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,,膽固醇代謝與動(dòng)脈粥樣硬化,血中LDL-C增高是動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素 血脂的正常水平 調(diào)整血脂的方法 他丁類藥物的應(yīng)用中的問(wèn)題,構(gòu)成人體的必需物質(zhì),細(xì)胞的基本成分 葡萄糖：能量的供給物質(zhì)。 蛋白質(zhì)：構(gòu)成細(xì)胞的基本成分。 脂類: 儲(chǔ)存能量 保護(hù)機(jī)體 構(gòu)成細(xì)胞 促進(jìn)脂溶性維生素吸收,【脂類組成成分】,脂類,中性脂肪,類脂,甘油三酯,膽固醇,磷脂、糖脂、固醇、類固醇,,參與能量代謝,,,,,,,,參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸,人體內(nèi)的膽固醇太重要了,膽固醇： 細(xì)胞膜的基本成分：尤其對(duì)于大腦，身體 25%的膽固醇在大腦中。 膽汁酸：是膽汁的主要原料，用于消化脂肪。 類固醇激素：雌激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素 維生素D,膽固醇的來(lái)源,膽固醇主要來(lái)自人體自身的合成， 占人體總膽固醇的70%以上。 食物中的膽固醇是次要補(bǔ)充，僅占25%、 相當(dāng)于一個(gè)完全被吸收的雞蛋的量。,【脂蛋白和載脂蛋白】,脂蛋白：主要是由脂類（膽固醇、甘油三酯、磷脂)和蛋白質(zhì)組成, 是在血液中運(yùn)輸脂類的主要方式。絕大多數(shù)是在肝臟和小腸組織中合成, 并主要經(jīng)肝臟進(jìn)行分解代謝。 載脂蛋白：位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(Apo).載脂蛋白能介導(dǎo)脂蛋白與細(xì)胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并使脂類被攝入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝。,,,,,,,,,,,,,,,LDL,HDL,5~6%,22~26%,35~45%,6~15%,22~25%,~7%,10~20%,25%,~5%,~45%,20~25nm,8~13nm,【富含膽固醇的脂蛋白】,,,,,,TG,CE,FC,Apo,PL,,,,,,,,,,,,,,,,【脂蛋白的生理功能】,LDL低密度脂蛋白 轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞,HDL高密度脂蛋白 將膽固醇從周?chē)M織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,CM 乳糜微粒 將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,VLDL極低密度脂蛋白 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,血液中的膽固醇-不一樣的煙火,甘油三酯 乳糜微粒 運(yùn)輸外源性甘油三酯 膽固醇 總膽固醇（TC） 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 主要作用是將肝臟中膽固醇通過(guò)血液轉(zhuǎn)運(yùn)送到外周組織。氧化的LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一。 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 主要作用是將肝臟以外組織中的膽固醇通過(guò)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行分解代謝。,,脂蛋白的家族成員,,總膽固醇,,甘油三酯 乳糜微粒,,與心腦血管疾病有一定關(guān)系,血漿中所含膽固醇的總和,HDL-C,,天使“好”膽固醇，可阻止血管阻塞,高密度脂蛋白膽固醇,AHA. http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp,,,,,,,,,,,,O2-O2-,,多不飽和脂肪酸雙鏈斷裂,ApoB,氧化,,共軛雙烯,修改LDL表面結(jié)構(gòu),交聯(lián),LDL不再被LDL-R識(shí)別轉(zhuǎn)而被SR-AI受體識(shí)別,,,Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792,【什么是ox-LDL? 】,“壞”膽固醇是如何引起動(dòng)脈粥樣硬化的？,動(dòng)脈粥樣硬化是一種累及全身大、中動(dòng)脈的、慢性進(jìn)展的過(guò)程，長(zhǎng)期管理膽固醇，可以延緩其進(jìn)展，降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的風(fēng)險(xiǎn),動(dòng)脈粥樣 硬化斑塊,“壞”膽固醇 LDL-C沉積,斑塊破裂， 血栓阻塞血管,,心肌梗死,,,Am J cardiol. 