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. 1.腫瘤的概念，腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點。 腫瘤（tumor)是機體在各種內(nèi)在和外界的致瘤因子長期作用下，引起局部組織細(xì)胞遺傳物質(zhì)改變，伴隨基因表達失常，呈現(xiàn)“自律性”過度生長，并以遺傳性方式產(chǎn)生子代細(xì)胞形成的新生物（neoplasm）。 可以歸結(jié)為：腫瘤是以分化障礙為特征的遺傳性細(xì)胞過渡、自律性增生。 良性腫瘤細(xì)胞的異型性小，一般與其發(fā)源的正常細(xì)胞相似。 惡性腫瘤細(xì)胞常有明顯異型性： 1）瘤細(xì)胞多形性 瘤細(xì)胞大，且大小不一，形態(tài)不規(guī)則，有時出現(xiàn)瘤巨細(xì)胞。 2）瘤細(xì)胞核的多形性 核大，核漿比例增大，核大小、形狀不一，出現(xiàn)巨核、雙核、多核或奇異形核，核染色質(zhì)分布不均，核膜厚，核仁肥大，數(shù)目多，核分裂像增多，出現(xiàn)病理性核分裂。 3）瘤細(xì)胞漿的改變 核蛋白體增多，常呈嗜堿性。細(xì)胞骨架（微絲、微管、中間絲等）的變化。 2.何謂腫瘤異質(zhì)性？良惡性腫瘤的主要區(qū)別？ 腫瘤中的腫瘤細(xì)胞并非均一群體，細(xì)胞的分化程度和增殖潛能存在差異，形成不同的腫瘤細(xì)胞亞群，稱為異質(zhì)性(heterogeneity)， 異質(zhì)性：腫瘤細(xì)胞在遺傳學(xué)上是不穩(wěn)定的，在其生長過程中，細(xì)胞之間不斷進行著異質(zhì)化，即細(xì)胞的遺傳性、結(jié)構(gòu)與功能上的差異變化，一些瘤細(xì)胞獲得了更強的生存能力，一些則導(dǎo)致死亡或凋亡。 良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別 良性腫瘤 惡性腫瘤 分化程度 分化好，異型性小 分化不好，異型性大 核分裂像 無或稀少，無病理核分裂像 多見，并可見病理核分裂像 生長速度 慢 快 生長方式 膨脹性或外生性生長，前者常有包膜形成，與周圍組織一般分界清楚，故通?？赏苿? 浸潤性或外生性生長，前者無包膜，一般與周圍組織分界不清楚，通常不能推動；后者每伴有浸潤性生長 繼發(fā)改變 很少發(fā)生壞死、出血 常發(fā)生壞死、出血、潰瘍等 轉(zhuǎn)移 不轉(zhuǎn)移 常有轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā) 手術(shù)切除后，很少復(fù)發(fā) 手術(shù)切除等治療后，常有復(fù)發(fā) 對機體影響 較小，主要為局部壓迫或阻塞。如發(fā)生在重要器官也可引起嚴(yán)重后果 較大，壓迫、阻塞外，還可以破壞原發(fā)處和轉(zhuǎn)移處的組織，引起壞死、出血、合并感染，甚至造成惡病質(zhì)。 3.何謂非典型增生、間變、化生、分化、癌前病變、原位癌？ 非典型增生：增生上皮細(xì)胞的形態(tài)呈現(xiàn)一定程度的異型性，但不足以診斷為癌，是一種細(xì)胞生物學(xué)中出現(xiàn)的不穩(wěn)定現(xiàn)象，以細(xì)胞學(xué)異常和結(jié)構(gòu)異常為特征的癌前病變。 指上皮細(xì)胞超于常態(tài)的增生，表現(xiàn)為增生的細(xì)胞大小不一，形態(tài)多樣，核大而濃染，核質(zhì)比例增大，核分裂可增多但多呈正常核分裂像。細(xì)胞排列紊亂，極像消失。根據(jù)異型性程度和累及范圍可分為輕、中、重度。輕度：累及上皮層的下1／3；中度：累及上皮層的 2／3；重度：累及上皮層的2／3 以上，但未達全層 間變：在病理學(xué)中指細(xì)胞受各種因素的作用，基因發(fā)生突變，以致細(xì)胞出現(xiàn)分化不良或去分化，與其起源的正常細(xì)胞差異很大，表現(xiàn)為有顯著的異型性、幼稚性和生長活躍性。惡性腫瘤細(xì)胞缺乏分化，異型性顯著的現(xiàn)象稱為間變。間變是惡性腫瘤的重要特征。原指已分化的成熟細(xì)胞和組織倒退分化，返回原始的幼稚狀態(tài)。即惡性腫瘤缺乏分化,異型性顯著 化生：一種終末分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種分化成熟的細(xì)胞?；募?xì)胞來自正常細(xì)胞的儲備細(xì)胞?；?xì)胞發(fā)生異型增生可進展為惡性腫瘤 分化：從胚胎到發(fā)育成熟過程中，原始的幼稚細(xì)胞能向各種方向演化為成熟的細(xì)胞、組織和器官，這一過程稱為分化。是指腫瘤細(xì)胞和組織與其來源的正常細(xì)胞和組織的相似程度。腫瘤是細(xì)胞異常分化的結(jié)果,良性腫瘤分化較成熟，惡性腫瘤細(xì)胞分化不成熟。 癌前病變：是惡性腫瘤發(fā)生前的一個特殊階段，由于基因不穩(wěn)定而具有潛在惡變的可能。是指某些具有癌變潛在可能性的病變，如長期存在可能轉(zhuǎn)變成癌。 原位癌：是指細(xì)胞學(xué)上具有所有惡性特點，但尚未突破上皮基底膜的腫瘤。 原位癌指黏膜上皮層內(nèi)或皮膚表皮層內(nèi)的非典型增生（重度）累及上皮的全層，但尚未侵破基底膜向下侵潤生長者。例如，子宮頸、食管、氣管支氣管及皮膚的原位癌。 4.腫瘤流行病學(xué)研究的主要類型有哪些？何謂隊列研究？ 主要類型分別為描述性研究、分析性研究和實驗性研究，其中分析性研究又分為病例對照研究和隊列研究。 描述性研究：又稱橫斷面研究，通過回顧調(diào)查和登記報告來描述惡性腫瘤在不同時間、空間和人群間的分布，是腫瘤研究的基礎(chǔ)。 分析性研究：從描述性研究或其他實驗觀察中對某一腫瘤有一定了解，形成該病的病因假設(shè)后，可通過分析性研究來證實或否定這樣的假設(shè)，檢驗此病的各種危險因素，估計出它們對疾病作用的大小。包括回顧性研究和前瞻性研究。 實驗性研究：用嚴(yán)格控制的方法，對不同防治方法進行流行因素、預(yù)防措施和干預(yù)方法與疾病關(guān)系的研究。