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第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥（QuinolonesAntibacterialAgents）,一、喹諾酮類藥物的發(fā)展喹諾酮類抗菌藥也稱吡啶酮酸類抗菌藥。喹諾酮類抗菌藥的開(kāi)發(fā)始于1962年萘啶酸（NalidixicAcid）的發(fā)現(xiàn)，研究認(rèn)為這類藥物的作用機(jī)理是抑制細(xì)菌的DNA合成，引起了人們對(duì)喹諾酮類抗菌藥研究的重視。,,第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,1978年諾氟沙星（Norfloxacin）的問(wèn)世，使得喹諾酮類抗菌藥迅速發(fā)展。喹諾酮類抗菌藥抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒性低。目前喹諾酮類抗菌藥已經(jīng)成為僅次于頭孢菌素的抗菌藥物。,第十九章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展，可分為三代。第一代：主要代表藥物：萘啶酸和吡咯酸（PriomidicAcid）,,萘啶酸,吡咯酸,第二十章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,抗菌譜：第一代藥物的抗菌譜窄，對(duì)大多數(shù)G-起作用。與其他抗生素之間無(wú)交叉耐藥性，化學(xué)結(jié)構(gòu)特征:氮雜萘核-4-酮-3-羧酸藥物動(dòng)力學(xué)特征：口服吸收好，易代謝失活，在泌尿道、膽道和腸道濃度高。,第二十章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,第二代代表藥物：西諾沙星（Cinoxacin）、吡哌酸(PipemidicAcid)。,,Cinoxacin,,PipemidicAcid,1）抗菌譜：對(duì)G-起作用,對(duì)G+也有效,較第一代有明顯的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)綠膿桿菌有抑菌活性，對(duì)萘啶酸和吡咯酸的耐藥菌株有抑制作用。說(shuō)明兩代藥物的交叉耐藥作用不同。2）分子結(jié)構(gòu)：7位引入了哌嗪環(huán)，與第一代藥物不同，藥理研究表明：7位哌嗪基團(tuán)由于能和DNA促旋酶B亞基作用，使得喹諾酮類藥物對(duì)DNA促旋酶的親和力增強(qiáng)。3）藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：7-位哌嗪基存在使分子的堿性和水溶性增強(qiáng),具有好的組織滲透性，在組織中的濃度高于血藥濃度。,,,第三代藥物：代表藥物：,司氟沙星sparfloxacin,環(huán)丙沙星ciprofloxacin,氧氟沙星ofloxacin,洛美沙星lomefioxacin,培氟沙星Pefloxacin,氟羅沙星fleroxacin,,妥氟沙星tosufloxacin,,左氧氟沙星levofloxacin,第二十章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,抗菌譜：廣譜抗菌藥，對(duì)G－、、G+均有較強(qiáng)的活性。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：6-位引入氟原子，7-位為哌嗪或其類似物、衍生物。藥物動(dòng)力相：組織和體液中分布較好.臨床應(yīng)用：泌尿系統(tǒng)感染、呼吸道感染、胃腸道感染、皮膚感染、骨和關(guān)節(jié)感染、傷寒、敗血癥等。,第二十章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,總之：第三代喹諾酮抗菌藥療效可與第三、四代頭孢菌素媲美.這類藥物的研究已成為抗感染藥物中最活躍的研究領(lǐng)域之一。諾氟沙星：為喹啉衍生物，6-位氟原子取代，7-位哌嗪基取代，抗菌譜廣，對(duì)G-、G+作用都很強(qiáng)，明顯優(yōu)于吡哌酸、萘啶酸，特別是對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的G-作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)。,培氟沙星：與諾氟沙星在結(jié)構(gòu)上的差異僅僅是哌嗪環(huán)的4位N上H被甲基取代，特點(diǎn)是體內(nèi)吸收好，組織濃度高，特別是心肌組織的濃度比血藥濃度高1-4倍。有望成為心內(nèi)膜炎的有效治療藥物環(huán)丙沙星：與諾氟沙星在結(jié)構(gòu)上的差異，N1-位的乙基代以環(huán)丙基。抗菌譜同諾氟沙星，但有效抑菌濃度低，療效也由于同類藥物以及頭孢菌素類和氨基糖苷類抗生素。,氧氟沙星：對(duì)包括葡萄球菌、化膿性鏈球菌的G+抗菌活性較諾氟沙星強(qiáng)4-8倍。對(duì)腸桿菌屬（G-）的抗菌活性與諾氟沙星相似，對(duì)綠膿桿菌（G-）的活性稍遜于諾氟沙星。左氧氟沙星：氧氟沙星（消旋體）的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，是其右旋體的8倍比環(huán)丙沙星強(qiáng)，口服吸收完全，耐受性好，不良反應(yīng)小。水溶性也是其右旋體的8倍，妥舒沙星：是同類藥物中對(duì)G+作用最強(qiáng)的藥物。以上幾種是臨床主要應(yīng)用的喹諾酮類藥物。,第二十章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥二、喹諾酮類藥物的作用機(jī)理,喹諾酮類藥物是DNA回旋酶（gyrase）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（TopoisomeraseⅣ）的抑制劑。,,回旋酶,喹諾酮類藥物對(duì)人體細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶影響較小,,回旋酶,DNA回旋酶,第二十章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥三、構(gòu)效關(guān)系,A環(huán)時(shí)間抗菌作用必須的基本藥效結(jié)構(gòu)，3-羧基、4位羰基氧與DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ作用，是抗菌必須的活性基團(tuán)。