《【基金標(biāo)書】2010CB934000-基于納米技術(shù)的藥物新劑型改善腫瘤治療效果的應(yīng)用基礎(chǔ)研究》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《【基金標(biāo)書】2010CB934000-基于納米技術(shù)的藥物新劑型改善腫瘤治療效果的應(yīng)用基礎(chǔ)研究（30頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

項(xiàng)目名稱： 基于納米技術(shù)的藥物新劑型改善腫瘤治療效果的應(yīng)用基礎(chǔ)研究首席科學(xué)家： 李亞平 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所起止年限： 2010 年 1 月-2014 年 8 月依托部門： 中國(guó)科學(xué)院一、研究?jī)?nèi)容1、擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題本項(xiàng)目圍繞采用納米技術(shù)，設(shè)計(jì)、構(gòu)建抗 腫瘤納米藥物新劑型，改善肺癌和乳腺癌治療效果這一中心目標(biāo)，擬解決三個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問題： （1）抗腫瘤轉(zhuǎn)移和降低腫瘤耐藥性的功能化納米材料設(shè)計(jì)與新劑型構(gòu)建；（2）納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移和降低腫瘤耐藥性的作用機(jī)理；（3）納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)，協(xié)同增效后是否會(huì)產(chǎn)生新的安全性問題及其毒理學(xué)效應(yīng)機(jī)制。2、主要研究?jī)?nèi)容針對(duì)采用納米技術(shù)改善肺癌和乳腺癌治療效果這一目標(biāo)和擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題， 本項(xiàng)目擬采用新型的功能化納米材料和技術(shù)，設(shè)計(jì)、構(gòu)建安全、高效的抗腫瘤轉(zhuǎn)移及降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型，研究納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移和降低腫瘤耐藥性的藥效與機(jī)理，研究納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性。運(yùn)用化學(xué)、生物、藥學(xué)、納米科學(xué)等手段，從分子、細(xì)胞、 組織和整體動(dòng)物水平四個(gè)層次開展以下工作： （1）納米藥物新劑型的構(gòu)建及其相應(yīng)功能化納米材料的設(shè)計(jì)、合成與表征根據(jù)構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型的需要，通過分子設(shè)計(jì)、改性和修飾等技術(shù)，合成相關(guān)的納米新材料，并對(duì)其各種特性進(jìn)行表征；針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)、構(gòu)建能夠特異性增加化療藥 物在腫瘤組織或細(xì)胞中富集，顯著提高化療藥物對(duì)腫 瘤轉(zhuǎn)移病灶部位或腫瘤組織新生淋巴管選擇性的納米藥物新劑型，并對(duì)其特性 進(jìn)行表征；設(shè)計(jì)構(gòu)建能在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)特殊環(huán)境具有刺激響應(yīng)性的納米藥物新劑型，并對(duì)其特性進(jìn)行表征；設(shè)計(jì)、構(gòu)建能同時(shí)攜載基因藥物或化療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型，并對(duì)其特性進(jìn)行表征。（2）納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥效和機(jī)理研究以紫杉烷類、阿霉素和鉑類等抗腫瘤藥物為模型藥物，利用淋巴系統(tǒng)的生理學(xué)特征及核素等示蹤技術(shù)， 比較研究納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和特性等對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性攝取和毒性的影響，以及對(duì)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)與腫瘤組織新生淋巴管的親和性及淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤選擇性的影響；研究不同納米藥物新劑型對(duì)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤解離，并進(jìn)入周圍組織 的能力， 腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)的能力， 腫瘤細(xì)胞與血管及淋巴管、淋巴結(jié)內(nèi)皮 細(xì)胞粘附“著床”的能力，以及著床瘤細(xì)胞向周圍浸潤(rùn)、生長(zhǎng) 繁殖、形成轉(zhuǎn)移瘤等能力的影響；研究納米 藥物新劑型進(jìn)入淋巴系統(tǒng)、 腫瘤組織新生淋巴管和腫瘤轉(zhuǎn)移灶的速度與程度，以及抗淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的藥效，優(yōu)選出局部給藥安全， 進(jìn)入淋巴系 統(tǒng)速度快或與腫瘤組織新生淋巴管有高親和能力，抗 腫瘤轉(zhuǎn)移效果好的納米藥物新劑型；利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應(yīng)水平的特性，研究增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的能力。（3）納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機(jī)理研究以紫杉烷類、阿霉素和鉑類等抗腫瘤藥物為研究藥物，選擇肺癌和乳腺癌的典型耐藥細(xì)胞株，考察納米藥物新劑型的攝取、胞內(nèi)滯留和轉(zhuǎn)運(yùn)等過程， 測(cè)定腫瘤耐藥細(xì)胞的細(xì)胞周期、細(xì)胞膜流動(dòng)性等參數(shù)，從 細(xì)胞水平研究其與納米藥物新劑型的劑型因素和特性的關(guān)系；研究給予納米藥物新劑型后，耐藥細(xì)胞中藥物濃度等參數(shù)的變化，測(cè)定 ATP、GCS 等酶的活性， 檢測(cè) 多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、 細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白及其編碼基因的改變，從分子水平探討納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和特性等對(duì)這些參數(shù)的影響；選用肺癌或乳腺癌典型耐藥細(xì)胞和相應(yīng)敏感細(xì)胞建立的腫瘤動(dòng)物模型，研究納米藥物新劑型在模型動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代 謝和排泄等動(dòng)力學(xué)過程及在體內(nèi)耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點(diǎn)，并進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)，從整體動(dòng)物水平上考察納米藥物新劑型的劑型因素和特性等與其體內(nèi)過程之間的關(guān)系。