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本科畢業(yè)論文 論文題目： 喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展 院 系：天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 專 業(yè)：藥學(xué)（獨立本科段） 年 級：2012 學(xué)生姓名：候擴(kuò) 指導(dǎo)教師： 2014 年 8 月 目 錄 1 前言……………………………………………………………………# 2研究內(nèi)容與方法……………………………………………………… # 2.1 喹諾酮類藥物的作用機(jī)制………………………………………# 2.2 喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類方法………………………………# 2.3 喹諾酮類藥物的傳統(tǒng)分類方法……………………………………# 2.4 喹諾酮類藥物的新分類方法…………………………………# 3結(jié)果……………………………………………………………………# 3.1 喹諾酮類藥物的藥物代謝動力學(xué)特點……………………………# 3.2 喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制………………………………………# 3.3 喹諾酮類藥物的合理應(yīng)用…………………………………………# 4 討論 …………………………………………………………………# 4.1 喹諾酮類藥物的預(yù)防用藥…………………………………………# 4.2 喹諾酮類藥物的聯(lián)合用藥…………………………………………# 4.3 喹諾酮類藥物的喹諾酮類藥物的相互作用及注意事……………# 4.4 喹諾酮類藥物的研究展望………………………………………# 5 小結(jié)……………………………………………………………………# 參考文獻(xiàn)…………………………………………………………………# 附錄………………………………………………………………………# 致謝………………………………………………………………………# 喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展 摘要目的：喹諾酮類藥物是全人工合成的含有4-喹酮母核的3位均有羧基的一類抗菌藥[1]，是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產(chǎn)、療效價格比高等優(yōu)勢。方法：喹諾酮類藥物有化學(xué)結(jié)構(gòu)分類方法，傳統(tǒng)分類方法，新分類方法。結(jié)果：自上世紀(jì)60年代Lesher等發(fā)現(xiàn)1-乙基-1.4-二氫-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今為止，通過對萘啶酸進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，目前應(yīng)用于臨床的喹諾酮類藥物已有幾十種。結(jié)論：近十年來，喹諾酮類藥物迅速發(fā)展并廣泛應(yīng)用于臨床，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點藥品。 關(guān)鍵詞：喹諾酮類；研究進(jìn)展；抗菌藥；作用機(jī)制 1前言 喹諾酮類抗菌藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，抗菌作用原理相似，抗菌譜相近的合成抗菌藥，其中一些的抗菌作用完全可與半合成頭孢菌素媲美[2]。目前廣泛用于治療尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。這類藥的共同特點是抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，體內(nèi)分布廣，血漿半衰期較長，不良反應(yīng)較少且輕。但隨著醫(yī)藥科技的迅速發(fā)展，喹諾酮類藥物新品種、新制劑大量涌現(xiàn)并進(jìn)入臨床，所引起的不良反應(yīng)及禁忌證亦增多，在充分發(fā)揮這些藥物的治療作用同時，又要防止藥源性疾病的發(fā)生。 　　1962年，人們在研究抗瘧疾藥氯喹諾酮類藥物時，無意中發(fā)現(xiàn)了具有中等抗革蘭陰性菌活性的中間產(chǎn)物——萘啶酸，至此，誕生了第一代喹諾酮類藥物[3]。以其與其他抗菌藥物不同的作用特點，開辟了抗菌藥物研究和使用的新途徑。五十多年來，國內(nèi)外對喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)不斷進(jìn)行修飾，并對其含氟基團(tuán)加以變革，陸續(xù)開發(fā)出多種新藥物投入臨床使用，主要用于治療由細(xì)菌感染引起的胃腸道、泌尿道和呼吸道等系統(tǒng)性疾病[4]。該類藥物的抗菌譜逐漸拓寬，從單一抗革蘭陰性菌的窄菌譜，發(fā)展到抗革蘭陽性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團(tuán)菌、支原體和衣原體的廣譜抗菌藥。 2研究內(nèi)容與方法 2.1 喹諾酮類藥物的作用機(jī)制 早已確認(rèn)喹諾酮類藥物的作用靶位是DNA促旋酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ[5]也是喹諾酮類藥物的作用靶位[6-8]。 