分為實驗室、臨床試驗和社區(qū)試驗。 隊列研究（前瞻性研究）：將特定人群按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分為n 個群組或隊列，追蹤觀察一定時間，比較兩組或各組發(fā)病率或死亡率的差異，以檢驗該因素與某疾病有無因果聯(lián)系及聯(lián)系強度大小的一種觀察性研究方法，其意義大于回顧性研究 。優(yōu)點：能直接估計暴露因素與疾病的聯(lián)系和聯(lián)系程度，較全面地描述疾病的自然史、病期和暴露的結(jié)果、發(fā)病率和死亡率，主觀偏倚少，結(jié)果有較強說服力，可觀察一種因素對幾種疾病的關(guān)系。缺點：需要觀察人數(shù)較多，隨訪時間長，需要大量的人力、物力，并且容易失訪，影響結(jié)果分析 5.何謂發(fā)病率、患病率、死亡率、病死率？ 發(fā)病率＝某年該地新發(fā)病例數(shù)/某年該地平均暴露人口數(shù)100000（1/10萬） 患病率(prevalence rate)：又分時點患病率和期間患病率 時點患病率：某一時點新舊病例數(shù)/該時點人口數(shù)100000（或 1000） 期間患病率： 觀察期間新舊病例數(shù)/同期平均人口數(shù)100000（或 1000） 死亡率(mortality rate)：死亡率＝某年該地死亡人數(shù)/某年該地平均人數(shù) 100000（或 1000） 病死率（fatality rate)：某時期內(nèi)因某病死亡人數(shù)/同時期患該病的人數(shù)100％ 6.何謂直接致癌物？間接致癌物？促癌劑？化學(xué)、物理因子的主要致癌機制？致瘤病毒有那些類型？ 6.何謂直接致癌物？間接致癌物？促癌劑？化學(xué)、 物理因子的主要致癌機制？致 瘤病毒有那些類型？ 直接致癌物：進入體內(nèi)后不需代謝活化作用就能對正常細(xì)胞產(chǎn)生誘癌作用的化學(xué)物質(zhì)。致癌力強，快。如各種致癌烷化劑、亞硝酰胺類； 間接致癌物：進入體內(nèi)后需經(jīng)過氧化酶的代謝活化作用方能產(chǎn)生致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。廣泛存在于外環(huán)境，如多環(huán)芳烴、亞硝胺、黃曲霉素等。 促癌物：單獨作用于機體無致癌作用，但能促進其他致癌物導(dǎo)致腫瘤形成的化學(xué)物質(zhì)。如佛波酯、糖精、苯巴比妥等 化學(xué)致癌的作用機制： 基因機制：致癌物導(dǎo)致的體細(xì)胞的基因突變?yōu)橹行牡?DNA損傷 基因外機制：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或構(gòu)象的改變、致癌物與RNA聚合酶的結(jié)合、致癌物導(dǎo)致的機體免疫功能的改變等. 物理致癌的作用機制：電離輻射：電離產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致 DNA單鏈或雙鏈斷裂以及堿基結(jié)構(gòu)的改變，在體外使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。紫外線：UVB易被DNA堿基吸收，引起DNA堿基的改變，形成胸腺嘧啶二聚體。物理致癌一般都是導(dǎo)致 DNA損傷。 致瘤病毒類型： DNA腫瘤病毒： 乳頭狀瘤病毒科 皰疹病毒科 嗜肝病毒 腺病毒科 多瘤病毒科 RNA腫瘤病毒：多種分類依據(jù) 7.何謂癌家族、遺傳性腫瘤、二次突變學(xué)說？ 癌家族（Cancer family）：在一個家系中惡性腫瘤發(fā)病率高且發(fā)病年齡較低的現(xiàn)象。表現(xiàn)為一個家系幾代人多個成員、同一/不同器官 —多發(fā)性、原發(fā)性惡性腫瘤，按AD方式進行。 遺傳性腫瘤:少數(shù)來源于神經(jīng)或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。遺傳性腫瘤雖然少見，但在腫瘤病因?qū)W研究上有重要意義 二次突變學(xué)說:惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變。遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，結(jié)果個體每一個細(xì)胞均帶有一個突變，成為突變的雜合子。在此基礎(chǔ)上發(fā)生的第二次突變是體細(xì)胞突變。兩次突變累加，即可完成始動（initiation)，而從良性細(xì)胞變成惡性細(xì)胞。惡性細(xì)胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段,形成惡性細(xì)胞克隆。因此，遺傳型病例常為雙側(cè)或多發(fā)且發(fā)病較早。在非遺傳性病例中：兩次突變都是體細(xì)胞突變，而且必須在同一個體細(xì)胞中兩次發(fā)生獨立才能完成始動的過程。這種機會比較少，需要經(jīng)過漫長過程的積累。因此非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。 8.何為原癌基因、癌基因、抑癌基因？簡述原癌基因激活的主要機制。 癌基因:人類基因組中存在著一類能促進細(xì)胞分裂并有潛在致癌作用的基因（原癌基因，proto-oncogenes），在某些環(huán)境因子的作用下，發(fā)生突變、重排、擴增或調(diào)控序列的改變而被異常激活，則成為癌基因。能夠使細(xì)胞發(fā)生癌變的基因統(tǒng)稱為癌基因，可以分為兩大類：（1）病毒癌基因（v-onc）—逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組里帶有的可使受病毒感染的宿主細(xì)胞發(fā)生癌變的基因；（2）細(xì)胞癌基因（c-onc/原癌基因proto-oncogene）—指正常細(xì)胞基因組中，一旦發(fā)生突變或被異常激活可使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。