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歡迎進入生物課堂 細胞衰老一 細胞衰老的概念1 衰老 aging 生物體的形態(tài) 結(jié)構(gòu)和生理功能逐漸衰退的總現(xiàn)象 有兩層含義 一是其增殖分化的停止 二是其同時能夠維持細胞的基本功能 成年小鼠各類細胞的壽命 接近或等于自身壽命的細胞 神經(jīng)元 腎髓質(zhì) 肌細胞 脂肪 胃酶原細胞 骨 腎上腺髓質(zhì)細胞 緩慢更新的細胞 長于30天 呼吸道上皮 腎上腺皮質(zhì)細胞 腎皮質(zhì) 皮膚結(jié)締組織 肝細胞 胰臟腺泡及胰島 唾液腺細胞 快速更新的細胞 少于30天 皮膚表皮 角膜上皮細胞 口腔和胃腸道上皮細胞 紅細胞 白細胞 細胞總體的衰老可以反映機體的衰老 而機體的衰老是以總體細胞的衰老為基礎(chǔ)的 根據(jù)細胞衰老速度不同將其分為三類 體外培養(yǎng)細胞壽命與機體壽命成正比 細胞的增值能力與供體年齡有關(guān) 二 細胞衰老的表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為對環(huán)境變化適應(yīng)能力的降低和維持細胞內(nèi)環(huán)境能力的降低 一 形態(tài)結(jié)構(gòu)變化1 細胞內(nèi)水分減少 失去正常形態(tài) 代謝速率減慢 2 細胞內(nèi)色素沉積 脂褐質(zhì)小體隨年齡增加而增多 3 細胞膜的衰老變化 磷脂含量下降 膜變厚 流動性下降 物質(zhì)轉(zhuǎn)運障礙 4 內(nèi)膜系統(tǒng)的變化 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)逐漸減少 高而基體囊泡腫脹 扁平囊泡斷裂崩解 溶酶體功能減退 酶漏出細胞自溶 5 細胞中的線粒體隨年齡增大數(shù)目減少 體積增大 6 細胞核的衰老變化 核固縮 常染色質(zhì)減少 染色加深 核質(zhì)比減小 二 功能變化1 染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活性下降 2 蛋白質(zhì)合成下降 酶活性改變 細胞在體內(nèi)條件下衰老 原代小鼠 F1代小鼠 F2代小鼠 移植的皮膚細胞可存活7 8年 小鼠的皮膚細胞在體內(nèi)衰老的主要是體內(nèi)環(huán)境 三 細胞衰老的特征 1 普遍性2 內(nèi)生性3 漸進性4 累積性5 危害性 三 細胞衰老的學(xué)說1 細胞磨損學(xué)說1 錯誤成災(zāi)學(xué)說差誤成災(zāi)學(xué)說是由Orgel明確提出的 認為在DNA復(fù)制 轉(zhuǎn)錄和翻譯中發(fā)生誤差 這種誤差可以不斷擴大 造成細胞衰老 死亡 如DNA轉(zhuǎn)錄mRNA的過程發(fā)生微小的差異 帶有該微小差異的mRNA會翻譯出進一步偏離的蛋白質(zhì) 該蛋白質(zhì)如果屬于DNA聚合酶會合成差異程度更大的DNA 這樣的差錯經(jīng)過每一次信息傳遞都擴大一些 形成惡性循環(huán) 使細胞內(nèi)積累許多差錯分子造成災(zāi)難 細胞正常功能不能發(fā)揮 致使細胞衰老 死亡 2 自由基學(xué)說 正常代謝反應(yīng)的中間產(chǎn)物每含自由基 對細胞會造成不可逆的損傷 如脂類的過氧化與大分子的交聯(lián) 其后果是使胞內(nèi)酶失活 以及象脂褐質(zhì)一類的惰性物質(zhì)在胞內(nèi)沉積 此說雖然無直接證據(jù) 但以抗氧化劑或自由基凈化劑飼喂小鼠可延長壽命 或抑制脂褐質(zhì)的形成 此外 抗氧化劑還有加強機體免疫反應(yīng) 抑制腫瘤及自體免疫疾病等作用 都從側(cè)面為此說提供了間接的證據(jù) 然而也有一些反面的實驗結(jié)果 3 大分子交聯(lián)學(xué)說該學(xué)說由Bjorksten于1963年提出的 