1998; 82(suppl 10A): 23S-27S. AHA. http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp,,,纖維帽 脂質(zhì)內(nèi)核,,,【動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】,【動(dòng)脈粥樣硬化的形成】,【膽固醇是CHD發(fā)病的最重要危險(xiǎn)因素】,【膽固醇與CHD關(guān)系的重要流行病學(xué)研究】,美國(guó)弗萊明漢心臟研究（Framingham Heart Study, FHS）,FHS對(duì)弗萊明漢全鎮(zhèn)28000居民中的30～60歲的5209名男女對(duì)象，每２年對(duì)有關(guān)心血管病的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目復(fù)查一次。旨在探討遺傳與環(huán)境因素對(duì)冠心病的影響以及它們之間的作用。通過(guò)30年的追蹤觀察證實(shí)，血漿總膽固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可發(fā)生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血漿總膽固醇達(dá)6.3mmol/L(244mg/dL)，絕大多數(shù)患者血漿總膽固醇為5.2～7.0mmol/L( 200 ～270mg/dL)。,Kannel W B, et al. Ann Intern Med, 1979,90:85,【膽固醇與CHD關(guān)系的重要流行病學(xué)研究】 多危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT),(MRFIT)對(duì)356222名男性進(jìn)行為期6年的研究, 結(jié)果表明冠心病死亡的危險(xiǎn)隨年齡與血總膽固醇兩者增高而進(jìn)行性增高。血漿膽固醇水平與發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)構(gòu)成一條連續(xù)的曲線。即使血總膽固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危險(xiǎn)仍隨血總膽固醇水平上升而輕度增高；只是血總膽固醇超過(guò)5.2mmol/L(200mg/dL) 以后，冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)隨總膽固醇的增高而更為明顯。,Stamler J D, et al. JAMA, 1986,256:2823,,目標(biāo)值,我的血脂應(yīng)該降到多少合適呢？,讓我給您做解答,危險(xiǎn)程度不同，血脂目標(biāo)值也不同,不能僅憑化驗(yàn)單上的箭頭判斷血脂是否達(dá)標(biāo),危險(xiǎn)程度不同，血脂目標(biāo)值也不同2016年中國(guó)成人血脂防控指南,,,極高危＜1.8mmol/L (70 mg/dL),,,高危＜2.6mmol/L (100 mg/dL),,,中危＜3.4mmol/L (130 mg/dL),,低危＜3.4mmol/L (130 mg/dL),,注：血脂目標(biāo)值是LDL-C需要達(dá)到的理想水平 LDL-C達(dá)標(biāo) 是降低動(dòng)脈粥樣硬化心血管病（ASCVD）的重要靶點(diǎn).同時(shí)關(guān)注非HDL的水平.(非HDL=TC-LDL-C).因?yàn)闆](méi)有臨床獲益終點(diǎn)支持，不建議應(yīng)用藥物升高HDL-C.,極高?；颊叩腖DL-C目標(biāo)值應(yīng)小于1.80 mmol/L,,,不穩(wěn)定心絞痛或者 急性心肌梗死患者,冠心病或者卒中患者同時(shí)還患有糖尿病,,高?；颊叩腖DL-C目標(biāo)值應(yīng)小于2.6 mmol/L,,冠心病,卒中/TIA,糖尿病,高血壓合并≥3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素,慢性腎病,,,,,注：TIA為短暫性腦缺血發(fā)作,中低危患者也需要積極控制血脂,危險(xiǎn)因素≥3個(gè)且TC≥240mg/dL, LDL-C≥160mg/dL， 您的LDL-C高血壓或其他危險(xiǎn)目標(biāo)值應(yīng)小于3.4mmol/L(130mg/dL),中?；颊?低危患者,無(wú)高血壓且其他危險(xiǎn)因素<3個(gè)，您的LDL-C目標(biāo)值應(yīng)小于3.4mmol/L (130 mg/dL),判定危險(xiǎn)程度時(shí)需要考慮的心血管危險(xiǎn)因素,,年齡（男≥ 45歲，女≥ 55歲）,,,,吸煙,,,肥胖（BMI≥28kg/m2）,,,低HDL-C（<40mg/dL）,,,早發(fā)缺血性心血管病家族史,其他心血管危險(xiǎn)因素,判定您的危險(xiǎn)程度時(shí)，需要考慮這些危險(xiǎn)因素,不能僅憑化驗(yàn)單上的箭頭判斷血脂是否達(dá)標(biāo),判斷您的血脂水平是否達(dá)標(biāo)，不能僅憑化驗(yàn)單上的箭頭，還需要綜合考慮您的年齡、有無(wú)冠心病、高血壓等其他心血管危險(xiǎn)因素,您的血脂化驗(yàn)單上可能會(huì)有向上或向下的箭頭,如何降低血脂,30%,70%,僅僅依靠控制飲食來(lái)降低膽固醇是不夠的,人體中的膽固醇主要由肝臟生產(chǎn),食物,,George V. Mann M.D.?