細(xì)胞癌基因是細(xì)胞正常生長、分化所必需的，是生長發(fā)育過程中所不可缺少的。在機體生長發(fā)育過程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)，即不表達或低表達。 抑癌基因也稱抗癌基因，是指一大類可以抑制細(xì)胞過渡生長、增殖，從而遏制腫瘤形成的基因。 原癌基因激活的主要機制：1．逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，2．控制元件插入，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞后，病毒DNA插入宿主細(xì)胞染色體DNA（插入突變）；3．點突變；4．染色體移位，不同染色體的一部分合并，造成基因重排、表達增加；5．基因擴增，染色體一定區(qū)域DNA的許多次復(fù)制造成大量拷貝 9.染色體結(jié)構(gòu)的畸變形式有哪些？何謂均質(zhì)染色區(qū)、雙微體？其出現(xiàn)的意義是什 么？何謂端粒、端粒酶 染色體結(jié)構(gòu)的畸變形式：缺失(del) 插入(ins) 倒置 (inv) 末端重排(ter) 易位(t) 姐妹染色體交換 環(huán)狀染色體 均質(zhì)染色區(qū)(HSR)： 染色體某個節(jié)段、 相對解旋、淺染，染色體增長，被復(fù)制的DNA串聯(lián)排列在染色體的同一位置。 雙微體(DM)：被擴增的 DNA脫離染色體，呈分散細(xì)小成對的染色質(zhì)小體。 意義：原癌基因擴增 端粒：真核生物染色體的物理末端，由富含G-C的寡核苷酸 DNA重復(fù)序列組成。與鄰近的端粒結(jié)合蛋白TRF1 一起具有維持染色體穩(wěn)定的功能。端?？杀Ｗo染色體不被降解、避免了端對端融合、防止染色體丟失、有助于細(xì)胞識別完整染色體和受損染色體。 端粒酶：是一類由RNA主體結(jié)構(gòu)和相關(guān)蛋白質(zhì)構(gòu)成的多聚酶復(fù)合體。它的功能是在相關(guān)蛋白質(zhì) TP的幫助下以自身為模板，逆轉(zhuǎn)錄生成端粒所需的重復(fù)序列，維持端粒長度的恒定。 端粒與端粒酶與細(xì)胞衰老和細(xì)胞分裂有密切關(guān)系，受到醫(yī)學(xué)生物界高度重視 10.何為細(xì)胞增殖周期？細(xì)胞周期的主要調(diào)控元件有哪些，各起什么作用？ 細(xì)胞周期：細(xì)胞的分裂過程是一個周而復(fù)始的過程，故稱細(xì)胞周期(Cell Cycle)。連續(xù)分裂的細(xì)胞從前一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程，構(gòu)成一個細(xì)胞周期。 包括 間期(G 0＋G1＋S＋G2)＋M 期 主要調(diào)控元件與作用： 1 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs) 是細(xì)胞周期調(diào)控機制的核心，為一組蛋白激酶。在細(xì)胞周期內(nèi)特定的時間激活，通過對相應(yīng)的底物磷酸化。驅(qū)使著細(xì)胞完成細(xì)胞周期。已發(fā)現(xiàn)的 CDK按發(fā)現(xiàn)先后有 CDK2、4、5、6、7，以及 CDC2、CDC25 等。 CDK可將特定蛋白磷酸化，促進細(xì)胞周期運行，又稱作細(xì)胞周期引擎CDK類蛋白激酶常以磷酸化的形式直接作用于細(xì)胞周期， 包括DNA合成的啟動和終止，染色體的凝集、運動和松懈，核膜、核仁的崩解和重新形成，核纖層的降解和重新聚合，紡綞體的形成和消失等。它們可根據(jù)作用的時期不同分為G1G1/S、S期及 M 期 CDK。 2 細(xì)胞周期蛋白或周期素：Cyclins 一組小分子蛋白質(zhì)，是CDK的調(diào)節(jié)亞單位，能與 CDK結(jié)合并激活之。Cyclin的分解很快，半衰期很短。它的合成依賴生長因子。在細(xì)胞周期中呈周期性變化。含有一段約100 個氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框（cyclin box），介導(dǎo)周期蛋白與 CDK 結(jié)合 3. Cyclins／CDKs 的下游靶：RB基因(Retinoblastoma Gene)及其 RB蛋白 4． CDKs 抑制因子 --CDKs Inhibitors (Cdki)： 對細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)控作用，① p16家族：特異性抑制 cdk4/cyclin D1、cdk6/cyclin D1 復(fù)合物。②p21 家族：能抑制大多數(shù) CDK的激酶活性，P21cip1還能與 DNA聚合酶δ的輔助因子 PCNA結(jié)合，直接抑制DNA 的合成。 11.抗腫瘤藥物的細(xì)胞動力學(xué)分類。 細(xì)胞周期非特異性藥物:能直接作用于 DNA 分子，引起 DNA損傷或影響其復(fù)制與功能。此類藥物能殺傷處于增殖期各時相的細(xì)胞，甚至包括 G0期細(xì)胞。它們對腫瘤細(xì)胞和正常造血細(xì)胞的殺傷作用相近，作用強度與劑量呈對數(shù)關(guān)系。在耐受限度內(nèi)，增加劑量能顯著地提高其對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。代表：烷化劑、順鉑和大部分抗腫瘤抗生素 細(xì)胞周期特異性藥物;影響 DNA 的合成或抑制細(xì)胞的有絲分裂，故增殖期細(xì)胞對之敏感。包括多數(shù)抗代謝藥和有絲分裂抑制劑。如 5-FU、MTX、VCR等. 主要分為兩類：1.