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,,人工肝支持系統(tǒng)（ALSS) Artificial liver support system,山東省千佛山醫(yī)院 楊宏麗,肝衰竭的定義,肝衰竭是由多種因素引起肝細胞嚴重損害，導致其合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。,中華醫(yī)學會感染病分會、肝病分會肝功能衰竭與人工肝學組. 肝功能衰竭診療指南. 中華傳染病雜志.2006，24：422,我國肝衰竭診療指南指出：,肝衰竭的分類,中華醫(yī)學會感染病分會、肝病分會肝功能衰竭與人工肝學組. 肝功能衰竭診療指南. 中華傳染病雜志.2006，24：422,肝衰竭的病因,,肝衰竭毒素,肝衰竭時體內(nèi)蓄積毒素主要有兩類 致肝昏迷和腦水腫物質(zhì)：如膽紅素、膽汁酸氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短鏈脂肪酸、 γ氨基丁酸、具有神經(jīng)毒中分子等 引起全身系統(tǒng)性損害的毒性物質(zhì)：如內(nèi)毒 素、細胞因子（TNF、IL）、自由基等,二次打擊學說,,病毒、藥物、酒精、免疫等,,肝細胞變性、壞死,,,肝細胞進一步壞死，并呈瀑布效應,,各種毒性物質(zhì)聚集或進入肝臟,各種因素引起細胞炎癥、壞死，胞內(nèi)物質(zhì)暴露于免疫因子； 免疫反應異常：抗原抗體復合物→機體超敏反應，導致肝細胞大片壞死；,初次損傷,肝內(nèi)物質(zhì)作為抗原激活機體免疫反應； 枯否氏細胞解毒功能低下，不能有效清除來自腸道的內(nèi)毒素，腸源性內(nèi)毒素血癥引起細胞大片壞死； 肝臟解毒能力下降，膽紅素膽汁酸等造成肝細胞凋亡；,二次損傷,內(nèi)毒素(LPS)誘導的促炎介質(zhì)的級聯(lián)反應(Cascade),內(nèi)毒素作用于巨噬細胞釋放TNF?, TNF? 誘導巨噬細胞釋放IL-1?, 后者又作用于巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞釋放 IL-6 和 IL-8, 促炎介質(zhì)少時只產(chǎn)生局部作用,量大時足以產(chǎn)生敗血癥休克,內(nèi)科治療,病因治療：去除原因、抗病毒 控制炎癥發(fā)展 修復肝細胞膜 改善肝細胞代謝 促進肝細胞再生 防治并發(fā)癥 支持治療,見效緩慢、作用有限； 無法有效調(diào)節(jié)水、酸堿電解質(zhì)平衡； 重要臟器的替代和維持作用不足，不能在短時間內(nèi)解決肝細胞功能代償問題； 因而病死率極高，其救治是臨床上亟待解決的問題。,內(nèi)科治療不足,人工肝支持系統(tǒng)（ALSS),又稱體外肝臟支持裝置，ELAD（Extracorporeal liver assist device）：借助體外機械、化學或生物性裝置，暫時部分替代肝臟功能，協(xié)助治療肝臟功能不全或相關疾病的方法,近代人工肝分型,1994, Uchino,非生物型人工肝,血液透析 (hemodialysis) 血液濾過 (hemofiltration) 血液灌流 (hemoperfusion) 血漿置換 (plasma exchange),102 103 104 105 106,,,,血 液 濾 過,血 液 灌 流,血 漿 分 離,血 液 透 析,清 除 方 法,血液凈化清除物質(zhì)分子量范圍,膜孔徑0.04~0.05 ? , MW1 500D,膜孔徑0.10 ?, MW5 000D,膜孔徑0.20~06.0 ?, MW3 000 000D,,,,,血液透析 hemodialysis,,,,Blood,Dialysate,,,Diffusion,,,,SMW-S,MMW-S,PB-S,,溶質(zhì)依濃度梯度通過半透膜向透析液彌散,,小分子物質(zhì) 氨 (NH3) ?