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喹諾酮類的世系,起源及發(fā)展簡史,,退市,當(dāng)前市售,氟喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系,影響抗菌活性
抗菌譜（非典型性致病菌）
藥代動(dòng)力學(xué)分布,,,,活性所必需基團(tuán)
藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵
抗菌活性增強(qiáng),,控制抗菌強(qiáng)度以及抗G+菌活性
OH
H>NH2,,F在副作用方面的影響
尚未見報(bào)道,,控制與GABA的結(jié)合
與茶堿的反應(yīng),,控制光毒性
CF>CCl>N>CH>OMe,,,,,,,,抗菌譜廣、療效顯著、使用方便,繁殖期殺菌劑
與其他類抗菌藥無交叉耐藥
良好的組織滲透性
給藥方便,氟喹諾酮類抗菌機(jī)理,抑制細(xì)菌的DNA拓樸異構(gòu)酶(Ⅱ和Ⅳ)，從而影響細(xì)菌DNA的復(fù)制。
通過與細(xì)菌DNA、DNA回旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復(fù)合物，誘導(dǎo)DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變，從而導(dǎo)致這種酶對(duì)DNA不能發(fā)揮正常的功能，最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。
拓樸異構(gòu)酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。
拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。,不良反應(yīng)有共性,氟喹諾酮類藥品因有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理作用，因此不良反應(yīng)/事件也表現(xiàn)出許多共同之處。
不良反應(yīng)：是指合格藥品在預(yù)防、診斷、治病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料之外的反應(yīng)。它不包括無意或故意超劑量用藥引起的反應(yīng)以及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。,氟喹諾酮類的常見不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)
中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
光敏毒性
心血管系統(tǒng)反應(yīng)
超敏反應(yīng)
肝毒性
腎毒性,肌腱炎和肌腱斷裂
重癥肌無力惡化
兒科患者的肌肉骨骼疾病和關(guān)節(jié)痛效應(yīng)
血糖紊亂
耐藥菌的產(chǎn)生
外周神經(jīng)病變,過敏性休克,過敏性休克主要為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，多數(shù)經(jīng)治療或搶救后治愈，也有少數(shù)患者死亡。
不同喹諾酮類藥品過敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下。,胃腸道反應(yīng)的表現(xiàn),惡心、嘔吐、腹瀉、味覺改變及其他胃腸道反應(yīng)是最常見的副作用，發(fā)生率為3%～17%。
各種氟喹諾酮類藥物胃腸道的耐受性無明顯差異。
惡心與嘔吐的發(fā)生可能與神經(jīng)毒性有關(guān)，老年人的發(fā)生率未見增加。
氟喹諾酮類藥物聯(lián)合使用含鎂的抗酸藥時(shí)，可損害藥物的生物利用度，影響其抗菌活性。,肝毒性,可誘發(fā)輕度可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，其發(fā)生率為1%～3%，常不需停藥，但若伴有血膽紅素增高，則其升高程度與預(yù)后有關(guān)，嚴(yán)重者可并發(fā)肝性腦病致死。
左氧氟沙星發(fā)生肝炎及肝衰竭的發(fā)生率低于百分之一 。
其他氟喹諾酮類藥物（如氧氟沙星、依諾沙星及諾氟沙星等）也發(fā)生肝毒性。,腎毒性,癥狀：尿頻、少尿、結(jié)晶尿、尿液混濁、蛋白尿、面部水腫、腎炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能衰竭。
環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報(bào)告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對(duì)較高。
>60歲、脫水及同時(shí)使用其他腎毒性藥物是促發(fā)氟喹諾酮類藥物急性間質(zhì)性腎炎的危險(xiǎn)因素。
患者在服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進(jìn)水量應(yīng)在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時(shí)使用。,周圍神經(jīng)病變,手臂或腿部
癥狀包括疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無力、或輕觸感、痛感或溫度感發(fā)生改變。
治療后很快就會(huì)發(fā)生，通常在幾天之內(nèi)，一些患者盡管已經(jīng)停用氟喹諾酮類藥品，癥狀卻可以持續(xù)一年之久。