細(xì)胞周期性非特異性的藥物：細(xì)胞對藥物的敏感性與細(xì)胞的增值狀態(tài)無光，可殺傷細(xì)胞周期中的各期細(xì)胞，烷化劑和抗生素類藥物大多數(shù)屬于此類。作用特點：劑量依賴性。給藥方式：大劑量間歇給量。2.細(xì)胞周期特異性藥物：細(xì)胞對藥物的敏感性與細(xì)胞的增值狀態(tài)有關(guān)，主要作用于細(xì)胞的某一個時相。（1）M 期特異性藥物：植物類大多數(shù)屬于此類。（2）S期特異性藥物：大多數(shù)抗代謝藥物屬于此類例如MTX，5—FU等。作用特點：給藥時機依賴性。給藥方式：小劑量持續(xù)給藥。 12.細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的基本成分有哪些？ 何謂酪氨酸激酶受體、 G 蛋白偶聯(lián)受體？簡述兩種受體信號傳導(dǎo)通路。 基本成分包括： 1.細(xì)胞外因子 刺激細(xì)胞增值的因子及其他重要的細(xì)胞外因子①生長因子②細(xì)胞因子，它們的受體本身都不具有激酶活性③激素、神經(jīng)遞質(zhì)，通過G蛋白聯(lián)接受體傳遞信號?？乖?，腫瘤壞死因子，粘附分子2.受體： 酪氨酸激酶受體 G 蛋白偶聯(lián)受體 細(xì)胞因子受體 粘附分子受體 3.聯(lián)接蛋白 4.G蛋白：經(jīng)典 G 蛋白 小分子量 G 蛋白 5.第二信使 6.胞內(nèi)激酶 7.核受體 酪氨酸激酶受體：大多數(shù)細(xì)胞生長因子的受體都含有酪氨酸激酶的肽鏈序列，這 類受體統(tǒng)稱酪氨酸激酶受體。這些受體具有極為相似的結(jié)構(gòu)。細(xì)胞外的一段糖基 化肽鏈?zhǔn)桥c配體（ligand）結(jié)合的部位；中間是單一的疏水性的跨膜區(qū)；然后是 具有酪氨酸激酶活性的膜內(nèi)區(qū)。（根據(jù)肽鏈序列的相似性和其他一些結(jié)構(gòu)上的特 點，這些受體被分成若干家族 特點：受體的膜外部分具有二個以上半胱氨酸富 集區(qū)。） 這類受體包括： 1、上皮生長因子受體 2、胰島素相關(guān)受體 3、血小板源性生長因子 4、成纖維 細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族 5、VEGFR，是血管生成的重要的正性調(diào)節(jié)因 子；6、肝細(xì)胞生長因子受體類、FibronectinⅢ型受體類、神經(jīng)細(xì)胞生長因子受 體（NGFR）家族等。已被發(fā)現(xiàn)的酪氨酸激酶偶聯(lián)受體超過 50 個，除了結(jié)構(gòu)相似外，這些 受體的激活方式和作用機制亦基本相似。 G 蛋白偶聯(lián)受體：G 蛋白偶聯(lián)受體包括：大多數(shù)激素、神經(jīng)多肽、神經(jīng)遞質(zhì)的受體。 與酪氨酸激酶偶聯(lián)受體區(qū)別：G 蛋白聯(lián)接受體有 7 個跨膜區(qū)（人稱：七次跨膜蛋白受體，R7G）。受體本身沒有激酶活性，膜內(nèi)區(qū)與經(jīng)典 G 蛋白（即αβγ三聯(lián)體）相偶聯(lián)。這類受體通過 G 蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。G蛋白偶聯(lián)受體的7個疏水性跨膜區(qū)很保守，但膜外區(qū)和膜內(nèi)區(qū)（尤其是膜內(nèi)第三個環(huán)）變異較大 酪氨酸激酶通路： （1）Ras-Raf-MAPK通路 信號(生長因子)→受體(RTK)→受體二聚化(Dimer)→受體的自磷酸化→活化的RTK→ 接頭蛋白 GRB2 → Sos → Ras 蛋白→Raf(MAPKKK) →MAPKK →MAPK →轉(zhuǎn)錄因子磷酸化→激活靶基因（如 c-fos、c-jun）→細(xì)胞應(yīng)答和效應(yīng)。 （2）JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 大部分細(xì)胞因子，如干擾素、紅細(xì)胞生成素(EPO)、一些白細(xì)胞介素、粒細(xì)胞集落刺激因子及部分生長因子等，其受體分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但有兩個重要的功能區(qū)，其近端有能與非受體型酪氨酸激酶 JAKs 相互作用的區(qū)域、遠(yuǎn)端則有多個酪氨酸殘基、能被活化的 JAK 磷酸化。 JAKs 通過激活 STAT 而最終影響基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。故此途徑又稱為 JAK-STAT 信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 細(xì)胞因子或生長因子 → 受體 →受體二聚化→JAK→ STAT→ 基因轉(zhuǎn)錄活性改 變 → 細(xì)胞生理功能改變 G 蛋白偶聯(lián)受體通路： cAMP 通路： 激素→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→α亞單位→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→ cAMP 依 賴的蛋白激酶 A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄 磷脂酰肌醇信號通路 胞外信號分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→ →IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng) 磷脂酶C(PLC)→ →DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH 三、TNF 通路 四、TGF-β通路 五、WNT 通路 六、Integrin 傳導(dǎo)通路： 13.何謂 Death Domain、SH2 區(qū)、SH3區(qū)？ SH2區(qū)：最初從癌基因產(chǎn)物src樣酪氨酸蛋白激酶中發(fā)現(xiàn)的一段保守性氨基酸序列。SH2區(qū)結(jié)構(gòu)域功能是特異性結(jié)合磷酸化的酪氨酸，其結(jié)合的特異性是由磷酸化酪氨酸附近結(jié)構(gòu)，特別是靠近酪氨酸羧基端的幾個氨基酸所決定。SH2區(qū)和磷酸化的酪氨酸結(jié)合后的生化效應(yīng)主要有：1)使酶結(jié)合到膜上，以靠近它的底物；2)促使底物靠近它的催化酶并定位；3)直接調(diào)節(jié)酶的生物活性 SH3區(qū)：從癌基因產(chǎn)物src蛋白鑒定出來，是保守性氨基酸序列，SH3區(qū)能特異識別和結(jié)合脯氨酸富集區(qū)，該區(qū)特征為PXXP的氨基酸序列（P-脯氨酸，X-任一氨基酸），結(jié)合后定位蛋白調(diào)節(jié)激活酶的催化活性。 Death Domain: 是在TNF受體超家族成員的膜內(nèi)區(qū)，以及介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一些聯(lián)結(jié)蛋白中普遍存在的特殊結(jié)構(gòu)域。通過Death Domain的介導(dǎo)，細(xì)胞內(nèi)的caspase系統(tǒng)和其他激酶通路才能有序地被激活，從而完成細(xì)胞凋亡過程。 SH2 區(qū)，SH3 區(qū)都是聯(lián)結(jié)蛋白含有的與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)的典型的蛋白結(jié)合區(qū)。 14.小分子量 G 蛋白 Ras 在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用及主要調(diào)控方式。 大部分刺激細(xì)胞生長的信號，首先都匯集到 Ras 蛋白。大概就是 Ras 基因在長期生物進化中高度保守，在幾乎所有的細(xì)胞中都表達的原因。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，Ras蛋白在溝通受體與胞漿內(nèi)激酶聯(lián)系中起樞紐作用：受體激活后，通過一些Adaptor（聯(lián)結(jié)蛋白）與 Sos（果蠅蛋白）形成復(fù)合物。 Sos 是 Ras 蛋白的激活蛋白，Ras 被激活與另一癌基因產(chǎn)物 c-Raf 蛋白結(jié)合，將游離在胞漿中的 Raf 蛋白引至膜上→由一個（或幾個）尚未明了的激酶將 Raf 蛋白激活→引發(fā)一連串瀑布式的激酶鏈（kinase cascade）的活化。激酶鏈在胞漿中的最后一個激酶是MAP 激酶。MAP 激酶活化，將生長因子信號帶入細(xì)胞核，激活基因轉(zhuǎn)錄因子。 主要調(diào)控方式：通過三大類因子（１）負(fù)調(diào)控因子 GTP 酶活化蛋白，簡稱 GAP。使 GTP 酶活化，引起與 Ras 蛋白或 Ras 相關(guān)蛋白結(jié)合的 GTP 水解，使得 Ras 類蛋白恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)。這一類因子主要有 RasGAP、NF1、RapGAP、RhoGAP、RacGAP等（２）正調(diào)控因子 GTP/GDP 交換因子（釋放因子）促使 GDP 與小 G 蛋白分離，使小 G 蛋白與 GTP 結(jié)合并活化。這類因子主要有 Sos、RasGRF 、Dbl 、Bcr、Vav、Ect 等。其中大多數(shù)是從腫瘤細(xì)胞中克隆出來的癌基因產(chǎn)物。（３）蛋白的異戊烯基化因子，是一類修飾酶。小 G蛋白的羧基端一般具有CＡＡＸ氨基酸序列。這段序列需要經(jīng)過修飾酶的加工處理，小 G 蛋白才能與細(xì)胞內(nèi)表面的磷脂結(jié)合，從而發(fā)揮正常功能。所有生長因子必須通過一種特殊受體起作用。 受體本質(zhì)是酪氨酸磷酸化激酶，分子量較大，受體分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和面向細(xì)胞質(zhì)的胞膜區(qū)，受體和生長因子結(jié)合，觸發(fā)一系列反應(yīng)，在細(xì)胞質(zhì)中形成第二信使—甘油二酯（DAG）三磷酸肌醇（IP3）和C反應(yīng)蛋白等，并最終傳入核內(nèi)，加速核酸代謝和促進細(xì)胞有絲分裂。 15.腫瘤抗原可分為那幾類？各有那些特性？ 腫瘤抗原：細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。 1.根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類 (1)腫瘤特異性抗原（Tumor specific antigen, TSA)： 只表達于腫瘤細(xì)胞而不表達于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。TSA可存在于不同個體同一組織類型的腫瘤中；也可以是不同組織學(xué)類型的腫瘤所共有。 TSA特異性強，是腫瘤免疫的有效靶點。但其激發(fā)的腫瘤免疫應(yīng)答具有MHC限制性。 (2)腫瘤相關(guān)性抗原(Tumor associated antigen, TAA）： 既表達于正常細(xì)胞也表達于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì)胞的表達量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。TAA可以用于腫瘤早期診斷的輔助指標(biāo)及導(dǎo)向治療的靶點，對療效的評估、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的判斷有一定意義。 2.根據(jù)腫瘤誘發(fā)原因和發(fā)生情況分類 (1)化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原:特異性高，抗原性弱，明顯的個體特異性。 (2)病毒誘發(fā)的腫瘤抗原: 同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動物種類如何不同，均表達相同抗原，且抗原性強。 (3)自發(fā)性腫瘤抗原：環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似第1類，有些類似第2類。 (4)胚胎抗原或分化抗原: 胚胎組織的正?？乖?，出生后逐漸消失或極微量，但在癌變細(xì)胞中又大量出現(xiàn).分化抗原存在于正常細(xì)胞表面，為特定組織類型以及該組織正常分化的特定階段表達，又稱組織特異性抗原。 16.簡述腫瘤免疫中T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特點。 腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過抗原遞呈細(xì)胞（APC）加工處理后，形成抗原肽-MHC分子復(fù)合物，才能被TCR識別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號； 還需依賴于 APC表達的共刺激分子與 T細(xì)胞上表達的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號。 1. TCR/CD3 復(fù)合物介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)——第一信號 2. 輔助分子介導(dǎo)的信號——第二信號 重要的輔助分子有： B7（CD86/80）: CD28， CD40 : CD40L， LFA-1 :ICAM-1、2、3 CD4+ T細(xì)胞在接受專職 APC上 MHCⅡ抗原復(fù)合物和共刺激分子雙重信號后，細(xì)胞活化增值, 釋放出多種細(xì)胞因子，促進其它免疫細(xì)胞活性，增強抗瘤效應(yīng) CD8+ T細(xì)胞在接受專職APC上MHCⅠ抗原肽復(fù)合物和共刺激分子雙重信號后,細(xì)胞活化增值, 釋放出穿孔素和粒酶等溶解靶細(xì)胞，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡 17.腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸的機制？ 腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機制涉及到腫瘤細(xì)胞相關(guān)的因素和與宿主免疫系統(tǒng)相關(guān)的因素。 1）腫瘤細(xì)胞相關(guān)的因素： ①腫瘤細(xì)胞的免疫原性弱：TSA 等與正常細(xì)胞表面蛋白差異性小，且表達量很低，故免疫原性弱。 ②腫瘤細(xì)胞的抗原調(diào)變：宿主對腫瘤抗原的體液免疫應(yīng)答可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原的減少或丟失，致使腫瘤細(xì)胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識別，從而逃避免疫攻擊稱為抗原調(diào)變。 ③腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉：腫瘤細(xì)胞分泌高水平唾液多糖，可覆蓋抗原；血清中存在封閉抗體，分泌性抗原等。 ④腫瘤細(xì)胞的漏逸：由于機體抗腫瘤免疫效應(yīng)的產(chǎn)生不能趕上腫瘤細(xì)胞的生長速度，致使大量生長的腫瘤細(xì)胞不能被有效清除。 ⑤腫瘤細(xì)胞 MHCⅠ類分子表達低下或缺失⑥腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激分子⑦腫瘤 細(xì)胞分泌免疫抑制因子 2）宿主免疫系統(tǒng)相關(guān)的因素： ①機體免疫系統(tǒng)功能障礙（先天性免疫缺陷等） ②腫瘤直接或間接抑制機體免疫功能：惡性腫瘤可直接侵犯免疫器官；激活體內(nèi)抑制性免疫細(xì)胞。 18.談?wù)勀銓δ[瘤免疫治療策略的理解 腫瘤免疫治療策略包括：調(diào)動和增強機體抗腫瘤免疫活性、增強腫瘤細(xì)胞的免疫原性、打破免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫耐受狀態(tài)。 腫瘤的免疫治療包括：1.主動非特異性：卡介苗，短小棒狀桿菌，中藥及其有效成分，細(xì)胞因子；2.主動特異性：各種瘤苗（基因修飾的瘤苗），腫瘤細(xì)胞提取物，純化或重組的腫瘤抗原；3.被動非特異性：過繼細(xì)胞免疫療法（LAK，TIL）；4.被動特異性：抗體或結(jié)合藥物，毒素或放射性同位素（雙特異性抗體）；5.被動聯(lián)合：LAK細(xì)胞和雙特異性抗體。 答：腫瘤免疫治療包括免疫細(xì)胞的治療和藥物的治療，免疫細(xì)胞的治療是指把病人的細(xì)胞從血里面分離出來，在體外用一些細(xì)胞因子，使它變成一種殺傷細(xì)胞，再回輸?shù)窖褐腥?，這種殺傷細(xì)胞可以識別腫瘤細(xì)胞進行殺傷。還有一種給病人直接用一些免疫制劑，像干擾素還有白介素Ⅱ等等，都叫免疫治療。免疫治療指的是刺激人體自身免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥的治療方法。免疫系統(tǒng)是人體抵抗疾病的自身的防衛(wèi)系統(tǒng)。免疫療法也叫做生物反應(yīng)修正劑或生物療法。憑借其抑制癌細(xì)胞生長、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞異常分化的抗腫瘤作用，發(fā)揮著控制癌細(xì)胞生長，防止復(fù)發(fā)的作用；免疫調(diào)節(jié)功效，幫助加快治療后的恢復(fù)，減輕毒副作用的表現(xiàn)，從而減輕患者痛苦，延長患者生存期。 