在革蘭陽性菌中,主要作用靶位是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,即解旋酶[9]。而在革蘭陰性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人體細(xì)胞缺乏這些靶體酶,因此喹諾酮類藥物對細(xì)菌細(xì)胞具有選擇性。DNA促旋酶和拓?fù)洚惷涪舳际羌?xì)菌生長所必需的酶,其中任一種酶受到抑制都將使細(xì)胞生長被抑制,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。喹諾酮類藥物的作用機(jī)制正是通過與DNA、DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復(fù)合物,藥物的這種作用誘導(dǎo)DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變,從而導(dǎo)致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能,最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。 喹諾酮類藥物的抗菌機(jī)制主要是抑制細(xì)菌體內(nèi)的DNA回旋酶（又稱拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）的活性，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。DNA回旋酶分別由兩個GyrA和GyrB亞基組成的四聚體，它的作用是在水解ATP的同時能使松弛態(tài)環(huán)狀DNA轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)超螺旋DNA。但莫西沙星與其他喹諾酮類藥物不同的是，它在抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性的同時，還能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是分別由兩個ParC、ParE亞基組成的四聚體，它在DNA復(fù)制后期姊妹染色體的分離過程中促進(jìn)DNA雙鏈的解螺旋。喹諾酮類藥物與DNA、酶組成三聚體絡(luò)合物以抑制細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是細(xì)菌體內(nèi)最基本的酶，在所有細(xì)菌中都呈高度表達(dá)狀態(tài)，在這種條件下，通過對喹諾酮類藥物進(jìn)行不同的修飾，可以對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。不同亞基決定了藥物具有不同的抗菌靶點、與酶的結(jié)合力，萘啶酸主鏈結(jié)構(gòu)上特定的亞基決定了特定的抗菌活性。 2.2 喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類方法 從化學(xué)結(jié)構(gòu)看,喹諾酮類藥物大體分為奈啶酸類(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸類(吡哌酸) 、喹啉酸類(環(huán)丙沙星)和噌啉酸類(西諾沙星)等4大類。 2.3喹諾酮類藥物的傳統(tǒng)分類方法 喹諾酮類藥物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分為一、二、三代。第三代喹諾酮類由于其結(jié)構(gòu)上在奈啶環(huán)的6位處引入了氟原子,在7位上都連有哌嗪環(huán),因而統(tǒng)稱氟喹諾酮類。Senthilkumar等[10]合成了一系列7位連接不同取代基的喹諾酮類化合物。 2.4喹諾酮類藥物的新分類方法 由于傳統(tǒng)的分類方法明顯過時且臨床意義不大,目前已被以下新的分類方法所代替。第一代：奈啶酸、吡哌酸及西諾沙星作用于革蘭陰性菌(假單胞菌除外) ,臨床適用于非復(fù)雜性尿道感染。第二代：諾氟沙星、洛美沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星作用于革蘭陰性菌(包括假單胞菌) 、某些革蘭陽性細(xì)菌(包括金黃色葡萄球菌但不包括肺炎鏈球菌)和某些非典型病原體。臨床適應(yīng)于治療非復(fù)雜性和復(fù)雜性尿道感染和腎盂腎炎、皮膚和軟組織感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基礎(chǔ)上擴(kuò)大了對革蘭陽性細(xì)菌(對青霉素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌)非典型病原體的抗菌譜和抗菌活性[11]。臨床應(yīng)用于慢性支氣管炎急性發(fā)作及社區(qū)獲得性肺炎,其療效確切、安全性和耐受性良好[12]。第四代:曲伐沙星是在第三代基礎(chǔ)上增加了抗厭氧菌的作用。臨床應(yīng)用同第一、二、三代(復(fù)雜性尿道感染和腎盂腎炎除外) ,增加了腹腔感染、院內(nèi)肺炎和骨盆感染。和前三代相比,第四代還有個特殊的名稱“呼吸道喹諾酮類藥物”，這是因為其對目前耐藥性最嚴(yán)重的肺炎鏈球菌有非常好的療效而得名[13-14]。 