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第二章 生物藥物概論,第一節(jié) 生物藥物的來源、 特性、分類與制備,一.生物藥物的來源 二.生物藥物的特性 三.生物藥物的分類 四.生物藥物的制備,一.生物藥物的來源,1.生物藥物的定義 生物藥物是指運(yùn)用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等研究成果,從生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等, 綜合利用物理學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品。,2.生物藥物的原料來源 天然生物材料:動(dòng)物、植物、微生物 等。 人工生物材料:免疫法制備的動(dòng)物 原料、基因工程技術(shù)制備的微生 物或其它細(xì)胞原料。,二.生物藥物的特性,1.藥理學(xué)特性 ⑴ 治療的針對(duì)性強(qiáng)，治療的 生理生化機(jī)制合理，療效可靠。 細(xì)胞色素C：治療缺氧性疾病,⑵ 藥理活性高 ATP直接供能，效果確切、顯著 ⑶ 毒副作用小，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高 生物藥物主要有:蛋白質(zhì)、核酸、 糖類、脂類 ⑷ 生理副作用常有發(fā)生 免疫反應(yīng)、 過敏反應(yīng),2.在生產(chǎn)的制備中特殊性 (1)提取純化工藝復(fù)雜 (2)穩(wěn)定性差 (3)易變質(zhì)腐敗 (4)注射用藥要求,3.檢驗(yàn)上的特殊性 需理化檢驗(yàn)指標(biāo) 生物活性指標(biāo),三.生物藥物的分類,生物藥物的分類方法有三種: 1.按藥物的化學(xué)本質(zhì)和特性分類 2.按原料來源分類 3.按生理功能和臨床用途分類,1.按藥物的化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特性分類,(1)氨基酸及其衍生物類藥物 (2)多肽及蛋白質(zhì)類藥物 (3)酶與輔酶類藥物,(4)核酸及其降解物和 衍生物類藥物 (5)糖類藥物 (6)脂類藥物 (7)細(xì)胞生長(zhǎng)因子類 (8)生物制品類,2.按原料來源分類 (1)人類組織來源的生物藥物 (2)動(dòng)物組織來源的生物藥物 (3)植物組織來源的生物藥物 (4)微生物來源的生物藥物 (5)海洋生物來源的生物藥物,3.按生理功能和臨床用途 分類,(1)治療藥物 (2)預(yù)防藥物 (3)診斷藥物 (4)其它生物醫(yī)藥用品,四.生物藥物的制備,1.生物藥物原料的選擇、 預(yù)處理與保存方法 (1)原料選擇 有效成分含量高、新鮮,(2)原料的預(yù)處理與保存 預(yù)處理:動(dòng)物、 植物、 微生物原料 保存:①冷凍法 ②有機(jī)溶劑脫水法 ③防腐劑保鮮法,2.生物藥物的提取,⑴生物組織與細(xì)胞的破碎 破碎方法:磨切法、壓力 法、反復(fù)凍融法、超聲波震 蕩、自溶法、酶解法,⑵提取 破碎后立即提取,根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，選擇提取試劑種類、用量、提取次數(shù)、提取時(shí)間,注意提取溫度、pH、變性劑等。,3.蛋白質(zhì)類藥物的分離純化方法,⑴沉淀法 原理是使蛋白質(zhì)膠體顆粒 的表面水化膜或表面電荷破壞，從 而使蛋白質(zhì)沉淀。常用：鹽析法、 有機(jī)溶劑沉淀法、等點(diǎn)電沉淀法、 靶物質(zhì)結(jié)合沉淀法(抗原-抗體)等。,⑵按分子大小分離方法 有超濾法、透析法（膜分離法）、 凝膠過濾法、超速離心法等。,⑶按分子所帶電荷進(jìn)行分離的方法 氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶均為兩性電解質(zhì)，具有等電點(diǎn)。在遠(yuǎn)離等電點(diǎn)的pH時(shí)便會(huì)帶正電荷或帶負(fù)電荷。包括離子交換層析法、電泳法、等電聚焦等。,⑷親和層析法 大部分生物活性物質(zhì)都有其作用的 靶物質(zhì)。如酶和底物、抗原和抗體、 激素與受體等，它們之間有特異的親 和作用。利用該性質(zhì)進(jìn)行的特異層析 分離技術(shù)稱為親和層析。專一性強(qiáng)。