-氨基丁酸 (GABA) 鱆胺 (Octopamine),HD 的管路連接,,,,,,,,,動脈血路,,靜脈血路,,透析液,超濾廢液,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,早期血液透析,50年代, “氨中毒”占主導地位 NH3 是可透析的小分子物質(zhì) 58 年, Kiley HD 治療肝昏迷 血氨降低, 意識恢復 最終存活率不優(yōu)于傳統(tǒng)療法 74 年結(jié)論 HD 去除血氨并不影響肝昏迷的病程 HD 不能治療肝衰竭,HD 治療的缺陷,清除毒素效力有限 不良反應 低血壓 消化道出血 失衡綜合征 - 滲透性腦水腫 超濾 - 再充盈失衡 現(xiàn)不作為一種人工肝模式單獨使用,,血液濾過 hemofiltration,中分子物質(zhì) 誘發(fā)肝昏迷 MMS 芳香族氨基酸 其他相關化合物,溶質(zhì)依流體靜壓經(jīng)膜對流被清除,血液灌流 hemoperfusion, HP,活性炭吸附 中性樹脂吸附 離子樹脂吸附,,Blood or Plasma,,,,,SMW-S,MMW-S,PB-S,,,,Y,,Sorbent,活性炭灌流,,,活性炭無條件吸附中分子物質(zhì) 吸附神經(jīng)毒素 - 肝性腦病,早期血液灌流,早期應用 HP 治療肝衰竭受到限制 嚴重血液學反應 炭粒脫落造成肺栓塞 72 年, 華裔學者 TMS Chang 包膜活性炭灌流成功治療肝昏迷 去除分子量 5 000 Dalton 物質(zhì) 去除蛋白結(jié)合物質(zhì),我國血液灌流情況,80 年代初曾開展 療效不確切 不良反應多 95 年, 浙醫(yī)大一醫(yī)院李蘭娟教授 血液灌流+血液透析/血液濾過 3 例重癥肝炎 1 例存活,活性炭血液灌流的缺陷,生物相容性差 激活胺類血管活性物質(zhì) 血小板吸附破壞 白細胞計數(shù)下降 不良反應 低血壓 出血, 凝血, 溶血 發(fā)熱, 繼發(fā)感染,,,Blood or Plasma,,,,,SMW-S,MMW-S,PB-S,,,,Sorbent,離子樹脂灌流,離子樹脂具有特異性吸附作用 吸附膽紅素 - 高膽紅素血癥,血液灌流的缺陷,吸附性能雙向減弱 血細胞成份/毒素成分 炭粒脫落造成肺栓塞 生物相容性差, 不良反應多 血小板吸附破壞, 出血傾向 白細胞計數(shù)下降,灌流技術的改進-血漿灌流,血漿分離后 避免血細胞成分與吸附劑接觸 活性炭/中性樹脂吸附 血漿置換后肝性腦病仍持續(xù) 藥物中毒性肝炎 祛除炎癥反應病因物質(zhì) 離子交換樹脂吸附 高膽紅素血癥,PP 的管路連接,,,,,,,動脈血路,,靜脈血路,,超濾分離血漿,灌流吸附后血漿,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,DPMAS治療示意圖,雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS) Double plasma molecule absorb system,DPMAS治療模式,DPMAS耗材,DPMAS治療模式,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,紅細胞白細胞血小板,電解質(zhì) 激素, 糖 蛋白質(zhì),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿區(qū),血細胞,,,置換液,廢棄液,血漿置換 plasma exchange,,,含毒素血漿分離出棄掉, 補充正常血漿,,Blood,Plasma,,Convection,,,,SMW-S,MMW-S,PB-S,,,,,,,,,,血漿置換 plasma exchange,,大分子物質(zhì) 蛋白結(jié)合毒素 脂溶性 分布容積小 水溶性物質(zhì)清除率低 分布容積廣,根據(jù)對流原理濾出血細胞以外血漿區(qū)物質(zhì),PE 的管路連接,,,,,,,動脈血路,,靜脈血路,,新鮮冰凍血漿,超濾分離出血漿,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿置換的缺陷,經(jīng)血傳播疾病風險 血漿過敏反應, 過敏性休克 低血鈣, 代謝性堿中毒 血漿來源困難/損失大量有用物質(zhì) 蛋白質(zhì) 凝血因子 促肝細胞生長因子, 調(diào)理素,現(xiàn)代人工肝的基本要求,全面清除肝衰竭蓄積的毒素 蛋白結(jié)合毒素 水溶性毒素, 防治腦水腫和腎衰 清除肝損傷/MODS的共同體液介質(zhì) 內(nèi)毒素, 細胞因子, 炎癥介質(zhì) 糾正血流動力學紊亂 清除NO 等血管活性物質(zhì) 維持血管充盈壓, 血漿滲透壓穩(wěn)定,分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS) Molecular Adsorbent Recirculating System,專門為治療肝衰竭設計的新型人工肝系統(tǒng),,,細胞內(nèi)外白蛋白結(jié)合物質(zhì)的轉(zhuǎn)運,超薄聚砜膜,,,,,,≦50 000 Dalton,蛋白結(jié)合毒素的跨膜置換,,,,水溶性毒素,非水溶性毒素,(游離),(蛋白結(jié)合),人體組織,,彌散,,毒素清除,,濾過 (非選擇性),,血漿置換 (非選擇性),透析,白蛋白透析,,,管理水溶性物質(zhì),管理蛋白結(jié)合類物質(zhì),MARS? 