3結(jié)果 3.1喹諾酮類藥物的藥物代謝動力學(xué)特點 喹諾酮類藥物呈現(xiàn)濃度依賴性的殺菌作用,尤其是當(dāng)其血清藥物濃度達(dá)到其最小抑制濃度的近30倍時,這種殺菌活性最為顯著。但若藥物濃度更高,則不利于抑制RNA和蛋白質(zhì)合成,故殺菌作用反而會降低。喹諾酮類藥物口服吸收良好,生物利用度均在中至優(yōu)之間,口服給藥達(dá)到的血藥濃度可與靜脈內(nèi)注射用藥水平媲美。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物經(jīng)腎排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星則通過肝臟排泄。為避免毒性,對有肝腎功能損害者,喹諾酮類藥物用藥劑量應(yīng)予調(diào)整。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物不會因為同時進(jìn)食而致吸收降低。 3.2喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制 氟喹諾酮類藥物廣泛應(yīng)用后已出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性,其機(jī)制主要是染色體突變,不存在質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。耐藥機(jī)制有三點: ①細(xì)菌DNA促旋酶亞基A或拓?fù)洚悩?gòu)酶變異; ②細(xì)菌的細(xì)胞膜通透性下降使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物減少; ③藥物主動外排導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降。3種機(jī)制同時并存且此類藥物作用機(jī)制大都相同,因此可出現(xiàn)交叉耐藥性。在克服耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn): ①一些無氟喹諾酮類化合物具有良好抗菌作用,對喹諾酮耐藥的MRSA、炎鏈球菌、糞腸球菌亦有較強(qiáng)作用; ②22Pyridone類化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制劑,對耐藥菌有較高的活性;③外排泵抑制劑,如喹諾酮外排泵抑制劑MC2207110能使左氧氟沙星抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。 4 討論 4.1喹諾酮類藥物的預(yù)防用藥 由于喹諾酮類藥物研究開發(fā)迅速,臨床應(yīng)用前景廣闊,合理應(yīng)用[15]也顯得尤為重要?？咕幬镱A(yù)防應(yīng)用的指征遠(yuǎn)較治療用藥為少,一般情況下,不主張預(yù)防用藥。與現(xiàn)癥傷寒、菌痢等疾病有非常密切接觸者，可足量、短程用藥,有感染可能的手術(shù),又無其他藥物可選擇者亦可考慮應(yīng)用。免疫功能低下(特別是低白細(xì)胞患者) 、預(yù)防旅行腹瀉，尤其是老年人可選用氟喹諾酮類藥物[16],且注意掌握合適的劑量與療程,防止誘發(fā)耐藥性的產(chǎn)生[17]。 4.2喹諾酮類藥物的聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥要注意藥物之間的相互作用，將喹諾酮類藥物與其他抗菌藥聯(lián)用，是試圖克服其對某些革蘭陽性菌和厭氧菌抗菌譜不夠廣和活性不強(qiáng)的缺點[18]。喹諾酮類藥物與β-內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類抗生素聯(lián)用，在體外通常呈相加或協(xié)同作用，可降低細(xì)菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥性。本類藥物與含陽離子（Al3+、Mg2+、Fe2+、Ca2+、Zn2+）的藥物同時內(nèi)服，與陽離子螯合可減少吸收，使血藥濃度下降，從而減弱或失去抗微生物活性；本類藥物能抑制茶堿和咖啡因的代謝，與它們聯(lián)合應(yīng)用時，可使茶堿和咖啡因的血藥濃度升高；利福平（RNA合成抑制藥）和氟苯尼考（蛋白質(zhì)合成抑制藥），均可使本類藥物的抗菌作用降低，有的甚至完全消失（如萘啶酸、諾氟沙星），不能聯(lián)合使用。丙磺舒能通過阻斷腎小管分泌而與某些喹諾酮類藥物發(fā)生相互作用，延遲后者的消除。喹諾酮藥物與四環(huán)素、萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用會出現(xiàn)拮抗作用。在用藥時要注意這些藥物的相互作用，從而合理的聯(lián)合用藥，能夠有效減少喹諾酮類耐藥菌株的產(chǎn)生。1996-2009年間，David Olive等[19]對ICU病房中的重癥社區(qū)獲得性肺炎患者進(jìn)行了用藥分析。研究結(jié)果得到同為喹諾酮類藥物，聯(lián)合應(yīng)用時產(chǎn)生的療效不盡相同。 4.3喹諾酮類藥物的相互作用及注意事項 喹諾酮類藥物不能在生理鹽水或其他含氯離子的溶劑中使用。第四代喹諾酮類藥物不宜與Ia類及Ⅲ類心率失常藥和可延長QT間期的藥物如西沙比利、紅霉素、三環(huán)抗抑郁藥合用,有文獻(xiàn)報道，一些喹諾酮類藥物有致患者心電圖QT間期延長的副作用，可引起致命的心動過速[20]。