博士，弗雷明漢冠心病產(chǎn)生、流行及其風(fēng)險(xiǎn)因素研究室副主任強(qiáng)調(diào)：?飲食中的飽和脂肪和膽固醇不會(huì)引起冠心病。關(guān)于食物中膽固醇引起冠心病這一謬見(jiàn)是本世紀(jì)最大的欺騙，也是任何世紀(jì)最大的謊言。?所以無(wú)需改變膽固醇攝入量，研究已經(jīng)證實(shí)膽固醇攝入既不會(huì)導(dǎo)致也不會(huì)預(yù)防心臟病的發(fā)生。有心臟病的大部分人群膽固醇的攝入量都維持正常水平。 我們身體每日新陳代謝需要?950?毫克膽固醇，我們的肝臟就是膽固醇的?“?主要生產(chǎn)者?”?。我們吃的食物中膽固醇貢獻(xiàn)率只有?15%?，如果我們從食物中攝取膽固醇過(guò)低，我們的 肝臟就需要負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)以維持我們身體所需的 每日?950?毫克。若我們體內(nèi)膽固醇含量較高， 證明我們的肝臟運(yùn)轉(zhuǎn)良好。,美國(guó)居民膳食指南取消之前推薦每日攝入膽固醇<300mg的限制，專家解讀,食物中的膽固醇只占血液膽固醇的少部分。 取消食物中膽固醇的限制，不等于大快朵頤。因?yàn)樵谑澄镏心懝檀纪c飽和脂肪酸共存的。 減少動(dòng)脈粥樣硬化才是降低LDL-C的目的。改善生活方式是最重要的。 控制血液中LDL-C,藥物起了關(guān)鍵作用。,戒煙,,研究顯示，吸煙者冠心病的發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約是不吸煙者的1.6倍,風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn),從不吸煙者,吸煙者,Woodward M, et al. Smoking,?quitting, and the?risk of?cardiovascular disease?among?women and men in the Asia-Pacific region. Int J Epidemiol.?2005;34(5):1036-45.,藥物治療,不忘初心-控制動(dòng)脈粥樣硬化才是我們的目標(biāo),藥物必須有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。 藥物必須能夠降低LDL-C. 藥物必須是安全的。,【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究】 北歐辛伐他汀生存研究(4S),冠心病二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，是對(duì)冠心病患者合并高膽固醇血癥進(jìn)行降脂治療，觀察降低血漿膽固醇濃度對(duì)冠心病死亡率和致殘率的影響。研究對(duì)象包括4444例年齡為35~70歲冠心病患者，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。隨機(jī)分為辛伐他汀(20mg/d)治療組或安慰劑組,平均隨訪5.4年（存活者4.9~6.3年）。結(jié)果顯示辛伐他汀治療使總膽固醇、LDL-C與甘油三酯分別平均下降25％、35％與10％，HDL-C上升8％。同時(shí), 辛伐他汀治療組總的死亡危險(xiǎn)性降低30%, 冠心病死亡的危險(xiǎn)性降低42%。,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet, 1994,344:1383,【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究】 膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件試驗(yàn)(CARE),該研究是為了評(píng)估對(duì)于血漿膽固醇水平并無(wú)明顯升高的冠心病患者應(yīng)用普伐他汀進(jìn)行降膽固醇治療能否降低冠心病事件發(fā)生率。研究對(duì)象為4159例(男性3583例, 女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年齡59±9歲, 總膽固醇<6.2mmol/L(240mg/dL), 且LDL-C為3.0~4.5mmol/L(115~170mg/dL), 采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)方法。隨訪時(shí)間為5年(中位數(shù)4.62年)。結(jié)果顯示普伐他汀治療組LDL-C水平較對(duì)照組降低28%, 總膽固醇降低20%, 而HDL-C則升高5%,甘油三酯降低14%; 治療組的冠心病死亡與再發(fā)生心肌梗死較對(duì)照組降低24%, 腦血管意外事件減少31%, 而非心血管病事件發(fā)生率和死亡率兩組間無(wú)顯著性差異。