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神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié) （三大系統(tǒng)的共性）,該網(wǎng)絡(luò)在機體全部生命活動中有極其重要的調(diào)節(jié)作用 整合作用 維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，抵抗外來有害因素； 儲存和記憶信息 神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均有記憶功能； 周期性活動 季節(jié)性、晝夜節(jié)律； 反饋調(diào)節(jié)機制 年齡影響,,PART 10,神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué) neuroimmu-endocrinology,,神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué),神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌三系統(tǒng)間的統(tǒng)一性,,細胞免疫和體液免疫是借助于血液循環(huán)、淋巴循環(huán)或組織液而進行和實現(xiàn)的生理過程，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控也最終由循環(huán)血液或組織液完成，故在此交匯路途上難免發(fā)生交叉性作用。 神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)三者之間存在交叉作用，相互影響,神經(jīng)（N）、免疫（I）和內(nèi)分泌（E）系統(tǒng)的關(guān)系,,N、I、E間作用方式,神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)（neuroimmu-endocrinology）,神經(jīng)細胞上有大部分激素的受體 免疫細胞上有多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體 內(nèi)分泌細胞受神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),神經(jīng)系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng) 免疫系統(tǒng),下丘腦,腺垂體,靶 腺,中樞神經(jīng)系統(tǒng),GHRH TRH,GH TSH,代謝 T3T4,,,,,神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng) 機體功能,,組織損傷及免疫反應(yīng),組織損傷→血管活性物質(zhì)和趨化因子→毛細血管通透性增加→ 巨噬細胞、抗體至感染處→消滅細菌,免疫系統(tǒng),淋巴器官： 中樞： 胸 腺（thymus） 腔上囊（Bursa，即法氏囊 泄殖腔上） 骨 髓（干細胞） 外周：淋巴結(jié)、脾 免疫細胞：,,淋巴結(jié)切片示淋巴小結(jié)的生發(fā)中心,胸腺的內(nèi)分泌功能，又是最大的免疫器官,胸腺素原α（prothymosin α）和胸腺素（thymosin）的作用： 免疫相關(guān)功能—— ① 作為免疫調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)機體的體液和細胞免疫功能； ② 增加免疫活性細胞中的cAMP水平，促進移動抑制因子的合成和分泌，增加抗體生成等；腎上腺皮質(zhì)功能減退病人常伴胸腺增生，而胸腺腫瘤（腺瘤或腺癌）者常伴有Cushing綜合征； 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能—— ③作為基因表達的調(diào)節(jié)因子，促進細胞增殖； ④胸腺瘤是一種激素依賴性腫瘤。正常胸腺可表達生長抑素（SS）和SS受體（SSR），但存在明顯的多態(tài)性，腫瘤細胞表達過量SSR-3受體，而胸腺局部生長抑制生成障礙導(dǎo)致腫瘤的形成,分泌：胸腺素、胸腺生長素、胸腺體液因子、胸腺刺激素、精氨酸加壓素（AVP）、催產(chǎn)素、神經(jīng)垂體激素等多種激素。