喹諾酮類藥物可抑制茶堿類、咖啡因、華法林等藥物在肝臟中的代謝,使它們的血藥濃度增高而引起不良反應(yīng)。依諾沙星的抑制作用最強(qiáng),其次是環(huán)丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明顯。若喹諾酮類必須與上述藥物同時使用時,選擇抑制作用較小者,并監(jiān)測茶堿等藥物的血藥濃度[21]和凝血酶原時間。糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時并用口服降糖藥或胰島素,通常會引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥,因此,在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測糖尿病患者的血糖變化[22]。 堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑均可降低胃液酸度而使本類藥物吸收減少,應(yīng)避免同服[23]。堿性藥物可減少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度，當(dāng)尿液pH在7以上易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性,為防止結(jié)晶尿,每日進(jìn)水量應(yīng)在1200 ml以上。該類藥物除司帕沙星外,對葡萄球菌等革蘭陽性菌僅具有中度抗菌活性,因此除了司帕沙星外,該類藥物一般不宜作為治療革蘭陽性菌的經(jīng)驗用藥;喹諾酮類藥物可滲透乳汁,對幼年動物的軟骨有損害作用,不宜用于孕婦、幼兒及哺乳期婦女[24];不宜用于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,尤其是有癲癇史的患者,不宜與非甾體抗炎藥物合用,因其能提高興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,甚至引起驚厥;肝腎功能不全者應(yīng)用此藥時應(yīng)酌情調(diào)整劑量[25]。不宜與含鎂和鋁鹽的抗酸劑和非皮質(zhì)激素類抗炎劑合用。因為抗酸劑可影響口服喹諾酮類藥物的吸收,而非皮質(zhì)激素類抗炎劑可加重喹諾酮類藥物興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng),甚至引起驚厥的副作用。傷寒患者在一般補液、退熱的同時加用洛美沙星膠囊,方便、安全、有效、經(jīng)濟(jì)。 4.4研究展望 近年來新的喹諾酮類藥物不斷涌現(xiàn)，在臨床上應(yīng)用中研究發(fā)現(xiàn)了很多新的問題如甲磺酸帕珠沙星,在臨床應(yīng)用中療效很好，而格帕沙星因為其嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被撤市。 經(jīng)過近些年的研究發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮衍生物在離體中對K一562、NCL2H226等多種腫瘤細(xì)胞系有效。其中,氟喹諾酮衍生物A284441雖然對正常骨髓細(xì)胞也有抑制作用,但對白血病細(xì)胞的選擇性比正常骨髓細(xì)胞高。喹諾酮類化合物能選擇性地抑制細(xì)菌的DNA 旋轉(zhuǎn)酶(DNAgy2rase) ,該酶為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的一種。近些年開發(fā)的抗癌藥中作用于該酶的有VP216、VM226,對實體瘤顯示了良好的抗癌作用。這些結(jié)果提示喹諾酮類化合物經(jīng)改構(gòu)可能具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用,可開發(fā)成抗癌藥物。相信在不久的將來,喹諾酮類藥物會成為抗腫瘤藥物之一。今后，喹諾酮類藥物的研究可望在以下幾方面出現(xiàn)突破性進(jìn)展：①增強(qiáng)藥物抗革蘭氏陽性菌的活性；②降低藥物的毒副作用；③改善和解決藥物的耐藥性問題；④開發(fā)抗癌、抗病毒以及治療心血管等疾病的藥物。 5小結(jié) 為了合理使用喹諾酮類抗菌藥物，首先應(yīng)了解患者病情，作必要的檢查，從而作出正確的臨床診斷，尤其是感染疾病病原診斷；選擇對病原菌敏感的藥物，用藥前詳細(xì)了解患者過敏史、不良反應(yīng)史；熟悉所選藥物的抗菌譜及抗菌特點、Cmax／MIC比值，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇合適的給藥途徑，制定正確的治療方案，盡可能避免不必要的合并用藥，杜絕不良的藥物相互作用；采用抗菌藥物循環(huán)給藥減少細(xì)菌耐藥；對特殊人群，以及肝腎功能不良患者多加注意；同時應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成果，做到既安全有效又合理經(jīng)濟(jì)使用抗菌藥物。 參考文獻(xiàn) [1] 吳鵬飛.喹諾酮類藥物研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2（8）：114-115. 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