,Sacks F M,et al. N Engl J Med,1996,335:1001,他汀類藥物是控制“壞”膽固醇的首選,1. 減少肝臟自己生產(chǎn)的LDL-C,2. 促進(jìn)血液中LDL-C的清除,2007中國(guó)成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志. 2007; 35: 390-409.,,,下降11%,,下降36%,,下降24%,下降33%,BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1423,,降低“壞”膽固醇1mmol/L,95%CI (4-18),95%CI (28-37),95%CI (17-30),95%CI (26-45),58項(xiàng)降低膽固醇的隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在這些研究的隨訪年發(fā)生缺血性心臟病事件風(fēng)險(xiǎn)的降低 *缺血性心臟病指死亡和非致死性心肌梗死,缺血性心臟病*危險(xiǎn),結(jié)果：他汀類顯著降低一級(jí)和二級(jí)預(yù)防人群的主要冠脈事件和全因死亡,European Journal of Preventive Cardiology DOI: 10.1177/2047487313480435,全因死亡,主要冠脈事件,一級(jí)+二級(jí)預(yù)防,二級(jí)預(yù)防,一級(jí)預(yù)防,13%,0.87 (0.82, 0.92),18%,0.82 (0.75, 0.90),0.91 (0.83, 0.99),9%,31%,0.69 (0.64, 0.75),31%,0.69 (0.62, 0.77),0.69 (0.61, 0.79),31%,中國(guó)成人血脂防治指南（2016）,他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石； 推薦將中等強(qiáng)度的他汀作為中國(guó)血脂異常人群的常用藥物； 他汀不耐受或膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者或嚴(yán)重混合型高脂血癥者應(yīng)考慮調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用； 注意觀察調(diào)脂藥物的不良反應(yīng),他丁類降脂藥中的常見(jiàn)問(wèn)題,2007中國(guó)成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志. 2007; 35: 390-409.,常見(jiàn)的疑慮,不良作用 肝臟問(wèn)題 腎臟問(wèn)題 肌肉問(wèn)題 糖尿病問(wèn)題 吃多久？LDL-C正?？梢酝Ｋ幟?？,他汀引發(fā)肝酶升高的預(yù)后良好,Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C,,他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí),所有接受他汀類治療患者中，習(xí)慣先檢測(cè)肝功能，用藥4-8周復(fù)查，如無(wú)異常，6-12月復(fù)查即可。 單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶升高常不代表他汀藥物對(duì)肝臟的影響，更多要關(guān)注膽紅素水平。主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限 3 倍以上及合并總膽紅素升高患者，應(yīng)減量或停藥。 對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限 3 倍以內(nèi)者，可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進(jìn)行觀察，部分患者經(jīng)此處理后轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。 失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應(yīng)用禁忌證。,肌肉問(wèn)題,2001年，西立伐他汀因肌肉安全性問(wèn)題撤市 2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告 2012年，F(xiàn)DA對(duì)洛伐他汀的使用進(jìn)行了限制,肌病專家共識(shí),肌病包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解。他汀類引起的肌痛的發(fā)生率為僅為5%，且在安慰劑組與藥物治療組之間并無(wú)明顯差異。嚴(yán)重的橫紋肌溶解更是罕見(jiàn)的，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為 0.04% （百萬(wàn)分之一）。 如果癥狀符合肌病癥狀，患者有肌肉不適和（或）無(wú)力，且連續(xù)檢測(cè)肌酸激酶呈進(jìn)行性升高時(shí)，需撿測(cè)患者的肌酸磷酸激酶水平（CK一種肌肉功能測(cè)試）、甲狀腺功能，腎功能，風(fēng)濕病等。