,1、淋巴細胞：四種 T（thymus dependent lymphocyte）： 細胞免疫：直接殺傷靶細胞；釋放淋巴因子， B（bursa/Bone marraw dependent lymphocyte）鳥類—腔上囊；哺乳類—腸道淋巴組織 體液免疫：經(jīng)抗原刺激增殖為漿細胞產(chǎn)生抗體 k（ killer cell，抗體依賴淋巴細胞）： 表面有IgG抗體的受體。抗原-IgG+K細胞———殺死抗原，參與抗 腫瘤、器官移植、自身免疫損害、抗病毒等。 NK（natural killer cell，自然殺傷細胞） 非特異地直接殺傷靶細胞，不需抗原致敏、抗體參與、無MHC限制。 靶細胞：腫瘤細胞、病毒感染細胞、較大的病原體（如真菌和寄生蟲）、 同種異體移植的器官、組織等。,淋巴細胞（HE/電鏡） T細胞小B細胞大 NK細胞,MHC（major histocompatibility complex）主要組織相容性復(fù)合物,MHC基因：分I、II、III類。I和II類的產(chǎn)物具有抗原遞呈功能，使T細胞激活和分化；III類基因產(chǎn)物為血清補體成分。 MHC-Ⅰ類分子的分布：所有有核細胞表面（含血小板、網(wǎng)織紅細胞）。淋巴細胞上Ⅰ類分子的密度最大，密度最低的為肌肉和神經(jīng)組織。血清、初乳及尿液中有可溶性的Ⅰ類分子。,MHC-Ⅱ類分子,分布部位：僅于專職抗原遞呈的細胞（B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、郎格漢斯細胞）、活化的T細胞、胸腺上皮細胞等表面。 Ⅱ類分子與I分子類的不同：糖蛋白，兩條肽鏈均跨膜。Ⅱ類分子可結(jié)合較長的肽段（約13~17個氨基酸殘基）。,MHC分子的功能,1、參與加工與遞呈抗原： 內(nèi)源性抗原(如腫瘤蛋白\病毒合成的蛋白)→吞噬細胞→肽段+MHC-Ⅰ→抗原肽-MHC-Ⅰ分子復(fù)合物→ CD8+Tc → 殺傷含有抗原的細胞。 外源性抗原→吞噬細胞→肽段+MHC-II →抗原肽-MHC-Ⅱ分子復(fù)合物→ CD4+Th →激活B細胞\吞噬細胞 。 （二）參與T細胞的限制性識別：T細胞需識別抗原肽和MHC分子，即MHC限制性：CD8+Tc細胞可識別抗原肽-MHC-Ⅰ類分子（MHC-Ⅰ類限制性）；CD4+Th細胞識別抗原肽-MHC-Ⅱ類分子（MHC-Ⅱ類限制性）,（三）參與T細胞在胸腺的發(fā)育。 （四）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)，只有表達相同MHC分子的器官才能移植。 （五）參與免疫應(yīng)答的遺傳控制,CD4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,吞噬含有此類抗原的其它細胞,,,,,,,,CD8,MHC II,MHC I,巨,=二硫鍵，F(xiàn)ab(fragment antigen-binding), Fc(fragment crystallized),IgG,IgD,IgA重鏈CH1-CH2間 Fab的V與C之間存在另一個,輕鏈的C鏈有兩種κ，λ，重鏈的C鏈有五種μγαδε，構(gòu)成五種IgG, IgA, IgD, IgE, IgM.,,,,V+C,V+C,V,C,V,CL,CH1,CH2,CH3,各類免疫球蛋白的特性和功能,,2、單核細胞（monocyte）：吞噬細菌，白細胞之一 3、巨噬細胞——吞噬功能最強。肺—肺巨噬細胞，CNS—小神經(jīng)膠質(zhì)細胞，骨—破骨細胞，肝巨噬細胞（Kupffer cell，枯否氏細胞） 4、 粒 細 胞——噬酸、堿、中性粒細胞,,,掃描電鏡，單核巨噬細胞吞噬E. coli,血涂片瑞氏染色：1-紅細胞，2、3-噬中性粒細胞，4-噬酸性粒細胞，5-噬堿性粒細胞,噬中性粒細胞a-d逐漸衰老，核分葉漸多,5、肥大細胞——嗜堿性細胞在結(jié)締組織和粘膜上皮內(nèi)時，稱肥大細胞， 著 色：可被堿性染粒甲苯胺藍。 細胞因子：其中含有肝素、組織胺、5-羥色胺， 免疫反應(yīng)：肥大細胞上有IgE抗體Fc片段的受體，與IgE結(jié)合引起速發(fā)型過敏反應(yīng)（炎癥）：粘膜、消化道、呼吸道、皮膚等，如青霉素過敏、花生過敏等。,兔胸腺被膜結(jié)締組織中的肥大細胞， RF：網(wǎng)狀纖維細 CF：膠原纖維粗 （8500 x）,一、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用,腦（下丘腦、隔區(qū)、海馬、杏仁核、大腦皮質(zhì)）損傷，抑制免疫功能：脾細胞數(shù)量減少，淋巴細胞增殖及NK細胞的活性下降。