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2型糖尿病的流行病學(xué)病因及發(fā)病機(jī)理2型糖尿病在 IDF所屬國家中2000年患病率的分布Diabetes, Atlas 200000.511.522.531994年 1997年 2000年 2010年 2025年患者人數(shù)（億）糖尿病流行情況（ 全球 ）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯發(fā)達(dá)國家 發(fā)展中國家1995 5千 1百萬 8千 4百萬2000 5千 5百萬 1億2025 7千 2百萬 2.28 億增加 42% 增加 170%WHO 200160歲老年男性糖尿病患病率 60歲老年女性糖尿病患病率美國肥胖情況 (BMI>30) 1960-2000 (男性 )Flegal & al, JAMA 2002, 288, 1723-7051015202530354020-39y 40-59y 60-74y1960-621971-741976-801988-941999-2000美國兒童肥胖 1960-2000BMI >第 95百分位 (男孩 )Ogden & al, JAMA 2002, 288, 1728-3202468101214162-5y 6-11y 12-19y1963-651966-701971-741976-801988-941999-2000美國成人肥胖 * 趨勢 BRFSS, 1991, 1995 and 2000(*BMI ? 30, or ~ 30 lbs overweight for 5’4” person)1991 19952000Source: Mokdad A H, et al. JAMA 1999;282:16, 2001;286:10. No Data 6.1 mmol/L的比例 84%82%77%n= 2369171124626.1 mmol/L7.98.7 9.12001平均空腹血糖血糖控制目標(biāo)亞洲共識 (2002)2003 (rr=99.7%)2001 (rr=41.8%)1998 (rr=72.6%)05101520253097 4121424n= 913 364 1048 513 691 1230次數(shù)/月血糖尿糖血糖自我監(jiān)測34% 39% 59% 19% 74% 70%% of respondents:胰島素 (單用／聯(lián)用 )n= 27292003 2001 19980102030405037 3622Proportion of Patients (%)24142245胰島素治療2003: 在過去１２個(gè)月中，有 65%和 31%的患者進(jìn)行了眼底和足部檢查2001: 過去１２個(gè)月中，有 54%和 36%的患者進(jìn)行了眼底和足部檢查其他并發(fā)癥報(bào)告率 ? 6%ChinaBg RetinopathyCataractCerebral StrokeNeuropathy20031837829200123321136199828315背景期視網(wǎng)膜病變 白內(nèi)障 腦卒中 神經(jīng)病變010203040501837282332 318115293631Proportion of Patients (%)1998年調(diào)查人群 :　 沒有截肢、血管手術(shù)和終末期腎病并發(fā)癥發(fā)生率Frequency (%)分類2003血清肌酐血清肌酐2001> 2 mg/dL 2% 6%微量白蛋白尿微量白蛋白尿20 - 300 mg/L(both inclusive)30% 41%蛋白尿蛋白尿? 30 mg/dL 15% 20%n = 1623 (60%) n = 1299 (58%)n = 1272 (47%) n = 657 (29%)n = 1623 (72%)No. of patients with valid data (response rate%) Data presented as ‘% positive out of no. with valid datan = 1488 (55%)2%39%26%n = 1793 (74%)n = 1061 (44%)n = 2004 (83%)1998腎功能1. 在全部 3次調(diào)查中， 2型糖尿病患者 >93%，性別分布均等2. 3次調(diào)查人群分布具有可比性：平均年齡 (~60歲 ), 起病年齡 (~52歲 ) , 糖尿病病程 (~9 年 )和平均 BMI ~24 kg/m23. 盡管最近的調(diào)查顯示血糖控制有所改善 ( 8.8% - 7.5% ;9.1 – 7.9mmol/L)，但是總體上 >72%患者的血糖、至少 40%患者的血脂、 81%患者的血壓沒有達(dá)到推薦的控制標(biāo)準(zhǔn)? ?？漆t(yī)師治療的患者比 (1998 [57%] & 2003 [55%])比全科醫(yī)師治療的患者 (31%) 檢測 HbA1c (過去 12個(gè)月 )更頻繁5. 總體上各組人群自測血糖的頻率相仿， 1998年調(diào)查人群的尿糖檢測更頻繁總結(jié) (1)6. 胰島素治療 (單用或聯(lián)用 ) 的比例為 (22-35%) 7. 報(bào)告的常見并發(fā)癥為白內(nèi)障 (31-37%), 神經(jīng)病變 (29-36%)和視網(wǎng)膜病變 (18-28%)8. 精神狀態(tài)：總體上表現(xiàn)良好（在全天多數(shù)或部分時(shí)間）? 至少 1/3的患者 (32-47%)存在生活治療問題，特別是擔(dān)心糖尿病的惡化（ 47%）和感覺不能做想做的事 (46%)? 57% 未使用胰島素的患者擔(dān)心使用胰島素； 47%的患者認(rèn)為開始胰島素治療表明以前沒有正確的遵從治療建議? 