治療,配體結(jié)合位點依賴分布,,,活性炭與負離子樹脂吸附,治療開始,治療6 h,病例介紹,患者初××，女，42歲，因直腸癌術后、胃惡性淋巴瘤術后2月余入于2005年10月11日入住腫瘤科，行CF+FUDR+OXA方案化療1周期。 既往：10年前，因產(chǎn)后輸血致乙肝、丙肝。 住院過程中逐漸出現(xiàn)全身黃染、乏力、納差、嗜睡，于2005年11月4日5pm由腫瘤科轉(zhuǎn)入我科。,病例介紹,轉(zhuǎn)入時查體：神志模糊，精神萎靡，反應遲鈍，全身皮膚粘膜重度黃染，未見出血點，撲翼樣震顫陽性，鞏膜明顯黃染。腹部平坦，腹部正中可見一長約25cm手術疤痕，下腹部可見一長約10cm手術疤痕，全腹壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝濁音界位于右鎖骨中線第五肋間。移動性濁音陽性。腸鳴音3-4次/分。雙下肢無水腫。,病例介紹,診斷為： 1.重癥肝炎（慢肝急變，乙肝+丙肝+藥物） 肝性腦病（Ⅱ期） 自發(fā)性細菌性腹膜炎 2.直腸腺癌（中度分化）術后 3.胃竇非霍奇金淋巴瘤（B細胞性）。,病例介紹,患者轉(zhuǎn)入我科后當日患者即陷入深昏迷，“HE四期”，先后給予MARS人工肝治療六次，血漿置換及持續(xù)床邊血液濾過九次，并給予積極保肝、退黃及促進肝細胞再生、抗感染等治療，期間曾發(fā)生霉菌感染、呼堿等，患者昏迷（三期--四期）十一天后逐漸清醒，病情逐漸好轉(zhuǎn)，住院60天好轉(zhuǎn)出院。半年后，重執(zhí)教鞭至今！,病例介紹,,發(fā)熱、黃疸、肝功異常一例,,現(xiàn)病史,青年女性，妊娠28周，因“間斷發(fā)熱伴尿黃1月，加重伴皮膚鞏膜黃染10天”入院。 1月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，尿黃，給予阿奇霉素靜滴共6天，體溫、咳嗽等較前好轉(zhuǎn)。 2周后再次出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽、咳痰同前，給予“青霉素、清開靈”治療7天，靜滴阿奇霉素2天后出現(xiàn)納差、尿黃，伴皮膚鞏膜黃染。 既往體健，否認肝炎病史，無飲酒史。,,,入院前化驗（肝功）,,,入院前化驗（血常規(guī)）,,,入院前檢查,5月14日腹部+胸腔B超：1.輕度脂肪肝；2.膽囊炎 性改變；3.脾大；4.腹腔、雙側(cè)胸腔及心包腔 內(nèi)未見明顯積液。 5月14日骨髓穿刺：1.急性紅系造血功能停滯；2. 血小板減少癥。 5月14日網(wǎng)織紅細胞0.08%，網(wǎng)織紅細胞計數(shù) 2.5×10^9/L。 乙肝五項、甲肝、戊肝、丙肝均陰性。,,,入院查體,T 39.8℃, P 128/min, R: 30/min, BP 121/69mmHg 發(fā)育正常,營養(yǎng)中等,神志清楚，精神可，撲翼樣震顫陰性。全身皮膚重度黃染，臍下可見片狀瘀斑，無出血點。 全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗糙，未聞及干、濕性啰音。心率128次/分，節(jié)律規(guī)整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。,入院查體,腹部膨隆，腹韌，腹部無壓痛，無反跳痛。肝肋下2cm可觸及，質(zhì)韌，無觸痛，脾肋下未觸及，Murphy‘s征陰性，肝、腎區(qū)無叩痛； 宮底臍上2cm，腸鳴音正常，5次/分。移動性濁音陰性。 雙下肢輕度壓陷性水腫。,,,白細胞計數(shù) 7.65×10^9/L，中性粒細胞% 0.711 ，紅細胞計數(shù) 2.83×10^12/L，血紅蛋白 69.0 g/L，血小板計數(shù) 37×10^9/L。 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 385.9 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 478.0 U/L，總膽紅素 414.6 umol/L，直接膽紅素 352.1 umol/L，白蛋白 27.9 g/L，球蛋白 10.2 g/L； 尿素 2.9 mmol/L，肌酐 40.2 umol/L； 甘油三酯 2.94 mmol/L，總膽固醇 4.01 mmol/L。 