,⒋核酸類藥物的分離純化方法,主要方法有：提取法和發(fā)酵法 ⑴提取法生產(chǎn)DNA和RNA主要技 是先提取核酸與蛋白質(zhì)復(fù)合物, 再解離核酸與蛋白質(zhì),然后分離 RNA與DNA。 ⑵發(fā)酵法主要用于生產(chǎn)單核苷酸。,⒌ 糖類的分離純化方法,因各種糖類的性質(zhì)和原料來源 不同沒有統(tǒng)一的提取純化工藝， 只介紹多糖和粘多糖的一般分離 純化方法。,⑴提取方法：非降解法和降解法 非降解法:適用于從含一種粘多糖的動(dòng)物組織中提取粘多糖。溶劑為水和鹽溶液。 降解法:適用于從組織中提取結(jié)合比較牢固的粘多糖。堿降解、酶降解。,⑵分離方法 常用的分離方法： 沉淀法 離子交換層析法 ①乙醇沉淀法：4～5倍體積的乙醇 可以使任何結(jié)締組織中的粘多糖 完全沉淀。,②離子交換層析法： 粘多糖的聚陰離子能很好地被陰 離子交換吸附劑吸附和分離。例 如 Dowex I-X2離子交換樹脂、 DEAE -離子交換纖維素。用NaCl進(jìn) 行梯度洗脫。,⒍脂類藥物的分離純化方法,⑴提取方法 脂類自然狀態(tài)下是以結(jié)合形式存在的。 非極性脂是與其它脂質(zhì)分子或蛋白質(zhì) 分子的疏水區(qū)相結(jié)合。提取脂質(zhì)藥物 就是要破壞這種結(jié)合鍵，將脂質(zhì)溶解 出來。溶劑：醇、氯仿等。,⑵純化方法 ①沉淀法：不同脂質(zhì)在丙酮中 溶解度不同，故常用它進(jìn)行沉淀。,②吸附層析法： 吸附劑有：硅膠、氧化鋁等。通過 極性和離子力將各種化合物結(jié)合到 固體吸附劑上。洗脫用極性逐漸增 大的洗脫液，非極性先流出，極性 后流出。,③離子交換層析法： 脂質(zhì)分子有非解離、兩性離子和 酸式解離三種狀態(tài)。在一定的pH 條件下選擇適當(dāng)?shù)碾x子交換劑提純。,⒎氨基酸類藥物的分離純化方法,⑴氨基酸的生產(chǎn)方法 ①蛋白質(zhì)水解法: 酸水解：水解完全L-型氨基酸,色氨 酸破壞。 堿水解：產(chǎn)生消旋作用。 酶水解：不完全,②發(fā)酵法:需特異菌株 ③化學(xué)合成法:得到 D L-型氨基酸 ④酶促合成法:工藝簡(jiǎn)單、轉(zhuǎn)化率 高、易提純。,⑵氨基酸的分離方法 ①沉淀法： 依溶解度差異沉淀 特殊試劑沉淀,②吸附法： 氨基酸對(duì)吸附劑吸附力的差異進(jìn) 行分離 ③離子交換法： 氨基酸屬于兩性電解質(zhì)，常用強(qiáng) 酸型陽離子交換樹脂。,第二節(jié) 人體來源的藥物,一.人體來源藥物的特點(diǎn)與研究意義 ⒈特點(diǎn)： ⑴安全性好 ⑵效價(jià)高療效可靠 ⑶穩(wěn)定性好,⒉研究意義： ⑴資源有限性 受法律和倫理的制 約,僅血液、尿液、胎盤可用作原 料。 ⑵研究的重要意義 對(duì)醫(yī)學(xué)和藥學(xué)有 重大意義。,二、人體來源藥物的種類與用途,⒈人血液成分制品 發(fā)現(xiàn)血型,輸血療法的應(yīng)用 包括：全血制品、血液成分制品、 血漿成分制品、體液細(xì)胞內(nèi)成分 制品等。 血液成分制品：紅細(xì)胞、白細(xì)胞、 血小板、血漿。,⑴紅細(xì)胞制劑 壓積紅細(xì)胞 少含白細(xì)胞的壓積紅細(xì)胞 冰凍貯藏紅細(xì)胞 ⑵白細(xì)胞濃縮液 ⑶血小板制劑 ⑷新鮮冰凍血漿,⒉血漿的綜合利用,項(xiàng)目 含量 血漿占人體體重的量 8％ 血漿占全血的量 50％ 血漿中水分占血漿的量 92％ 血漿中蛋白質(zhì)占血漿的量 6％～7％ 白蛋白＋I(xiàn)gG占血漿總蛋白的量 65％,,,,⑴轉(zhuǎn)輸?shù)鞍最?在血液循環(huán)中對(duì)機(jī)體 的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素、藥 物等進(jìn)行轉(zhuǎn)輸?shù)难獫{蛋白。包括： 白蛋白、脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。 ⑵免疫球蛋白 構(gòu)成體液免疫系統(tǒng)。 包括：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE,⑶凝血系統(tǒng)蛋白 包括：與凝血有關(guān)的蛋白質(zhì)酶 和因子等。 ⑷補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白 是機(jī)體防御體系 之一，在吞噬、調(diào)理、趨化和細(xì)胞溶解等起重要作用。