shù)植入皮下或經(jīng)針頭導(dǎo)入皮下的控制釋藥制劑，又稱(chēng)皮下植入控釋劑型，釋放的藥物經(jīng)皮下吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)起全身作用，避開(kāi)首過(guò)效應(yīng)，生物利用度高。本系統(tǒng)給藥后作用時(shí)間較長(zhǎng)，但需醫(yī)生進(jìn)行植入和取出。 喃氟啶聚甲基丙烯酸羥乙酯 [P-(HEMA)]-膠原蛋白緩釋植入劑是將喃氟啶包裹于P-(HEMA)中，以植入的方式提高喃氟啶的局部藥物濃度和延長(zhǎng)有效血藥濃度時(shí)間，以達(dá)到殺傷癌細(xì)胞的最佳效果。 【處方】喃氟啶 1.6g 膠原蛋白溶液(20g/L) (基質(zhì)) 20ml 甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)(基質(zhì)) 8 ml 過(guò)硫酸銨溶液(60g/L) (交聯(lián)劑) 1.2ml 偏亞硫酸鈉溶液(12g/L) (交聯(lián)劑) 1.2ml 乙二醇 (增塑劑) 10ml 【制備】 取處方量喃氟啶與上述各液混勻，取1 ml混合液置于1.5ml的塑 料離心管中，以上步驟均在冰浴中進(jìn)行。置于37℃恒溫3h，取出乳白色半透明、光滑、具有彈性的凝膠物即為含藥聚甲基丙烯酸羥乙酯 [P-(HEMA)]- 膠原蛋白喃氟啶植入劑。 【處方以及工藝分析】 (1)交聯(lián)劑的作用是引發(fā)分子間的縮合反應(yīng)，其用量應(yīng)適宜，過(guò)多不能形成劑型，過(guò)少不能引發(fā)HEMA分子間的反應(yīng)。 (2)水浴溫度只能采用370.5℃，38℃以上膠原蛋白會(huì)變性，36℃則不能交聯(lián)成型。 潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑 用于潰瘍、燒傷部位的溶液劑和軟膏劑屬于滅菌制劑，必須在無(wú)菌條件下制備，注意防止微生物污染，所用的基質(zhì)、藥物、器具、包裝等均應(yīng)嚴(yán)格滅菌。成品中不得檢出金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。對(duì)于傷口，眼部手術(shù)用的溶液、軟膏劑的無(wú)菌檢查，按照《中國(guó)藥典》2000年版附錄(Ⅺ H)的無(wú)菌檢查法，應(yīng)符合規(guī)定。其微生物限度檢查按附錄(Ⅺ J)也應(yīng)符合規(guī)定。 硼酸溶液(Boric acid solution)為消毒防腐劑，抑菌作用弱，無(wú)刺激性。用于皮膚，粘膜及傷口的消毒。也可用于滲出性皮膚濕疹，急性皮炎及褥瘡等的清洗或濕敷。 【處方】 硼酸 30 g 蒸溜水 加至 1000 m1 【制備】 取硼酸加入于約900m1熱蒸餾水中溶解，放冷，過(guò)濾，自濾器上添加蒸餾水使成1000m1，攪勻即得無(wú)色澄明溶液，密閉保存。 【處方以及工藝分析】 (1)本品連續(xù)應(yīng)用于大面積開(kāi)放性創(chuàng)傷(如燒傷)及濕疹等，易被機(jī)體吸收，可產(chǎn)生蓄積中毒。 (2)硼酸為一弱酸，能進(jìn)入微生物細(xì)胞內(nèi)，釋放出氫離子而產(chǎn)生抑菌作用，刺激性小。其水溶液用于化膿及糜爛創(chuàng)面的濕敷，達(dá)到引流、消除表淺炎癥反應(yīng)、減少滲出的效果，從而使創(chuàng)面很快清潔、干燥，也有一定的止癢、鎮(zhèn)痛作用。硼酸也可經(jīng)皮膚、創(chuàng)面、粘膜吸收進(jìn)入體內(nèi)，吸收后12h內(nèi)由尿排除出50％，其余3～7天內(nèi)排泄，故易于體內(nèi)蓄積中毒。 (3)硼酸為無(wú)色微帶珠光的鱗片，或?yàn)榱切谓Y(jié)晶，或?yàn)槭杷傻陌咨勰瑹o(wú)臭，在水中溶解度小(1：18)，在沸水中易溶(1：4)，故宜用熱蒸餾水配制。