19.何謂腫瘤轉(zhuǎn)移？簡述腫瘤侵襲和浸潤的基本步驟。 腫瘤轉(zhuǎn)移:是指惡性腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤，通過各種方式（淋巴道、血管或體腔等），到達繼發(fā)組織或器官后得以繼續(xù)增殖生長，形成與原發(fā)腫瘤性質(zhì)相同的繼發(fā)腫瘤的全過程。腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移是一個極其復(fù)雜的多階段、多步驟的病理過程。包括原發(fā)性腫瘤增生擴展浸潤、腫瘤細(xì)胞脫離、轉(zhuǎn)送和繼發(fā)性生長等環(huán)節(jié)。 腫瘤侵襲和浸潤的過程 1、原發(fā)瘤的增殖擴展:原發(fā)瘤的增殖有利于其侵襲和浸潤，腫瘤細(xì)胞不斷增殖導(dǎo)致腫瘤組織 內(nèi)部壓力增高，細(xì)胞趨向于向周圍擴展。 2、腫瘤細(xì)胞同型黏附與腫瘤細(xì)胞的分離： 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞間同型黏附性下降的主要原因有： ① 癌細(xì)胞間連接裝置不發(fā)達 ② 腫瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷增多，使腫瘤細(xì)胞間排斥力增加 ③ 腫瘤細(xì)胞黏附分子的表達下降 3、腫瘤細(xì)胞運動 運動方式包括阿米巴運動等，具有侵襲性的腫瘤細(xì)胞有較強的運動性，主要表現(xiàn)為： 膜流動性增加，細(xì)胞膜波狀起伏；偽足樣延伸；定向位移 ——最能反映腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力；促使腫瘤細(xì)胞運動的因素： ①刺激腫瘤細(xì)胞運動和侵襲的因子 (自分泌運動因子 AMF) ②刺激腫瘤細(xì)胞生長和運動的因子 (EGF、類胰島素生長因子、肝細(xì)胞生長因子等) ③刺激腫瘤細(xì)胞運動但抑制其生長的因子（轉(zhuǎn)化生長因子 TGF、干擾 素等） 4. 細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）酶解 ECM 主要包括膠原蛋白、非膠原性糖蛋白，蛋白多糖和糖胺多糖等成分，ECM 組成對穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì)蛋白與蛋白之間、多糖與蛋白之間的結(jié)合起著重要作用。 ECM 成分的酶解有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。而每種ECM 成分的降解都需要特定的水解酶。腫瘤細(xì)胞本身可以產(chǎn)生多種可降解基質(zhì)的蛋白酶。主要包括絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶三大類 20.簡述腫瘤內(nèi)新生血管的形成過程，列舉影響腫瘤新生血管的主要因子。何謂血管生成擬態(tài)？ 腫瘤血管生成過程： 形成過程:腫瘤血管的發(fā)生是通過宿主原有血管的出芽而實現(xiàn)的 血管生成的基本步驟是： ①血管生成因子的產(chǎn)生過多使之與抑制因子失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，產(chǎn)生血管生成表型； ②血管部位細(xì)胞外基質(zhì)改變、基底膜降解，內(nèi)皮細(xì)胞芽生、增殖和遷移； ③新生內(nèi)皮細(xì)胞索形成管狀毛細(xì)血管襻及管腔； ④新生血管管腔的貫通。 血管形成（1）原血管基底膜的酶解；（2）內(nèi)皮細(xì)胞的遷移； （3）內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；（4）新生毛細(xì)血管的成熟器官化構(gòu)建。 新生血管的形成過程是血管生長因子和血管生長抑制因子均衡作用的結(jié)果，是一個多步驟的序貫過程： 血管生成因子 ：VEGF、 FGF、angiogenin 、EGF 、TNF-α 等 血管生成抑制因子：PF4 、魚精蛋白、凝血栓蛋白和γ干擾素等 血管生成擬態(tài):黑色素瘤細(xì)胞通過自身變形并與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用模仿血管壁結(jié)構(gòu)形成可輸送血液的管道系統(tǒng)，從而重建腫瘤的微循環(huán),并在某個環(huán)節(jié)與宿主血管相連使腫瘤獲得血液供應(yīng)，將這個過程命名為血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry)。 血管生成擬態(tài)特點為：腫瘤細(xì)胞通過自身變形和基質(zhì)重塑產(chǎn)生血管樣通道，通道內(nèi)無內(nèi)皮細(xì)胞襯覆，通道外基底膜PAS染色為陽性。 21.何謂上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)？談?wù)勀銓?EMT與腫瘤轉(zhuǎn)移的理解。 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化( epithelial-mesenchymal transition)是指具有極性的上皮細(xì)胞在特定的生理和病理情況下向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。