左側(cè)大腦皮層破壞，抑制大鼠T細胞增殖；右側(cè)大腦皮層破壞時，T細胞增殖增強。 精神因素（焦慮、緊張的心理應(yīng)激）使T細胞活性下降，對病毒、真菌感染的抵抗能力和對腫瘤細胞的檢測能力下降，間接引起B(yǎng)細胞抗體的生成能力降低，導(dǎo)致繼發(fā)性感染。,實驗證據(jù),神經(jīng)系統(tǒng) 下丘腦分泌釋放促激素和抑制釋放激素 CRF 垂體分泌促激素 ACTH 內(nèi)分泌腺分泌激素 免疫細胞的功能 Glucocorticoid,,,,,,,淋巴細胞上的激素受體： TRH、 SRIF、糖皮質(zhì)激素、GH、PRL、TSH、 GtH、 E2、睪酮、Ach。激活的淋巴細胞的受體：Ad β受體、insulin受體。 激素對免疫系統(tǒng)的影響： 1、神經(jīng)遞質(zhì)： 促進：P 物質(zhì)。NE經(jīng)α1、β1 和β2 受體增強免疫 應(yīng)答，Ach經(jīng)M受體增強免疫。 抑制：NE作用于α2 受體抑制免疫應(yīng)答。 2、激素： 促進：T3、胰島素、PRL、GH、ADH、OXT、E2 抑制：糖皮質(zhì)激素、雄激素、PG,GH、IGF1、PRL 促進 免疫細胞膜上有GHRH、GH、PRL和IGF-1等激素的受體，免疫活性細胞的增殖、代謝、免疫功能及其調(diào)節(jié)均依賴于GH、PRL和IGF-1。這些激素刺激免疫活性細胞的分化和代謝，調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫功能，調(diào)節(jié)B細胞免疫球蛋白的分泌及胸腺上皮細胞的胸腺因子的（thymulin）分泌，同時，還調(diào)節(jié)NK細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞的各種免疫功能。人淋巴細胞含有GH受體，又具有GH合成分泌功能。 GH、IGF-1和PRL主要在免疫細胞局部起旁分泌和自分泌調(diào)節(jié)作用。（因為GH缺乏性矮小癥和GHR缺陷（Laron綜合征）患者并無明顯的免疫缺損）,examples,下丘腦激素TRH、CRH、GnRH、GHRH：借其靶腺激素起作用,T3T4：是維持免疫系統(tǒng)功能所必需的。人淋巴細胞有T3受體。 1）適量的T3可促進T細胞從胸腺流向外周血， 2）利于T細胞和B細胞的分化。 3）減弱小鼠產(chǎn)生抗體的能力， 4）促進受輻射后豚鼠的胸腺再生，但大劑量則起相反作用，導(dǎo)致胸腺退化。,前列腺素PG 抑制作用,許多免疫細胞的活性受PGs調(diào)節(jié)，巨噬細胞和單核細胞可分泌PGs，PGs是調(diào)節(jié)免疫活動的負反饋抑制因子。消炎痛以PG為主，抑制免疫細胞的活性。,如：系統(tǒng)性紅班狼瘡（結(jié)締組織病，青年女性多發(fā)）、類風(fēng)濕（以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾?。滩。ǐ@得性免疫缺陷綜合癥） 作用：顯著抑制炎癥反應(yīng)，抑制中性粒細胞向炎癥部位趨附，抑制其和單核細胞的吞噬功能及各種酶的釋放，具有抗增殖及免疫抑制作用，對淋巴細胞有直接細胞毒作用，減少抗體生成，使NK細胞的數(shù)量以及IL-1和IL-2水平皆降低，抑制抗原抗體反應(yīng)。,Aids V模型,糖皮質(zhì)激素：常用的免疫抑制劑，是目前治療重癥自身免疫疾病和抗器官移植排異反應(yīng)的首選藥物。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,是一種有多系統(tǒng)損害癥狀的彌漫性結(jié)締組織病。發(fā)病后患者會出現(xiàn)脫發(fā)、浮腫、貧血、關(guān)節(jié)疼痛的癥狀，同時全身出現(xiàn)紅斑、皮疹。多發(fā)于女性，尤其是年輕的女孩,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要侵犯滑膜關(guān)節(jié)，含多數(shù)活動關(guān)節(jié)如手、足小關(guān)節(jié)，腕、肘、肩、髖、膝、踝以及顳頜關(guān)節(jié)等。最主要為腫脹和疼痛，以腫脹為主，晚期表現(xiàn)出不同程度的僵硬，并為對稱性。