本品3％溶液較穩(wěn)定，4％溶液在15℃以下時(shí)易析出細(xì)微硼酸結(jié)晶，在臨用前，加熱溶解后再供使用。 (4)本品久貯易被微生物污染，故應(yīng)滅菌后使用，或加0.01％新潔爾滅作防腐劑。 (5)本品用于眼、膀胱等沖洗，應(yīng)滅菌后使用。 潰瘍、燒傷及外傷用氣霧劑、粉霧劑 粉霧劑、氣霧劑可用于保護(hù)創(chuàng)面(如燒傷面)、清潔消毒、局部麻醉和止血等局部作用。用途不同，其要求亦不相同，用于創(chuàng)面保護(hù)和治療的氣霧劑，必須無(wú)刺激性，防止吸收中毒，有利于創(chuàng)面修復(fù)、抗菌且具有良好的透氣性，例如灼傷涂膜氣霧劑。保護(hù)創(chuàng)面用氣霧劑的處方如下。 【處方】 α-氰基丙烯酸甲酯丁酯共聚物溶液(50%) 10 g 醋酸乙酯 10 g 氯乙烷 16 g 三氯叔丁醇 1 g 拋射劑 63 g 止血海綿 海綿劑(Spongia，Spongc)系指親水性膠體溶液，經(jīng)冷凍或其他方法處理后制得的質(zhì)輕、疏松、堅(jiān)韌而又具有極強(qiáng)的吸濕性能的海綿狀固體滅菌制劑，海綿劑的原料有糖類(lèi)和蛋白質(zhì)，如淀粉、明膠、纖維、蛋白等。海綿劑主要用于外傷止血，故屬于滅菌制劑范疇。止血海綿的處方及制備工藝如下。 【處方】 新鮮血漿 100 ml 枸櫞酸鈉(38%) 1 ml 氯化鈣(22.2%) 1 ml 【制備】 新鮮血液加枸櫞酸鈉作抗凝劑，經(jīng)分離得血漿。取血漿100ml，37℃以下保溫，加入22.2%(2克分子量濃度)的氯化鈣溶液1ml，用攪拌機(jī)急速攪拌1~2min至泡沫狀，靜置片刻血漿泡沫即行凝固，再靜置約1h，取出塊狀物，置于紗布上，在37℃烘箱中烘干即得淡黃色血漿海綿。用刀切成適宜塊狀，置于干燥瓶中，130℃干燥滅菌2h，取出，浸泡于85%乙醇中備用。 本品臨用前自乙醇中取出，擠去乙醇，浸于滅菌溫?zé)嵘睇}水中洗凈，然后用滅菌紗布吸干。應(yīng)用時(shí)先用滅菌紗布將出血面吸干，立即用海綿覆蓋，另用紗布在海綿上均勻輕壓，不使移動(dòng)，即可止血。 骨　蠟 本品為骨科止血?jiǎng)?，用于骨科手術(shù)及腦手術(shù)時(shí)用于骨出血。在無(wú)菌狀況下密封保存于玻璃瓶或鐵盒中。使用時(shí)，用75％乙醇及生理鹽水沖洗出血部位，加熱軟化本品，涂于骨上滲血處。 【處方】 白蜂蠟 7 g 麻 油 7 g 水楊酸 1 g 【制備】 按無(wú)菌操作法，取白蜂蠟及麻油，加熱熔合，在150℃下持續(xù)加熱1h，冷卻至約60℃，加入水楊酸細(xì)粉，攪拌溶解，趁熱分裝，回置烘箱中，任其緩緩冷卻凝固，密封即得。 【處方以及工藝分析】 (1)麻油也可用其他食用植物油代替，如花生油、麻油及橄欖油等。植物油的用量根據(jù)季節(jié)不同適當(dāng)增減，以獲得適宜的硬度，如炎熱季節(jié)時(shí)蜂蠟與油的可用比例為2：1。 (2)蜂蠟的主要成分為十六酸與三十醇生成的酯。蜂蠟應(yīng)先行精制。精制方法如下：將蜂蠟切成小塊，加熱熔融，用紗布過(guò)濾，加入1／3量的蒸餾水煮沸，放冷，取出上層純凈的蜂蠟，反復(fù)處理至水層干凈，除去蠟層底部雜質(zhì)，即可應(yīng)用。 (3)蜂蠟的熔點(diǎn)為62~64℃，由于其熔點(diǎn)較植物油高，如冷卻過(guò)快，可使蜂蠟的結(jié)晶析出，造成產(chǎn)品不勻，故配制時(shí)應(yīng)緩緩冷卻。 (4)用前需加溫熔化。 (5)本品應(yīng)置于5％苯酚溶液中，密閉，陰涼處保存，忌與鐵器接觸。 基本概念 注射劑：俗稱(chēng)針劑，系指藥物制成的供注入人體的滅菌或無(wú)菌制劑,包括真溶液、 乳濁液和混懸液 ，以及臨用前配置成溶液或混懸液的滅菌粉末或濃縮液。 熱原:是微生物的代謝產(chǎn)物，是一種能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的