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喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)修飾及“非經(jīng)典”生物活性研究 摘要：喹諾酮類藥物經(jīng)過近50年的發(fā)展，已成為一大類廣泛用于臨床的廣譜、高效、低毒性的抗感染化療藥物。作為一類全合成藥物，喹諾酮類結(jié)構(gòu)中可供修飾的位點較多，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易于合成。結(jié)構(gòu)修飾不僅是尋找抗菌活性更強的新喹諾酮的重要途徑，也成為拓展其“非經(jīng)典”生物活性的有效手段之一。10余年來，人們有針對性地設(shè)計合成了多個系列的喹諾酮類衍生物，評價了它們的“非經(jīng)典”生物活性，并對其作用機制進行了初步探索，發(fā)現(xiàn)了一些苗頭化合物。值得一提的是，喹諾酮類抗腫瘤候選藥物SNS-595和HIV-1整合酶抑制劑埃替拉韋(elvitegravir,JTK-303,CS9137)目前均已進入臨床試驗階段。本文系統(tǒng)綜述了近年來喹諾酮類的結(jié)構(gòu)修飾及其抗腫瘤、抗病毒、抗缺血活性方面的研究進展。 關(guān)鍵詞：哇諾酮類藥物，結(jié)鉤修飾，抗腫瘤，抗病毒，抗缺血 1抗腫瘤活性 細菌拓撲異構(gòu)酶Ⅱ是喹諾酮類抗菌藥物的主要作用靶點，該酶是細菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)所必需的酶。另一方面，哺乳動物拓撲異構(gòu)酶Ⅱ則是DNA活性抗腫瘤藥物的作用靶點之一。鑒于細菌拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的DNA合成機制與哺乳動物拓撲異構(gòu)酶Ⅱ具有一定的相似性，故通過結(jié)構(gòu)修飾應(yīng)該能夠篩選出具有潛在抗腫瘤活性的喹諾酮類候選藥物【1】。基于黃酮乙酸(flavoneaceticacid,FAA)對腫瘤具有獨特的作用機制，人們設(shè)計合成了多個系列2-苯基-4-喹諾酮類化合物，并評價了其抗腫瘤活性。 體外研究結(jié)果表明【2】，代表物la和1b對所試驗的大多數(shù)人體腫瘤細胞系(表皮性腦膜瘤、骨肉瘤、卵巢瘤、黑色素瘤、成神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、肺和乳腺腫瘤)具有很好的活性。化合物2對Raji細胞中由腫瘤促進劑12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯(PTA)誘導(dǎo)產(chǎn)生的EB病毒早期抗原(EBV-EA)的抑制率分別為92% ,69%和29 %。化合物3對RXF-393腎腫瘤及SKMeI-5黑色素瘤細胞系具有明顯的細胞毒活性(log GI50< -8.00)，對微管蛋白聚合作用的半數(shù)抑制濃度(IC50)值為0.46μmol/L。 Clement等【3】研究發(fā)現(xiàn)，喹琳并苯并噁嗪類化合物4(A-83669)的原纈氨酸前藥(5,A-84441)對小鼠及人體腫瘤的活性與其母體化合物4相當(dāng), IC50值分別為0.03~0.49和0.02~0.25mg/L。進一步研究發(fā)現(xiàn)，化合物4中的3-氨基吡咯烷基的立體結(jié)構(gòu)對拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的抑制活性具有一定的影響，如S-異構(gòu)體的活性優(yōu)于對應(yīng)的R-異構(gòu)體。 Tomita等【4】設(shè)計合成了一系列7-取代-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸類化合物，抗腫瘤活性研究結(jié)果表明，其中化合物6a~6c(6c為S,S-異構(gòu)體)的體內(nèi)外抗腫瘤活性與某些抗癌藥物(如依托泊苷和多柔比星)相當(dāng)，三者對小鼠P388白血病細胞系的IC50值分別為0.021,0.026和0.023mg/L。Tsuzuki等進一步合成了一系列6-去氟-1，8-萘啶酮類化合物，活性比較結(jié)果表明，6-去氟-1,8-萘啶酮類化合物的細胞毒活性是相應(yīng)的6-氟類似物的2倍，其中代表物SNS-595(S,S-異構(gòu)體)對人體腫瘤細胞系的細胞毒活性(IC50值為7.5μg/L，是其R,R-異構(gòu)體的2.8倍，該化合物目前已進人Ⅱ期臨床試驗階段。 2抗病毒活性 2.1抗單純皰疹 單純皰疹Ⅰ型病毒(HSV-1)是引起口腔和面部損傷的主要病原體。隨著抗病毒藥物的廣泛使用，病毒的耐藥性逐年增加，如HSV-1(免疫低下患者)可能對臨床常用的口服或局部用抗病毒藥阿昔洛韋(acyclovir, ACV)產(chǎn)生耐藥性，故盡快研發(fā)可有效對付耐藥病毒的新型抗病毒藥物勢在必行。 Lucero等【5】基于ACV的結(jié)構(gòu)，向喹諾酮N1-位引人2-羥乙氧甲基，合成了一系列N-(2-羥乙氧甲基)-4（1H）喹諾酮-3-羧酸酯，并評價和比較了其抗HSV-1活性及細胞毒性。