,北大的栗占國等人工合成了抗原變構(gòu)肽，可競爭性抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗原多肽與特異性T細胞相互識別的過程，并阻止下游的自身免疫應(yīng)答，進而抑制和減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的免疫及炎癥損傷 其副作用遠小于糖皮質(zhì)激素,源于微生物或其它物的抗原多肽，抗原呈遞細胞表面的MHC分子以及T細胞受體相互接觸和識別形成一種三分子復(fù)合物介導(dǎo)了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。該復(fù)合物激活T細胞，導(dǎo)致多種免疫細胞的異常，產(chǎn)生各種不同的細胞因子和抗體，再像多米諾骨牌一樣引起一系列免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管和關(guān)節(jié)滑膜炎癥。,CD4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,吞噬含有此類抗原的其它細胞,,,,,,,,CD8,MHC II,MHC I,巨,胸腺激素：胸腺是免疫器官又是內(nèi)分泌器官，胸腺分泌胸腺體液因子、促胸腺生成素等激素 作用：控制T細胞成熟分化，參與細胞免疫。,內(nèi)原性阿片肽：促進——提高外周血中T細胞數(shù)量；促進抗體生成，促進IFN-γ、IL-2的產(chǎn)生；增強NK細胞的殺傷力；增強巨噬細胞的吞噬能力。 P物質(zhì)：腦腸肽，促進巨噬細胞的趨化性、游走性和吞噬能力；增加抗體的分泌；提高T淋巴細胞的數(shù)量。,二、免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié),1、免疫細胞中的激素：胸腺分泌胸腺素 胸腺素已試用于胸腺發(fā)育不全綜合征、運動失調(diào)性毛細血管擴張癥、慢性皮膚粘膜真菌病等免疫缺陷病。對全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病有一定療效。對麻風(fēng)和重癥感染的效果最為滿意。 T、B細胞：ACTH、GH、IGF1,胸腺可分泌胸腺素、胸腺生長素、胸腺體液因子、胸腺刺激素、精氨酸加壓素（AVP）、催產(chǎn)素、神經(jīng)垂體激素等多種激素[37]。這些物質(zhì)既是免疫調(diào)節(jié)因子，又是內(nèi)分泌激素。例如，胸腺素原α（prothymosin α）和胸腺素（thymosin）至少有四個方面的作用：①作為基因表達的調(diào)節(jié)因子，促進細胞增殖；②作為免疫調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)機體的體液和細胞免疫功能；③增加免疫活性細胞中的cAMP的水平，促進移動抑制因子的合成和分泌，增加抗體生成等；又如，腎上腺皮質(zhì)功能減退病人常伴胸腺增生，而胸腺腫瘤（腺瘤或腺癌）者常伴有Cushing綜合征；④胸腺瘤是一種激素依賴性腫瘤。正常胸腺可表達生長抑素（SS）和SS受體（SSR），但存在明顯的多態(tài)性，胸腺瘤細胞可攝取111 In-DTPA-D-Phel-octreotide，腫瘤細胞表達過量SSR-3受體，而胸腺局部的生長抑制生成障礙可導(dǎo)致腫瘤形成,2、免疫細胞中的細胞因子對內(nèi)分泌的調(diào)節(jié),GHRH GnRH IL-1 CRF interleukin TSH PRL,,,,,,,IL-6：促進ACTH分泌， 干擾素可影響阿片樣肽類物質(zhì)的作用， TNF可激活下丘腦-腺垂體-腎上腺軸功能，同時抑制醛固酮分泌， 腎上腺皮質(zhì)的免疫因子是調(diào)節(jié)非ACTH依賴性糖皮質(zhì)激素分泌的中介物質(zhì)。 在骨組織中， TNF與IL-6一起作為成骨細胞和破骨細胞活動的偶聯(lián)因子，調(diào)節(jié)骨重建過程和骨的代謝轉(zhuǎn)換率。,細胞因子對痛覺的調(diào)節(jié),IFN-α（interferon） 具有中樞鎮(zhèn)痛作用，可被納洛酮所阻斷或反轉(zhuǎn)。 IL-2具有中樞和外周鎮(zhèn)痛作用，被納洛酮所阻斷或反轉(zhuǎn)。 機理： IFN-α ， IL-2 內(nèi)源性阿片肽的釋放 鎮(zhèn)痛,,,細胞因子對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié),IL-1，IL-2，IL-6，IL-3，TNF （tumor necrosis factor） ，IFN-α，IFN-β，IFN-γ：對神經(jīng)元的都具有營養(yǎng)作用，修復(fù)作用。 