后經(jīng)Verzar加以發(fā)展 其主要論點是 機體中蛋白質(zhì) 核酸等大分子可以通過共價交叉結(jié)合 形成巨大分子 這些巨大分子難以酶解 堆積在細胞內(nèi) 干擾細胞的正常功能 這種交聯(lián)反應(yīng)可發(fā)生于細胞核DNA上 也可以發(fā)生在細胞外的蛋白膠原纖維中 目前有一些證據(jù)支持交聯(lián)學(xué)說 皮膚膠原的可提取性以及膠原酶對其消化作用隨增齡降低 而其熱穩(wěn)定性和抗張強度則隨年齡的增高而增強了 大鼠尾腱上的條紋數(shù)目及所具備的熱收縮力隨年齡的增高而增加 溶解度卻隨年齡增高而降低 這些結(jié)果表明 在年老時膠原的多肽鏈發(fā)生了交聯(lián) 并日益增多 該學(xué)說與自由基學(xué)說有類似之處 亦不能說明衰老發(fā)生的根本機制 2 遺傳程序假說 1 衰老基因?qū)W說首先報道誘導(dǎo)永生細胞衰老實驗的是Sugawara等人 用正常細胞和永生倉鼠細胞融合后 出現(xiàn)衰老表現(xiàn) 將人1號染色體導(dǎo)入永生倉鼠細胞則細胞出現(xiàn)衰老跡象 Sugawara等認為1號染色體上攜有倉鼠永生細胞系的衰老基因 有人說細胞衰老是被激活的或在細胞增殖后期作用顯著的基因控制的結(jié)果 由此認同了衰老基因的存在 缺失這些基因使細胞發(fā)生永生化 正常細胞和腫瘤細胞雜交后 雜交細胞表現(xiàn)衰老 說明了正常細胞能夠彌補腫瘤細胞在衰老程序中的缺陷 人們發(fā)現(xiàn)使細胞衰老的染色體似乎也有特異性 如對于同一種細胞導(dǎo)入2號染色體 細胞出現(xiàn)衰老表現(xiàn) 導(dǎo)入3 6 7 9 11或12號染色體細胞仍能繼續(xù)生長 也沒有形態(tài)的改變 導(dǎo)入染色體可以使細胞從永生向衰老轉(zhuǎn)變 不能就認為其上一定攜有衰老基因 任何引起細胞功能下降的因素都可以導(dǎo)致衰老 從進化上講 多細胞生物也沒有必要強制性存在衰老基因 2 基因阻遏平衡論于1992年由呂占軍教授提出 以后又作了部分補充 嚴格說該學(xué)說屬于一種生命學(xué)說 因其不僅解釋衰老也解釋腫瘤和分化 該學(xué)說同時考慮到衰老 分化和腫瘤現(xiàn)象 考慮到基因結(jié)構(gòu)及組成 生物進化等多方面的問題 但其中的許多論點和直接實驗依據(jù)尚在進一步地驗證和提供過程中 3 端粒學(xué)說端粒學(xué)說由Olovnikov提出 認為細胞在每次分裂過程中都會由于DNA聚合酶功能障礙而不能完全復(fù)制它們的染色體 因此最后復(fù)制DNA序列可能會丟失 最終造成細胞衰老死亡 端粒是真核生物染色體末端由許多簡單重復(fù)序列和相關(guān)蛋白組成的復(fù)合結(jié)構(gòu) 具有維持染色體結(jié)構(gòu)完整性和解決其末端復(fù)制難題的作用 端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶 由RNA和蛋白質(zhì)組成 是以自身RNA為模板 合成端粒重復(fù)序列 加到新合成DNA鏈末端 在人體內(nèi)端粒酶出現(xiàn)在大多數(shù)的胚胎組織 生殖細胞 炎性細胞 更新組織的增生細胞以及腫瘤細胞中 正因如此 細胞每有絲分裂一次 就有一段端粒序列丟失 當端粒長度縮短到一定程度 會使細胞停止分裂 導(dǎo)致衰老與死亡 大量實驗說明端粒 端粒酶活性與細胞衰老及永生有著一定的聯(lián)系 第一個提供衰老細胞中端?？