快速發(fā)生的特點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)的永久性
未顯示與治療時(shí)間或患者年齡有相關(guān)性。,重癥肌無力惡化,所有氟喹諾酮類藥品都有
有神經(jīng)肌肉阻斷活性并可能加劇重癥肌無力患者肌無力癥狀
重癥肌無力患者使用氟喹諾酮類藥品可能導(dǎo)致死亡或需要輔助呼吸
已知有重癥肌無力病史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類抗生素。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),能透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，增加中樞細(xì)胞內(nèi)滲透壓，使神經(jīng)細(xì)胞水腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高。阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。
表現(xiàn)：發(fā)生率17%。
輕—中度：頭昏\頭痛、眩暈、失眠、視覺異常（長期大量用藥可致白內(nèi)障、視力喪失、色覺障礙），震顫。
重度—神志異常、幻覺、抽搐/驚厥。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),相關(guān)性：
與劑量，基礎(chǔ)性疾病，性別，年齡(45歲以下)有關(guān)。
與7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。
進(jìn)餐后和睡覺前服藥可明顯降低眩暈和頭痛的發(fā)生率。
常見藥物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星
發(fā)生率:曲伐沙星>諾氟沙星，加替沙星，莫西沙星>司帕沙星>環(huán)丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。
危險(xiǎn)人群：合用NSAID或CYP450抑制劑，有精神病史、癲癇史、腦血管硬化者慎用。,肌腱炎和肌腱斷裂,機(jī)制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死
表現(xiàn)：肌痛，肌腱炎，腱斷裂
代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星
危險(xiǎn)人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運(yùn)動(dòng)員，劇烈的體力活動(dòng)、腎衰竭、以往有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等肌腱損害者
建議：如果患者出現(xiàn)疼痛、水腫、炎癥或肌腱斷裂應(yīng)停藥，建議立即休息。,心血管系統(tǒng)反應(yīng),心臟毒性----引起Q-T間期延長 ，與藥物阻滯心肌細(xì)胞鉀通道有關(guān)。
低血壓----臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重低血壓、氣喘、發(fā)癢、呼吸及心跳加快，嚴(yán)重者可危及生命?？焖凫o脈滴注或推注易致低血壓。
靜脈炎----損害血管內(nèi)皮細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)所致，臨床上呈局部發(fā)紅及灼熱感。高濃度會(huì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，但能耐受低濃度藥物，故使用時(shí)應(yīng)緩慢地經(jīng)大靜脈滴注低濃度藥物。
慎用：已知QT間期延長的患者，未糾正的低血鉀患者及使用IA類（奎尼丁、普羅卡因胺）和Ⅲ類（胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥物的患者應(yīng)避免使用左氧氟沙星。老年患者更易引起相關(guān)的QT間期的影響。,光敏毒性,FQNs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。
光毒性反應(yīng)的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰性皮炎。
與劑量密切相關(guān)。與8位母核上取代基團(tuán)（8位取代基的光毒性比較：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3）、紫外光照射強(qiáng)度和時(shí)間，以及機(jī)體自身的敏感性有關(guān)。而與年齡無關(guān)。
應(yīng)當(dāng)避免過度暴露于日光或紫外光 ，如發(fā)生光敏感性/光毒性反應(yīng)則應(yīng)停藥。,肌肉骨骼疾病和關(guān)節(jié)痛效應(yīng),軟骨毒性的機(jī)制：與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏,進(jìn)而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細(xì)胞基質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細(xì)胞，造成軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡。
表現(xiàn)：關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。大多可逆。