PT12.9 s，APTT38.90 s,化驗檢查,,,Imaging examinations,,,Imaging examinations,,,Imaging examinations,,,給予保肝、降酶、退黃、消炎治療。 產(chǎn)科、血液科、麻醉科、小兒科多學科會診，于當天22:48助娩出一新生兒，新生兒體重1100g。(28+5周妊娠) 第二天脫呼吸機，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 245.8 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 276.3 U/L，總膽紅素 513.7 umol/L，直接膽紅素 325.4 umol/L，間接膽紅素 188.3 umol/L，總蛋白 40.8 g/L，白蛋白 29.2 g/L。,Treatments,,,血細胞分析:白細胞計數(shù) 9.16×10^9/L，中性粒細胞% 0.780 ，紅細胞計數(shù) 2.53×10^12/L，血紅蛋白 76.0 g/L，血小板計數(shù) 43×10^9/L; 網(wǎng)織紅細胞百分率 0.0015 ，網(wǎng)織紅細胞絕對計數(shù) 0.004×10^12/L，未成熟RC% 0.00 %。 尿常規(guī)：尿蛋白 +1 ，尿膽原 +1 ，尿膽紅素 +4 ，尿潛血 +3 ，紅細胞 39 /ul PT15.4 s，PTA53.40 %，APTT 46.30 s. 血漿D-二聚體測定 6.66 mg/L。,術后第二天化驗,,,1.亞急性肝衰竭 2.發(fā)熱原因待查 肺部感染？ 內(nèi)毒素血癥？ 3.急性再生障礙性貧血觀察 4.低鉀血癥 5.脾大 6.心律失常 完全性右束支傳導阻滯,診斷,急性病毒性肝炎,多次化驗乙肝、甲肝、戊肝、丙肝抗體均陰性； 多次血培養(yǎng)陰性，EB病毒DNA、CMV病毒DNA陰性； 肥大-外斐氏反應陰性；,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ ICP ）,妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，主要發(fā)生在妊娠晚期，少數(shù)發(fā)生在妊娠中期，診斷標準：①妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢；②血清膽汁酸≥11 mmol /L； ③肝功或有輕中度異常； ④部分出現(xiàn)輕中度黃疸； ⑤膽紅素水平或有輕中度升高。,HELLP綜合征,以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點，多發(fā)于產(chǎn)前，其發(fā)生機制可能為胎盤源性、自身免疫、凝血因子的基因突變及脂肪酸的氧化代謝缺陷等，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血、肝酶升高及血小板減少；該患者網(wǎng)織紅細胞不高，以直接膽紅素升高為主。,溶血性黃疸,主要是紅細胞本身存在內(nèi)在缺陷，導致大量破壞，使血漿間接膽紅素升高，超過肝臟代謝能力，產(chǎn)生黃疸，診斷的依據(jù)有糞膽元、及尿膽元增加，血清膽紅素呈間接反應，血中網(wǎng)織紅細胞增多，骨髓增生旺盛，血清鐵含量增加等。,妊娠期急性脂肪肝（AFLP),起病急，多發(fā)于妊娠28-40周，可能與妊娠引起激素變化，使脂肪酸代謝障礙，致游離脂肪酸堆積在肝、腎等臟器而造成臟器損傷，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力，黃疸進行性加重，常有高血壓、蛋白尿、水腫，可出現(xiàn)凝血功能障礙及腎功能障礙,,患者體力、飲食好，尿量正常； 仍持續(xù)高熱，體溫最高40℃； 降鈣素原持續(xù)升高； PT16.7 s，PTA 49.70 %。 白細胞計數(shù) 5.64×10^9/L，中性粒細胞% 0.803 ，血紅蛋白 62.0 g/L，血小板計數(shù) 51×10^9/L，,5月19日血漿置換治療,,5月21日DPMAS聯(lián)合血漿置換治療,,,5月24日DPMAS治療,,,患者體溫恢復正常 尿液顏色深黃色 布氏桿菌凝集實驗陽性,,,,,Imaging examinations,,,Imaging examinations,,,感 謝！,Thanks for your time,