同時(shí)應(yīng)減少他汀類劑量或停藥。,,肌病專家共識(shí),如果停用降膽固醇藥物后，癥狀或者CK異常已經(jīng)解決，可重新開(kāi)始服用同樣低劑量的降膽固醇藥物，或應(yīng)用不同的藥物。80%的患者，用以上方法之一可以成功解決問(wèn)題。 橫紋肌溶解（有肌肉癥狀，并伴 CK 顯著升高至 10×ULN 以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。 需要停藥及積極治療。,糖尿病專家共識(shí),他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，此為他汀的類效應(yīng)。無(wú)論是絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)還是與他汀類藥物減少主要心腦血管事件相比，該風(fēng)險(xiǎn)的危害均很低。 患者基線年齡與和他汀類藥劑量與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此對(duì)糖尿病患者選用小-中劑量的藥物。 無(wú)論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者，有他汀類治療適應(yīng)證者都應(yīng)堅(jiān)持服用此類藥物。,腎毒性、認(rèn)知功能異常專家共識(shí),他汀類藥物無(wú)明顯腎毒性。甚至對(duì)于腎功能衰竭的病人一些他汀都無(wú)需調(diào)整劑量。 他汀治療可引起認(rèn)知功能異常，但多為一過(guò)性，發(fā)生概率不高。,,其他調(diào)脂藥,膽固醇吸收抑制劑- 依折麥布 能有效抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。 研究表明 ACS 患者在辛伐他汀基礎(chǔ) 加用依折麥布能夠進(jìn)一步降低心血 管事件。 依折麥布的安全性和耐受性良好。。,,其他調(diào)脂藥,脂必泰是一種紅曲與中藥（山渣、澤瀉、白術(shù)）的復(fù)合制劑。 具有輕中度降低膽固醇作用該藥的不良反應(yīng)少見(jiàn)。血脂康膠囊其調(diào)脂機(jī)制與他汀類似。血脂康膠囊能夠降低膽固醇，有研究認(rèn)為降低冠心病死亡率以及心血管事件發(fā)生率，不良反應(yīng)少。 多廿烷醇是從甘蔗蠟中提純的一種含有 8 種高級(jí)脂肪伯醇的混合物，調(diào)脂作用起效慢，不良反應(yīng)少見(jiàn),【魚(yú)油類】,代 表 藥 物,,【魚(yú)油類】,,魚(yú)油主要成份為 n-3 脂肪酸即 ω-3 脂肪酸。常用劑量為每次 0.5~1.0 g，3 次 /d，主要用于治療高 TG 血癥 。 不良反應(yīng)少見(jiàn)，發(fā)生率約 2％ ~3％，包括消化道癥狀，少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶輕度升高，偶見(jiàn)出血傾向。 早期研究顯示高純度魚(yú)油制劑可降低心血管事件，但未被隨后的 臨床試驗(yàn)證實(shí)。,【天然藥物類】,《2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議》 十大要點(diǎn),1 生活方式干預(yù)是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病一級(jí)預(yù)防的基石。 2 低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）升高是致動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵， LDL-C是最主要的調(diào)脂治療的靶點(diǎn)。 3 他汀類藥物是干預(yù)血脂異常的主要藥物。 4 根據(jù)患者具體情況確定個(gè)體化的他汀類藥物用藥劑量。 5 不能耐受常規(guī)劑量他汀類藥物可采用替代措施。,《2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議》 十大要點(diǎn),6 根據(jù)心血管整體風(fēng)險(xiǎn)水平制定降膽固目標(biāo)值是合理的 . 7 他汀類藥物適用于所有無(wú)禁忌證的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者 . 8.我國(guó)人群使用大劑量他汀的耐受性和安全性差. 9.有他汀類藥物治療適應(yīng)證的人群，長(zhǎng)期治療大于獲益 . 10.采取適合于我國(guó)具體情況的血脂異常防治策略,總結(jié),血液中的低密度脂蛋白膽固醇是致動(dòng)脈粥樣硬化的主要元兇。 對(duì)不同人群的血脂水平要分層管理。 健康的生活方式是基本的和最重要的。 他汀類藥物是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的主要藥物。在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用，是可靠的和安全的。,