相關(guān)性：年齡，劑量。所有氟喹諾酮都可造成軟骨損傷。
兒童的使用：左氧氟沙星適用于兒科吸入性炭疽u（暴露后）的患者,血糖紊亂,機(jī)制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生。
表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖；
正常人發(fā)生高血糖。
一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)（4-10天）。
代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星
危險(xiǎn)人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。
建議：治療中發(fā)生低血糖應(yīng)立即停藥采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?警示口服氟喹諾酮類藥物與視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn),《藥物警戒快訊》總第124期
患者一般表現(xiàn)眼前光閃爍、飛蚊癥、周邊視野缺損和視力模糊等癥狀。
當(dāng)前使用口服氟喹諾酮類藥物與發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。
機(jī)理不詳,耐藥菌的耐藥性發(fā)生機(jī)制,染色體基因突變：
靶酶(細(xì)菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變；
胞漿膜通透性降低，對(duì)藥物攝取量減少；
主動(dòng)排出系統(tǒng)加強(qiáng)，促抗菌藥外排（是形成細(xì)菌多重耐藥的主要原因）
質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥,氟喹諾酮類說明書加黑框警告,在所有年齡組中，氟喹諾酮類藥物包括左氧氟沙星可導(dǎo)致肌腱炎和肌腱撕裂的風(fēng)險(xiǎn)增加。在通常60歲以上的老年患者、接受糖皮質(zhì)激素治療的患者和接受腎移植、心臟移植或肺移植的患者中，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。
氟喹諾酮類藥物，包括鹽酸左氧氟沙星可使重癥肌無力患者的肌無力惡化，應(yīng)避免已知重癥肌無力史的患者使用鹽酸左氧氟沙星。,左氧氟沙星不易產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的原因,影響作用強(qiáng)度
藥代動(dòng)力學(xué)分布,,,,H取代，光毒性和遺傳毒性小,,F取代，與酶的結(jié)合力強(qiáng),,影響作用強(qiáng)度
抗菌譜
藥代動(dòng)力學(xué),,甲氧基取代，光毒性小,H取代與回旋酶的結(jié)合力強(qiáng),,,,,,,,禁忌,對(duì)喹諾酮類藥物過敏者
妊娠及哺乳期婦女
18歲以下患者禁用,應(yīng)用誤區(qū),應(yīng)用于既往有CNS感染和癲癇病史的病人
應(yīng)用于兒童、孕婦和哺乳期婦女
作為一線抗結(jié)核病藥物
與利福平等酶促劑同時(shí)使用
與茶堿、咖啡因和口服抗凝藥等同時(shí)應(yīng)用
與含鋁鹽和鎂鹽的制酸劑和非甾醇類抗炎劑合用,幾種退市藥品,替馬沙星----溶血性尿毒綜合癥
司帕沙星----光毒性、QTc間期延長
曲伐沙星----肝毒性
格帕沙星----心臟猝死和尖端扭轉(zhuǎn)性室速可能有關(guān)
加替沙星----血糖異常,氟喹諾酮類安全性 《藥物警戒快訊》,第34期----加拿大報(bào)道與左氧氟沙星相關(guān)的血糖異常與肝損害
第54期----拜耳公司警告莫西沙星導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害和皮膚反應(yīng)
第56期----歐盟限制使用口服莫西沙星
第58期----美國FDA要求氟喹諾酮類藥品增加黑框警告
第58期----歐盟限制諾氟沙星治療復(fù)雜性腎盂腎炎
第95期----歐盟評(píng)估氟喹諾酮類QT間期延長風(fēng)險(xiǎn)
第107期----加拿大警告氟喹諾酮類抗生素與重癥肌無力惡化風(fēng)險(xiǎn)
第114期----英國更新左氧氟沙星的適應(yīng)癥
第124期----加拿大警告氟喹諾酮的視網(wǎng)膜脫離風(fēng)險(xiǎn)
第126期----美國警示氟喹諾酮類抗生素的不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損害風(fēng)險(xiǎn)并修改產(chǎn)品說明書,氟喹諾酮類安全性 《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》,第24期----警惕加替沙星的嚴(yán)重不良反應(yīng)
第35期---- 關(guān)注喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)
第56期----警惕左氧氟沙星注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)
第58期---- 關(guān)注氟喹諾酮類藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng),,謝謝！,
氟喹諾酮類的不良反應(yīng)ppt課件
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