EMT被看成是人胚胎干細(xì)胞分化時的重要的一步 理解：上皮細(xì)胞失去極性,與周圍細(xì)胞和基質(zhì)間的黏附能力減小,遷移性和運動能力增強,以及其細(xì)胞表型發(fā)生改變,如上皮細(xì)胞表型 E-鈣黏蛋白(E-cadherin)和β-連環(huán)素(β-catenin）等表達下調(diào)，而間質(zhì)細(xì)胞表型N-鈣黏蛋白、波形蛋白和纖維連接蛋白等表達上調(diào),并且誘導(dǎo) EMT的轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子如 Twist、 Snail/Slug、β-catenin /LEF-1和 Smad 等表達也隨之上調(diào)。 上皮性腫瘤細(xì)胞進行的 EMT與細(xì)胞抗凋亡、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移能力的提高相關(guān)。這種表型上的轉(zhuǎn)變是可逆的,發(fā)生 EMT的細(xì)胞亦可再產(chǎn)生間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(mesenchymal-epithelial transition, MET)。推測，當(dāng)上皮腫瘤細(xì)胞到達預(yù)轉(zhuǎn)移處時,為維持和促進腫瘤的生長，可能發(fā)生了MET，重獲上皮表型 22.黏附分子的分類及與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系 1、選擇素（selectin）：包括L選擇素、E選擇素和P選擇素三個成員，分別表達于白細(xì)胞、活化的內(nèi)皮細(xì)胞以及血小板表面。 Selectin屬異親性依賴于Ca2+的能識別特異糖基并與之相結(jié)合的糖蛋白，其胞外部分具有凝集素樣結(jié)構(gòu)域(lectin-like domain)。主要參與白細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞之間的識別與粘著。 腫瘤轉(zhuǎn)移的一些關(guān)鍵步驟如循環(huán)腫瘤細(xì)胞的聚集和癌栓的形成，以及腫瘤細(xì)胞與特定臟器血管內(nèi)皮的黏附結(jié)合都有選擇素的參與。 2、整合素（integrins）：是一組細(xì)胞表面糖蛋白受體，由a和b兩個亞基形成異源二聚體糖蛋白。人體細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)16種a鏈和8種b鏈，它們相互配合形成20多種不同的二聚體整合素，其配體為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分。主要功能是參與介導(dǎo)不同細(xì)胞之間、細(xì)胞與ECM的黏附 。 整合素與腫瘤的關(guān)系具有兩重性： ① 在腫瘤發(fā)生早期，整合素表達的降低可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞與基底膜或ECM成分的黏附作用減弱，這有利于腫瘤在局部的增殖擴展； ② 在腫瘤細(xì)胞進入循環(huán)后，整合素表達的增多有利于腫瘤細(xì)胞黏附于脈管內(nèi)皮，繼而發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移。 3、免疫球蛋白超家族類黏附分子：分子結(jié)構(gòu)中具有與免疫球蛋白類似的結(jié)構(gòu)域的粘附分子超家族。介導(dǎo)同型細(xì)胞黏著或異型細(xì)胞黏著，但其黏著作用不依賴Ca2+，其中N-CAM在神經(jīng)組織細(xì)胞間的黏著中起主要作用。 與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的幾個成員： ① ICAM-1 ：它從腫瘤細(xì)胞表面脫落進入循環(huán)系統(tǒng)成為可溶性分子后，可協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視殺傷效應(yīng)，促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移； ② VCAM-1：參與協(xié)助腫瘤逸出循環(huán)系統(tǒng)，進入繼發(fā)臟器 ③ NCAM：其功能為信息傳導(dǎo)和調(diào)控細(xì)胞生長，其缺失可能導(dǎo)致細(xì)胞生長失控 4、鈣黏素（cadherins） 主要參與介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附作用，介導(dǎo)依賴Ca2+的細(xì)胞黏著和從ECM到細(xì)胞質(zhì)傳遞信號?？煞秩箢悾ê?0多個成員的糖蛋白家族）E-cadherins (epithelial)，N-cadherins (neural)，P-cadherins (placental)。E-cadherin的表達與腫瘤轉(zhuǎn)移潛能呈負(fù)相關(guān)，是三種鈣黏附素中影響腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移較重要的一種。 5、CD44：又稱為Hermes抗原，H-CAM、Pag-1抗原，細(xì)胞外基質(zhì)受體Ⅲ(ECM-Ⅲ)。是由單一基因編碼的一類具有高度異質(zhì)性的單鏈膜表面糖蛋白，CD44V1-10，分子量約85-160KD，目前研究較多的是CD44v6。 CD44是一種淋巴細(xì)胞表面的歸巢（homing）受體，原為淋巴細(xì)胞和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的分子。在多種高轉(zhuǎn)移性癌中高表達。CD44陽性的瘤細(xì)胞也可能因此獲得淋巴細(xì)胞的偽裝，更易進入淋巴結(jié)形成轉(zhuǎn)移。 CD44介導(dǎo)多種細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與ECM之間的黏附作用。對腫瘤CD44表達的分析有助于評價腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能和判斷患者預(yù)后。 .