s短的直接證據(jù)是來自對體外培養(yǎng)成纖維細胞的觀察 通過對不同年齡供體成纖維細胞端粒長度與年齡及有絲分裂能力的關(guān)系觀察到隨著增齡 端粒的長度逐漸變短 有絲分裂的能力明顯漸漸變?nèi)?Hastie發(fā)現(xiàn)結(jié)腸端粒限制性片段的長度隨供體年齡增加逐漸縮短 平均每年丟失33bp的重復(fù)序列 植物中不完整的染色體在受精作用中得以修復(fù) 而不能在已經(jīng)分化的組織中修復(fù) 這在較為高等的真核生物中也證實了體細胞中端粒酶的活性受抑制 精子的端粒要比體細胞長 體細胞缺失端粒酶活性就會逐漸衰老 而生殖細胞系的端粒卻可以維持其長度 轉(zhuǎn)化細胞能夠通過端粒酶的活性完全復(fù)制端粒以得永生 但是許多問題用端粒學(xué)說還不能解釋 體細胞端粒長度與有絲分裂能力呈正比 這一點實驗已經(jīng)證實了 而不同的體細胞其有絲分裂能力是不盡相同的 胃腸黏膜細胞的分裂增殖速度就比較快 神經(jīng)細胞分裂的速度就比較慢 曾有人就不同年齡供體角膜內(nèi)皮細胞的端粒長度進行研究發(fā)現(xiàn)角膜內(nèi)皮細胞內(nèi)端粒長度長期維持在一個較高的水平 而端粒酶卻不表達 另外 Kippling發(fā)現(xiàn) 鼠的端粒比人類長近5 10倍 壽命卻比人類短的多 這些都提示體細胞端粒長度與個體的壽命及不同組織器官的預(yù)期壽命并非一致 生殖細胞的端粒酶活性長期維持較高的水平卻不會象腫瘤那樣無限制分裂繁殖 端粒長度由端粒酶控制 那何種因素控制端粒酶呢 生殖細胞內(nèi)端粒酶活性較高 為什么體細胞中沒有較高的端粒酶活性 看來端粒的長度縮短是衰老的原因還是結(jié)果尚需進一步研究 活性氧基團導(dǎo)致細胞損傷和衰老 氧化損傷學(xué)說 自由基理論 自由基 freeradical 不成對電子或原子基團構(gòu)成的高度活化分子O2超氧自由基 OH羥自由基 自由基與其他分子反應(yīng)時產(chǎn)生的活性氧基團 ROS 導(dǎo)致細胞發(fā)生氧化性損傷 衰老基因?qū)W說 衰老基因與抗衰老基因衰老基因人類 載脂蛋白E 4基因 淀粉樣蛋白基因p16 p53p21RB基因2 抗衰老基因WRNbcl 2 染色體端粒縮短與細胞衰老端粒 端粒鐘學(xué)說 telomereclocktheory 端粒 telomere 是染色體末端特殊結(jié)構(gòu) 人類端粒 TTAGGG nn 250 1500端粒長度取決于端粒酶的活性 stop 端粒長度 第二節(jié)細胞死亡 細胞死亡的形式 細胞壞死 necrosis 和細胞凋亡 apoptosis 一 細胞死亡 生命現(xiàn)象不可逆的終止 二 細胞凋亡細胞壞死 由于多種致病因子 物理 化學(xué) 和生物因子的作用 而產(chǎn)生的急性損傷致 亦稱病理性死亡 細胞凋亡 由基因控制的細胞自主的有序性的死亡 因受相關(guān)基因的調(diào)控 亦稱編程性細胞死亡 progremmedcelldeath PCD 胸腺細胞 正常 凋亡 細胞壞死與細胞凋亡的比較 細胞凋亡過程中的小鼠趾 一天以后中的小鼠趾 細胞凋亡 三 細胞凋亡的特點 凋亡小體 apoptoticbody 胞膜內(nèi)陷包圍凝集斷裂的染色質(zhì)和細胞器形成的囊狀小泡 左側(cè)示哺乳類乳腺細胞的凋亡 染色質(zhì)凝集 核膜崩解 右側(cè)示哺乳類正常的乳腺細胞 透射電鏡 掃描電鏡 正常細胞 細胞凋亡開始 染色質(zhì)固縮 沿核膜分布 細胞質(zhì)亦固縮 細胞膜反折 凋亡小體形成 染色體形成串狀片段 細胞器膨脹 線粒體基質(zhì)呈絮狀 細胞膜破裂 細胞解體 機體炎癥反應(yīng) 細胞壞死開始 細胞凋亡a MOC 染色質(zhì)DNA降解 各種原因引起核酸內(nèi)切酶活化使細胞凋亡發(fā)生基本生化改變 DNA降解有規(guī)則 早期出現(xiàn)180 200bp片斷 瓊脂糖凝膠電泳呈階梯狀 200bp 400bp 600bp 800bp 哺乳動物細胞凋亡的基因調(diào)控 促進細胞增殖的基因 c myc c abl ras促進細胞存活的基因 bcl 2 ced9的同源物 EIB c kit細胞生長抑制基因 p53 RB WT 1細胞死亡促進基因 Bax ICE ced3的同源物 細胞凋亡與人類疾病 同學(xué)們 來學(xué)校和回家的路上要注意安全 同學(xué)們 來學(xué)校和回家的路上要注意安全