包括：C1～C9。 ⑸蛋白酶抑制物類,⒊人體液細(xì)胞中的活性物質(zhì) 人體液細(xì)胞包括：紅細(xì)胞、白 細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、 成纖維細(xì)胞等。 細(xì)胞內(nèi)的活性物質(zhì)有：血紅蛋 白、SOD、IFN、IL-2等。,⒋其它原料的利用 ⑴人胎盤：胎盤丙種球蛋白等 ⑵人尿液: 尿激酶、絨毛膜促性激 素 ⒌細(xì)胞因子 ⑴特點(diǎn)和生理作用 ⑵種類 100種以上 ⒍人體激素,三、人體來源藥物的制備實(shí)例,尿激酶的制備 ⑴結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 分子量為54.7K,由33.1K和18.6K兩 條鏈通過二硫鍵連接。屬絲氨酸 蛋白酶。 底物：血纖溶酶原,作用其Arg- Val鍵，使纖溶酶原轉(zhuǎn)為纖溶酶。,⑵工藝路線,四、人體來源藥物的研究前景,⒈ 可進(jìn)一步開發(fā)新產(chǎn)品 ⑴血液的利用 用低溫乙醇工藝,除冷沉淀外,可將血漿蛋白分離為Ⅰ～Ⅴ個(gè)組分。目前僅利用Ⅰ（纖維蛋白原）、Ⅱ（免疫球蛋白）、Ⅴ（白蛋白）3個(gè)組分。 ⑵其它原料的利用 胎盤、尿液等。,⒉ 用現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)人 類活性物質(zhì) 基因工程、蛋白質(zhì)工程、細(xì)胞 工程、酶工程、發(fā)酵工程在生物 制藥中發(fā)揮重要作用。 干擾素、白細(xì)胞介素、EPO研制 成功。,第三節(jié) 動(dòng)物來源的藥物,一、動(dòng)物來源的藥物的特點(diǎn) ⒈ 原料來源豐富 ⒉ 要重視安全性,二、動(dòng)物來源的藥物的種 類與用途 ⒈ 動(dòng)物多肽與蛋白質(zhì)類藥物 ⑴ 動(dòng)物多肽藥物重要性與種類 ① 多肽激素 ② 多肽類細(xì)胞因子 ⑵ 動(dòng)物蛋白質(zhì)類藥物,⒉動(dòng)物酶與輔酶類藥物 ⑴促消化酶類 ⑵消炎酶類 ⑶治療心腦血管類疾病的相關(guān)酶,⑷抗腫瘤的酶 ⑸與電子傳遞有關(guān)的治療酶 ⑹其它藥用酶 ⑺動(dòng)物輔酶類藥物,⒊動(dòng)物核酸類藥物 ⑴組成與作用 ⑵主要種類與用途 ⒋動(dòng)物糖類藥物 粘多糖的種類與分布 甲殼素、硫酸軟骨素、 肝素、透明質(zhì)酸,⒌動(dòng)物脂類藥物 脂類藥物種類與分布 ⒍動(dòng)物細(xì)胞因子,第四節(jié) 植物來源的藥物,一、植物來源藥物的特點(diǎn) 約40%的藥物來源于植物。 種類繁多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜。除小分子天 然有機(jī)化合物外，還含有生物大分 子活性物質(zhì)。如蛋白質(zhì)、多肽、酶、 核酸、糖類、脂類等。,二、植物來源藥物的種類與用途,⒈ 植物中的天然有機(jī)化合物 ⑴ 糖和糖苷類 ⑵ 苯丙素類 苯丙烯、苯丙酸、 香豆素等。 ⑶ 醌類 輔酶Q10、紫草素等。,⑷ 黃酮類 黃酮醇、花色素、黃芩苷等。 ⑸ 鞣質(zhì) 奎寧酸、槲皮醇等。 ⑹ 萜類 青蒿素、齊墩果酸等。 ⑺ 甾體 毛地黃毒苷元等。 ⑻ 生物堿 咖啡因、喜樹堿等。,⒉ 植物蛋白質(zhì)、多肽、酶類生理 活性物質(zhì)的種類和作用,名 稱 來 源 功 能 天花粉蛋白 瓜婁 引產(chǎn) 蓖麻毒蛋白 蓖麻籽 抗癌 胰蛋白酶抑制劑 大豆 治療胰腺炎 木瓜蛋白酶 木瓜汁 促消化 消炎 辣根過氧化物酶 辣根 診斷試劑 超氧化物歧化酶 沙棘 消除自由基 麥芽淀粉酶 麥芽 助消化 脲酶 刀豆 分解尿素,,,,,⒊植物糖類藥物 ⑴單糖類：葡萄糖、果糖、核糖、 維生素C、木糖醇、山梨醇、甘 露醇等。 ⑵聚糖類： 蔗糖、麥芽糖、淀粉、 纖維素、人參多糖、黃芪多糖等。 ⑶糖的衍生物：葡萄糖-6-磷酸等,⒋植物脂類藥物 ⑴脂肪和脂肪酸類： 亞油酸、亞麻酸 ⑵磷脂類：大豆磷脂 ⑶固醇類：β谷固醇、豆固醇等,第五節(jié) 海洋生物藥物,一、海洋生物藥物的研究進(jìn)展 二、海洋生物及海洋生物藥物 的種類與用途 ⒈ 海藻 ⒉ 腔腸動(dòng)物 ⒊ 節(jié)肢動(dòng)物,⒋ 軟體動(dòng)物 ⒌ 棘皮動(dòng)物 ⒍ 魚類 ⒎ 爬行動(dòng)物 ⒏ 海洋哺乳動(dòng)物 ⒐ 其它,