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1 驗證目的 證明經(jīng)過按照配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒規(guī)程，對配制過濾系統(tǒng)進行清洗消毒后，該設(shè)備上藥物殘留量限度及微生物限度達到了規(guī)定的要求，確認(rèn)所使用的清洗消毒方法能將配制過濾系統(tǒng)清洗消毒至符合工藝要求。 2 范圍 本驗證方案適用于針劑工段配液過濾系統(tǒng)（包括濃配罐、稀配罐、輸要管路及過濾器）的清洗消毒驗證。 3 責(zé)任 驗證小組 責(zé) 任 質(zhì)量管理部 參與制定驗證方案，監(jiān)督指導(dǎo)驗證過程、匯總驗證報告及管理驗證文件；過程的取樣、檢驗并出具檢驗報告； 工程部 設(shè)備公用工程系統(tǒng)確認(rèn)，制定設(shè)備公用工程系統(tǒng)維護和保養(yǎng)要求 生產(chǎn)部 負責(zé)驗證方案制定，并實施驗證過程，同時培訓(xùn)、考核人員，起草有關(guān)規(guī)程，收集驗證資料，會簽驗證報告 4 概述 在針劑制劑生產(chǎn)過程中，從濃配、稀配、過濾藥液直接與配制系統(tǒng)內(nèi)表面及過濾器接觸，配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒是否干凈直接影響下一批產(chǎn)品的質(zhì)量，因此我們對配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒方法進行驗證，以***做為清洗對象，對配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒方法進行驗證。 5 清潔程序 執(zhí)行配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒規(guī)程SOP—P5009 5.1 在線清洗 5.1.1在藥液灌裝完成后，排空配液罐，關(guān)閉管道閥門，卸下鈦棒，折疊濾芯，并將過濾器外殼重新安裝好，打開罐體頂部清洗球閥門，用注射用水沖洗罐體內(nèi)部，打開罐體排污閥沖洗至排污閥出水澄清為止，關(guān)閉排污閥。 5.1.2 向配液罐加注射用水至1/3處，打開管路上所有閥門并打開藥液泵，使注射用水沖洗至管道的終端或灌裝機頭（注：輸液配液過濾系統(tǒng)需開啟灌裝機，使每一個灌裝機頭都得到?jīng)_洗）。 5.1.3 打開所有排污閥（終端出水口、取樣口、液位計出水口，高位罐排污口、罐體排污口等）沖洗至出水澄清為止，在線清洗完成。 5.1.4 如果更換品種時，用大量注射用水沖洗罐體，至排污閥出水澄清為止，罐體放入1/3體積的注射用水，沖洗管道及終端至澄清，重復(fù)以上操作5-6次，清洗完成。 5.1.5 液位計的清洗：將液位計的上下卡環(huán)松動取下液位計，用細長毛刷刷洗至目檢無異物，再用注射用水沖洗5-6次，然后在罐體上安裝好。 5.2 在線滅菌 5.2.1 在線滅菌流程： 排空管路—打開所有溢流閥門—通入純蒸汽滅菌—用注射用水沖洗。 5.2.2 在罐體及管道在線清洗后，檢查并打開所有排污閥、溢流閥，打開罐體上部純蒸汽閥門，向罐體通入純蒸汽，待罐體溫度顯示至100℃，各排污口溢流蒸汽時，關(guān)小各排氣口閥門，待溫度顯示121℃時開始滅菌計時。 5.2.3 純蒸汽滅菌條件：滅菌溫度：121℃；滅菌時間：30分鐘。 5.2.3滅菌后，第二天打開各排污閥排出冷凝水，按5.1.2和5.1.3項操作，注射用水沖洗10分鐘。 6 參照物：以***注射液中活性成分***作為參照物 7 合格標(biāo)準(zhǔn): 7.1 目檢 肉眼觀察，設(shè)備表面無可見殘留物。 7.2 藥物殘留可接受限度 最終淋洗水樣品中***濃度不得大于1010-6g/ml 7.3 微生物殘留可接受限度 滅菌冷凝水中細菌數(shù)不得超過10CFU/100ml 8 取樣工具：碘量瓶（100ml）；無菌碘量瓶（500ml）。 9 取樣位置：濃配罐(100L)排污口A1、稀配罐(150L)排污口A2、終端藥液出口A3 10 取樣計劃 本驗證方案與工藝驗證同步共進行連續(xù)三個批次的驗證。每批生產(chǎn)結(jié)束后，按配制過濾系統(tǒng)清潔操作規(guī)程清潔完成后，按取樣位置指示每個取樣口用碘量瓶取最終淋洗水50ml作為藥物殘留量限度樣；在線滅菌完成后，按取樣位置指示每個取樣口用無菌碘量瓶各取滅菌冷凝水300ml作為微生物限度樣。 11 取樣方法和檢驗方法 11.1 取樣方法 11.1.1 藥物殘留樣 將排水閥打開沖洗取樣口1分鐘，將取樣碘量瓶沖洗3次后，取樣。 11.1.2 微生物殘留樣 在蒸汽滅菌后,在取樣口直接接取滅菌冷凝水。 11.1.3 在瓶上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的。 11.2 檢驗方法 11.2.1 藥物殘留量限度 將最終淋洗水樣品作為供試溶液。精密稱取***對照品加流動相稀釋至濃度為1mg/100ml作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液各20μl分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試樣品主峰峰面積不得大于對照品溶液峰面積。 11.2.2 微生物限度 將取樣所得供試液按藥典微生物限度檢驗方法進行檢驗。 12 驗證進行三次，檢查結(jié)果記錄于附件 13 異常情況處理程序 如果出現(xiàn)取樣不合格，重新清洗后取樣檢查。 14 再驗證：發(fā)生下列情況之一時需要重新驗證。 （1）清潔方法改變 （2）增加相對難清洗的產(chǎn)品 （3）設(shè)備有重大變更 （4）生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化，會引入新的雜質(zhì) （5）半年監(jiān)控一次如出現(xiàn)負面趨勢 （6）如無特殊情況則每3年為一周期驗證一次 附件： 檢查結(jié)果記錄 批 號 取樣位置 檢 測 項 目 目 檢 藥物殘留量限度 細菌數(shù)CFU/100ml A1 A2 A3 A1 A2 A3 A1 A2 A3 限 度 標(biāo) 準(zhǔn) 目檢:無可見殘留物； 藥物殘留量限度：Ld =10μg/ml； 微生物限度：細菌數(shù)應(yīng)小于10CFU/100ml 結(jié) 論 檢驗人: 年 月 日 復(fù)核人: 年 月 日