除了自我監(jiān)測，患者能夠依從飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物等治療建議總結(jié) (2)結(jié) 論中國糖尿病患者的血糖和代謝控制（無論是二級還是三級醫(yī)院）依然不能令人滿意中國糖尿病治療指南的控制目標(biāo)與現(xiàn)實(shí)的控制狀況仍有較大的差距急需新的策略用于疾病的治療和預(yù)防需要足夠的篩查和治療手段來預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生1997年： 3965名中國糖尿病患者于 26個(gè)糖尿病中心參加本研究2001年： 2419名中國糖尿病患者于 49個(gè)糖尿病中心參加本研究Diabetes Care Data Collection Project中國糖尿病控制狀態(tài)( DCDCP: 1997及 2001）中國糖尿病患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)DCDCP, China 1997and 2001_________________________________________1型糖尿病 2型 糖尿病_________________________________________糖尿病類型 （ 1997) 4.6％ 95.1％糖尿病類型（ 2001） 3％ 97％_________________________________________血糖控制情況25.9 29.544.6010203040507.5%18.4 15.965.70102030405060707.0HbA1c FBG不同血糖水平的患者比例并發(fā)癥的患病率53.90%36.40% 36.20%11.40%1.90% 0.80%0%10%20%30%40%50%60%眼 足神經(jīng)病變 中風(fēng)心梗終末期腎病2型糖尿病的病因— 遺傳與環(huán)境的共同作用0 30 45 60遺傳因素? 胰島素抵抗? 胰島素缺陷? 肥胖? 宮內(nèi)發(fā)育遲緩正常 IGT 未診斷的糖尿病 2型糖尿病30－ 50％ 的患者在診斷時(shí)已出現(xiàn)晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素? 后天獲得性的肥胖? 久坐的生活方式? 吸煙? 外源性的毒素2型糖尿病發(fā)病模式圖年齡診斷遺傳因素l 60％的患者有家族史l 患者的 1級親屬發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)是普通人群的 3-4倍l 單卵雙生子發(fā)病一致性高達(dá) 90％2型糖尿病基因基礎(chǔ)的可能模式圖環(huán)境 環(huán)境 環(huán)境主要基因 多基因 混合模式遺傳學(xué)研究方法l基因連鎖性研究的方法大樣本家族受累的兄弟姐妹定量的特性l候選基因的方法l各種 RNA/蛋白質(zhì)的表達(dá)l動(dòng)物模型人類基因組?人類基因組的總長度-在單倍體基因組中有 3x109堿基 對 (自然狀態(tài)下 )-3.000cM(基因 )*-1cM?1Mb* 在基因圖譜上，顯示 1%重組的兩個(gè)位置被定義為相距 1centimorgan (cM) 2型糖尿病易感性基因位點(diǎn)l 2型糖尿病 1– 染色體 2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹對方法 (從 170個(gè)親系中有330個(gè)受累兄弟姐妹對 )Nature Genetics 1996; 13:161-166l 2型糖尿病 2– 染色體 12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個(gè)家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-62型糖尿病易感基因位點(diǎn)染色體 　人群 　　　　方法1q　　　　　　　 美國猶他州白人 　　　　 ASP2q(+15)　　　　　 墨西哥美洲人 ASP10q　　　　　　　 墨西哥美洲人 　　 QTL (發(fā)病時(shí)年齡 )11q　　　　　　　 匹瑪印地安人 ASP12q 芬蘭白人 QTL (胰島素水平較低 )20q 芬蘭白人 ASP… …………糖尿病的基因未知的 2型糖尿病基因(?70%)未知的 1型糖尿病基因 (?15%)未知的 LADA基因 (?10%)MODY (?4%)胰島素受體基因 (18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰島素平均濃度(nmol/l)0.200–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240時(shí)間 (分鐘 )Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病人早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l–60 0 60 120 180 240 300糖攝入后時(shí)間 (分鐘 ）603045血漿胰高糖素0120240360–60 0 60 120 180 240 300血漿胰島素–60 0 60 120 180 240 300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520 血漿血糖μmol/kg/min–60 0 60 120 180 240 3008內(nèi)源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人2） ?細(xì)胞數(shù)量減少?尸檢發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖 T2DM患者的 ?細(xì)胞凋亡分別增加了3倍和 10倍，而胰島新生和 ?細(xì)胞復(fù)制沒有增加?肥胖的 IFG和 T2DM患者 ?細(xì)胞數(shù)量較血糖正常的肥胖人群分別減少了 40％和 63％?非肥胖的 T2DM患者 ?細(xì)胞數(shù)量較非肥胖的正常人減少 41％2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（ 2）— ?細(xì)胞缺陷β-細(xì)胞功能障礙 的多種原因高血糖(葡萄糖毒性 )蛋白質(zhì)糖基化 ?