IL-2：促進海馬區(qū)Ach神經(jīng)元活動并釋放遞質(zhì)；大腦前額葉，腦干，下丘腦NE神經(jīng)元活動增強。,可傳播的抗感染介質(zhì),Cytokines：IL-10、TGF-b、TNF-binding protein Hormones：糖皮質(zhì)激素、Ad、NE、a-MSH Local effectors：Spermine精胺、PGE2、Fetuin胎球蛋白、 Heat-shock proteins、Acute phase proteins,樹突細胞-巨噬細胞系統(tǒng)的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用,許多內(nèi)分泌腺組織中存在較多樹突細胞和巨噬細胞，樹突細胞-巨噬細胞不僅是免疫耐受、免疫清除的重要執(zhí)行細胞，而且對鄰近的激素分泌細胞功能和生長也有重要調(diào)節(jié)作用。 血液中的單核細胞可分化成熟的巨噬細胞或樹突細胞。目前對位于垂體和性腺內(nèi)的樹突細胞-巨噬細胞的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用研究得較多。,垂體樹突細胞-巨噬細胞,垂體無淋巴引流系統(tǒng)，但存在很多樹突細胞，并圍繞內(nèi)分泌細胞形成細胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這些細胞可生成IL-6和S-100蛋白。由于其形如星狀且多樹突，亦稱卵泡星形細胞，其胞漿突入內(nèi)分泌細胞間，這種細胞約占細胞總量的5%~10%，產(chǎn)生的IL-6可調(diào)節(jié)PRL、LH、GH和ACTH分泌，S-100蛋白可促進激素分泌細胞的分化、生長和局部的血流量。垂體樹突細胞和巨噬細胞對LH和FSH細胞的功能調(diào)節(jié)最為明顯。,卵巢、睪丸的樹突細胞-巨噬細胞,分布：血管床、初級和次級卵泡周圍。FSH促進卵泡成熟，樹突細胞和巨噬細胞相應(yīng)增多，排卵時更明顯。睪丸的Leydig細胞與樹突細胞緊密相連，巨噬細胞貼附于曲細精管壁上，這兩種細胞占間質(zhì)細胞總數(shù)的20%左右。 作用： （1）清除外來異物和細胞碎片； （2）參與調(diào)節(jié)性激素的分泌； （3）巨噬細胞產(chǎn)生TNFα、IL-1β、IL-6和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），增加局部PG濃度，排卵時還參與卵泡膜的崩解及排卵后修復(fù)（通過FGF和VEGF的作用）。,（4） 樹突細胞和巨噬細胞與Leydig細胞（間質(zhì)細胞）有隙間連接，巨噬細胞抑制睪酮分泌；樹突細胞產(chǎn)生的細胞因子和免疫因子可抑制也可興奮偶聯(lián)的內(nèi)分泌細胞功能。特發(fā)性卵巢功能衰竭綜合征與單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞的分布異常和功能障礙相關(guān) （5）巨噬細胞含有兩種雌激素受體，雌激素和雄激素又可促進這些免疫細胞的成熟，睪丸巨噬細胞還含有FSH受體。FSH可促進單核細胞分化為樹突細胞 。 （6）轉(zhuǎn)基因方法治療內(nèi)分泌功能減退時，常因載體（如腺病毒）的作用而出現(xiàn)內(nèi)分泌腺（如垂體）的免疫反應(yīng)與應(yīng)激反應(yīng)。,三、胃腸道系統(tǒng)與免疫細胞之間的作用,消化道有豐富的淋巴組織、內(nèi)在神經(jīng)叢和內(nèi)分泌細胞構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)： 內(nèi)在神經(jīng)元---肽類物質(zhì)（P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽）－－肥大細胞脫顆?！尫沤M胺、5-HT、IL、NO 抗原→肥大細胞組胺→內(nèi)在神經(jīng)元興奮,四、神經(jīng)系統(tǒng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)-免疫系統(tǒng)之間的調(diào)節(jié)途徑：,,中樞神經(jīng)系統(tǒng),內(nèi)分泌系統(tǒng),免疫系統(tǒng),精神因素外環(huán)境因素,,病毒、細菌、腫瘤,內(nèi)環(huán)境的 代謝物質(zhì)、離子,,,