結(jié)果表明，這些ACV類似物對HSV-1普遍具有明確的抑制作用和極低的細胞毒性，其中羧酸酸的活性優(yōu)于相應(yīng)的羧酸酷。此外，6-位和(或)7-位取代基對HSV-1抑制活性的貢獻似乎大于3-位取代基?；衔?d和9c對HSV-1的EC50值分別為0.7和0.8μmol/L，而ACV為1.09μmol/L，優(yōu)于對照藥ACV，且均未顯示細胞毒性，二者的選擇性指數(shù)(SI分別為1714和1562)也明顯大于ACV(SI為880)。這類化合物的抗HSV-1作用機制目前正在深人研究中。 2.2抗HIV-1活性 早在1996年，Cecchetti等通過對包括氟喹諾酮和非氟喹諾酮類在內(nèi)的各種喹諾酮類化合物進行隨機篩選，發(fā)現(xiàn)6-氨基-1-叔丁基-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸具有良好的抗HIV-1活性。為了進一步明確其抗病毒活性的結(jié)構(gòu)特征，人們對該化合物進行了多種結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計合成了各種系列的6-氨基喹諾酮衍生物，并對其抗病毒活性進行了初步評價。微生物學(xué)研究結(jié)果顯示，這類化合物對HIV具有完全不同于已知抗HIV藥物的作用機制，其中活性最強的化合物WMS對C8166人體成淋巴細胞中的HIV-1復(fù)制具有抑制作用。構(gòu)效關(guān)系初步研究結(jié)果表明，6-氨基喹諾酮抗病毒活性的決定因素包括3-位羧基、6-位連接極性小基團、7-位連接大取代基以及N-連接小取代基。 Cecchetti等[6]以WMS為先導(dǎo)物，進一步合成了6-氨基、6-氫，6-甲氧基、6-羥基和6-三氟甲基等5個系列的1-甲基喹諾酮類衍生物。體外活性評價結(jié)果顯示，若干代表物表現(xiàn)出很強的抗HIV-1活性。其中，6-三氟甲基系列化合物雖抗HIV活性良好，但有明顯的細胞毒性而沒有研究價值外，其余4個系列中的代表化合物既具有良好的抗HIV活性同時也表現(xiàn)出較低的細胞毒性。對6-氫系列中的代表物11a(HM12)和11b(HM13)的進一步評價結(jié)果顯示，二者不但對急、慢性HIV-1感染細胞活性明顯，而且對小鼠潛伏期HIV-1感染也表現(xiàn)出良好的體內(nèi)活性。 3 抗缺血活性 在缺氧條件下，缺血性細胞損傷常導(dǎo)致終生殘疾甚至死亡，及時服用溶栓藥使缺血器官重新恢復(fù)血流是目前臨床上治療這類疾病的唯一療法。然而，該方案存在種種局限，如限于在缺血發(fā)作后3h內(nèi)實施，且不適于所有患者(因缺血發(fā)作時患者可能發(fā)生顱內(nèi)出血癥狀)。此外，在再灌注期間，處于氧化應(yīng)激環(huán)境中的細胞常常遭到損害，并導(dǎo)致缺血組織的進一步損害。因此，尋找具有不同作用模式的新型抗缺血藥物就成為近年來該領(lǐng)域研究的熱點之一。 環(huán)丙沙星具有良好的體內(nèi)外抗缺血活性。而其N-環(huán)丙基、2-位氫,3-位羧基、4-位羰基、6-位氟和7-位哌嗪基均為環(huán)丙沙星具有優(yōu)秀廣譜抗菌(尤其是革蘭陰性菌)活性所必需。 基于對環(huán)丙沙星抗缺血活性必需結(jié)構(gòu)片段的確證，同時盡可能去除其抗菌活性以改善抗缺血活性的設(shè)計理念，Park等【7】對環(huán)丙沙星的不同位置取代基進行去除或修飾，設(shè)計并合成了一系列環(huán)丙沙星類似物。體外抗缺血活性(SHSYSY細胞系)初步評價結(jié)果顯示，環(huán)丙沙星脫羧物(15,SQ-4002)和6-去氟類似物(16,SQ-4004)組中體外抗菌活性顯著降低，大鼠MCAO模型體內(nèi)抗缺血活性的進一步評價結(jié)果表明，缺血前腹膜內(nèi)給予13(0.01mg/kg)，大鼠的腦梗死范圍與安慰劑組相比減小32.1%，是相同濃度環(huán)丙沙星組的1.7倍。大鼠心肌梗死(MI)模型心肌保護作用評價結(jié)果顯示，13(0.01mg/kg)組大鼠的心肌梗死范圍減小26.6%。對MI模型的進一步組織病理學(xué)檢測結(jié)果顯示，大鼠心肌組織的細胞凋亡率明顯低于安慰劑組。總之，13具有明確的體內(nèi)外抗缺血活性，可能在缺血性細胞損傷(包括缺血性腦中風(fēng)和缺血性心臟病)領(lǐng)域大有作為。 6結(jié)語 喹諾酮類是目前臨床廣泛使用的一類廣譜、高效、低毒的一線抗感染化療藥物，主要用于治療由細菌引起的胃腸道、泌尿道和呼吸道等感染。近年來，人們通過結(jié)構(gòu)修飾除了尋找新的活性更強、不良反應(yīng)更小的新喹諾酮類抗菌藥物外，積極拓展這類化合物“非經(jīng)典”生物活性的研究，并在抗腫瘤、抗病毒、抗缺血活性等研究領(lǐng)域取得了長足進展，尤其是抗腫瘤候選物SNS-595。據(jù)此，有理由相信，除抗菌作用外，喹諾酮類藥物在抗腫瘤、抗病毒等“非經(jīng)典”領(lǐng)域可能會大有作為，為人類健康做出更大的貢獻?！?】 參考文獻： 【1】馮連順，劉明亮，郭慧兀細菌拓撲異構(gòu)酶抑制劑研究進展[J]國外醫(yī)藥——抗生素分冊，2009, 30 (1):13-18 【2】Xia Y, Yang ZY, Xia P, et al. 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