B環(huán)可以改變。,,1、N1位取代基對(duì)抗菌活性有很大貢獻(xiàn)。N1位取代基如是脂肪烴取代基時(shí)，以乙基或者與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基取代時(shí)抗菌活性最強(qiáng)。,N1位取代基如是脂肪環(huán)烴取代基時(shí)，以環(huán)丙基的抗菌活性最強(qiáng)。N1位取代基也可是芳香烴取代，苯取代和乙基取代的作用相似，2，4-二氟苯基和4-羥基苯基的取代可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)對(duì)G+的活性。,,托氟沙星,1位和8位之間可成環(huán)，形成的S構(gòu)型的異構(gòu)體抗菌活性強(qiáng)。3位的羧基和4位的氧為必要基團(tuán)。5位被氨基取代可使活性增加2-16倍.6位引入F原子有協(xié)同作用.7位側(cè)鏈的引入可擴(kuò)大活性和抗菌譜。對(duì)抗菌活性及抗菌譜貢獻(xiàn)的大小以哌嗪基最好。,司氟沙星,氧氟沙星,第二十章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥四、喹諾酮類藥物的代謝,喹諾酮類藥物動(dòng)力學(xué)性能可以概括為：口服吸收迅速；尿中濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于幾乎所有細(xì)菌病原體的MIC值；血中消除半衰期長(zhǎng)；8-12h或更長(zhǎng)間隔給藥一次。代謝差異較大。,代謝產(chǎn)物：多數(shù)藥物發(fā)生3-位羧基與葡萄糖醛酸的軛合——活性降低有的代謝主要發(fā)生在哌嗪環(huán)上：4`-N脫甲基化（培氟沙星）——諾氟沙星——活性代謝產(chǎn)物4`-N氧化——形成N氧化物和哌嗪環(huán)開(kāi)環(huán)（諾氟沙星、環(huán)西沙星），活性降低。5`-C羥化，繼續(xù)氧化成羰基（環(huán)丙沙星、依諾沙星），活性降低,,,,第二十章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥五、代表藥物,1、諾氟沙星（Norflixacin）化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid,,,本品是最早應(yīng)用于臨床的第三代喹諾酮類藥物，主要用于大腸桿菌、痢疾桿菌、沙門菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌所致的尿道、胃腸道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮膚軟組織的感染，不易產(chǎn)生耐藥性，使用安全。,諾氟沙星等喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3，4為為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對(duì)婦女、老人和兒童引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用。因此這類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時(shí)服用，同時(shí)老人和兒童也不宜多用。,,第二十章抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥五、代表藥物,諾氟沙星的合成：用3-氯-4-氟苯胺（1）和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）在120-130℃縮合得縮合物（3）。（3）在液體石蠟存在下150℃環(huán)合，得化合物（4）。將（4）在DMF中用硫酸二乙酯進(jìn)行N-乙基化反應(yīng)，得化合物（5）。（5）在2mol/LNaOH下水解生成(6)。（6）與哌嗪縮合而得諾氟沙星。,,,乙氧甲烯基丙酸二乙酯,,3-氯-4-氟苯胺（1）,,,,,,喹諾酮類藥物總結(jié)與展望歷經(jīng)40多年發(fā)展，氟喹諾酮類藥物已成為臨床上治療感染性疾病的重要藥物。但近4-5年細(xì)菌耐藥性明顯升高，尤其大腸桿菌。,分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)--8位甲氧基抗菌譜更廣——顯著增強(qiáng)革蘭陽(yáng)性菌抗菌活性，包括對(duì)?內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌藥代動(dòng)力學(xué)明顯改善——生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，組織濃度高臨床療效顯著——快速殺菌、癥狀緩解迅速避免嚴(yán)重不良反應(yīng)——無(wú)光毒性、無(wú)肝毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用減少藥物相互作用減少--尤其與茶堿無(wú)相互作用,新喹諾酮的優(yōu)勢(shì),習(xí)題,1、磺胺類抗菌藥及磺胺類增效劑（TMP）的作用機(jī)理是什么？2、磺胺藥物基本結(jié)構(gòu)為何，寫(xiě)出磺胺甲噁唑的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式，指出復(fù)方新諾明的組成。3、諾酮類抗菌藥的基本結(jié)構(gòu)為何，第三代喹諾酮類抗菌藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是什么，請(qǐng)寫(xiě)出1-2種氟喹諾酮類藥物的中英文名稱及結(jié)構(gòu)式。4、喹諾酮類藥物的發(fā)展分為幾代，各代的主要特點(diǎn)為何？,5、喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系中，這類藥物的必要基團(tuán)是A.1位N原子無(wú)取代（）B.5位有氨基（）C.3位上有羧基和4位是羰基（）D.8位F原子取代（）E.7位無(wú)取代（）6、甲氧芐啶(TMP)的作用機(jī)理為A.抑制二氫葉酸合成酶（）B.抑制二氫葉酸還原酶（）C.抗代謝作用（）D.摻入DNA的合成（）E.抑制β-內(nèi)酰胺酶（）,