-細(xì)胞胰島素抵抗脂毒性GLK 和其他MODY突變 細(xì)胞凋亡 藥物 ?LADA胰島淀粉樣變Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗?細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與 ?細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)2型糖尿病的病理生理（ 1）脂毒性學(xué)說脂毒性發(fā)生機(jī)制l 脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少 l 脂肪酸的酯化過程中產(chǎn)生了毒性細(xì)胞內(nèi)信號血糖和脂肪酸的同時(shí)升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積 ,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶－1活性 ,引起細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸酰基輔酶 A堆積，并通過 ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶 C、解偶聯(lián)蛋白－ 2等引起慢性毒性反應(yīng)遺傳 高脂飲食 體力活動(dòng) ↓功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗FFA↑脂肪肝肝糖異生、糖輸出 ↑糖尿病骨骼肌 TG↑葡萄糖利用 ↓胰腺 TG沉積Β細(xì)胞凋亡胰島素分泌缺陷胰島素抵抗異位脂肪沉積脂肪組織的胰島素抵抗通過促進(jìn)FFA釋放導(dǎo)致肝臟和肌肉 IR高血糖葡萄糖輸出增加體積較大的 胰島素抵抗性 脂肪細(xì)胞可減弱對脂肪分解的抑制作用血漿 FFA升高葡萄糖攝取減少游離脂肪酸對 ?細(xì)胞的影響l 影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平l FFA影響胰島素原基因表達(dá)l ?細(xì)胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌l 胰腺內(nèi) TG↑l ?細(xì)胞凋亡 ↑ 在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高４天即出現(xiàn)胰島素分泌受損04080120160-20 0 20 40 60 80 100 120時(shí)間 (min.)Data #2輸入 TG(FFA升高 )輸入鹽水(對照 )+125 mg 高血糖鉗夾1o 階段 2o階段 血漿胰島素(uU/ml)FFA促進(jìn) β-細(xì)胞凋亡Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NOβ-細(xì)胞凋亡FFAiNOS2型糖尿病的病理生理（ 2）高糖毒性學(xué)說l 長期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的不可逆損害稱為高糖毒性l 高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ ROS)l ROS抑制了細(xì)胞內(nèi) GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、 AGE、 PKC途徑和己糖胺途徑等 4大代謝途徑，造成細(xì)胞功能異常DM<9595-109110-125FPG (mg/dL)血糖代謝障礙不同階段的胰島素抵抗Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI (μmol/kg/min)/pM高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制l 骨骼肌 Akt/PKB活性減低，使胰島素刺激的糖原合成受損l 脂肪細(xì)胞 PKC激活，胰島素受體和 IRS磷酸化發(fā)生障礙Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51 l 骨骼肌和脂肪組織己糖胺途徑途徑激活直接導(dǎo)致胰島素抵抗和高瘦素血癥Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9血糖代謝障礙不同階段的 β細(xì)胞功能Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.FPG (mg/dL)DM<9595-109110-125050100150200250300HOMA-B餐后高血糖加速 ?細(xì)胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258?細(xì)胞功能 (%)020406080100-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6診斷后年數(shù)UKPDS高血糖對 ?細(xì)胞的損害l 降低 β 細(xì)胞內(nèi)兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子 — 胰十二指腸同源盒 1和胰島素啟動(dòng)子 3b1活性，抑制胰島素合成 l 引起慢性氧化應(yīng)激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003（ 52）： 581從 2型糖尿病研究中所得到的結(jié)論l 2型糖尿病的發(fā)生過程中 ,遺傳因素發(fā)揮了非常重要地作用l 2型糖尿病是一個(gè)多因素的疾病 ,所伴隨的遺傳成分不僅是多基因的，同時(shí)也是異質(zhì)性的；而其所伴隨的非遺傳成分的特點(diǎn)是，能量攝入與消耗之間的失平衡，以及吸煙、應(yīng)激等因素碳水化合物葡萄糖 (G)胰島素 (I)III IIIIGGGGGGGGIGGG胰島素分泌過量脂肪酸釋放胰島素?cái)z入降低IG過度糖生成胰島素作用抵抗2型糖尿病的病理生理