（4）抗腫瘤納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性研究研究抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的組成、 結(jié)構(gòu)和特性等對(duì)細(xì) 胞分裂、增殖和凋亡等過程及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控的影響，在細(xì)胞水平上初步 闡明抗腫瘤納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性；研究納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料在體內(nèi)的代謝情況，包括在巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞內(nèi)的代謝過程，在基因和蛋白質(zhì)水平上研究納米藥物新劑型及其相關(guān)納米材料與生物大分子和細(xì)胞的相互作用規(guī)律；對(duì)顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料,與傳統(tǒng)制劑對(duì)比研究在整體動(dòng)物水平上的藥代動(dòng)力學(xué)特征與毒性的關(guān)系，揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會(huì)產(chǎn)生新的安全性問題，并與普通制劑比較研究在整體動(dòng)物水平上的急性毒性、長(zhǎng)期毒性和一般藥理學(xué)等，通過納米藥物新劑型降低抗腫瘤藥物毒性，提高 藥物安全性， 為本項(xiàng)目的后 續(xù)應(yīng)用開發(fā)提供保障。二、預(yù)期目標(biāo)1、總體目標(biāo)采用功能化的納米新材料，設(shè)計(jì)、構(gòu)建具有自主知 識(shí)產(chǎn)權(quán)、高效、安全的抗 腫瘤納米藥物新劑型；在分子、 細(xì)胞、 組織和整體動(dòng)物水平上揭示 納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移和降低腫瘤耐藥性的藥效及其機(jī)理；初步闡明納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后影響其生物安全性的關(guān)鍵因素；在納米技術(shù)改善肺癌和乳腺癌治療現(xiàn)狀的應(yīng)用基礎(chǔ)研究方面取得一批重要的原創(chuàng)性成果；培養(yǎng)一批具有國(guó)際影響的學(xué)術(shù)帶頭人，提高我國(guó)納米生物醫(yī)藥技術(shù)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。2、五年預(yù)期目標(biāo)（1）突破性進(jìn)展通過本項(xiàng)目的實(shí)施，將在納米技術(shù)改善腫瘤治療效果的理論、方法和技術(shù)等方面取得突破性進(jìn)展：① 揭示納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性的機(jī)理，力爭(zhēng)在納米技術(shù)改善肺癌和乳腺癌治療效果的理論上取得突破；② 采用化療藥物與基因藥物或化療增敏劑共輸送、協(xié)同增效的新思路，構(gòu)建安全、可控并具有抗腫瘤 轉(zhuǎn)移和降低腫瘤耐藥作用的納米藥物新劑型，在改善肺癌和乳腺癌治療效果的技術(shù)上取得突破；③ 提高一批抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性藥物的功效，為產(chǎn)生一批采用納米技術(shù)改善腫瘤治療效果的潛在產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)。（2）研究成果① 獲得擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，具有潛在應(yīng)用價(jià)值，且能用于構(gòu)建抗腫瘤納米藥物新劑型的功能性納米材料8-10種；獲得9種以上具有顯著抗肺癌或乳腺癌轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性作用的納米藥物新劑型；② 初步建立納米技術(shù)抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性的技術(shù)體系，提高3–4個(gè)治療肺癌或乳腺癌藥物的功效；③ 完成1–2個(gè)抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前評(píng)價(jià)，力爭(zhēng)1個(gè)抗腫瘤納米藥物新制劑獲得臨床批件；④ 初步建立抗腫瘤納米藥物新劑型生物安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)體系，完成1–2個(gè)抗腫瘤納米藥物新制劑的生物安全性評(píng)價(jià)；⑤ 取得一批具有國(guó)際影響的原創(chuàng)性成果，在國(guó)際重要學(xué)術(shù)刊物，包括在Science或Nature系列期刊上 發(fā)表高質(zhì)量論文100篇以上， 申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外專利20-30項(xiàng)；⑥ 培養(yǎng)一批有國(guó)際影響的中、青年學(xué)術(shù)帶頭人和學(xué)術(shù)骨干，培養(yǎng)碩士研究生40名、博士研究生30名和博士后10名。三、研究方案1、學(xué)術(shù)思路圍繞采用納米技術(shù)，設(shè)計(jì)、構(gòu)建抗腫瘤納米藥物新劑型，提高 腫瘤治療效果這一中心目標(biāo)，結(jié)合擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題，確定本項(xiàng)目的學(xué)術(shù)思路為：重點(diǎn)針對(duì)二種腫瘤（肺癌和乳腺癌）難以治愈和導(dǎo)致死亡的二個(gè)重要科學(xué)問題 (轉(zhuǎn)移和耐藥) ，采用四種技 術(shù)手段(靶向新生淋巴管、靶向腫瘤轉(zhuǎn)移病灶、細(xì)胞內(nèi)刺激響應(yīng)性和藥物共輸送)，構(gòu)建九種以上具有全新結(jié)構(gòu)和特性的抗腫瘤納米藥物新劑型，使其主要具備二種突出功能（抗轉(zhuǎn)移和抗耐藥）, 實(shí)現(xiàn)顯著改善肺癌和乳腺癌治療效果的最終目標(biāo)，見圖 1（Nanoparticles, NP）。圖 1 項(xiàng)目總體學(xué)術(shù)思路2、研究方案（1）功能化納米材料的合成及納米藥物新劑型的構(gòu)建與表征① 針對(duì)設(shè)計(jì)、構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型的需要，采用高分子材料學(xué)、生物材料學(xué)及有機(jī)合成化學(xué)等的方法和原理，通過分子設(shè)計(jì)、改性和修飾等技術(shù)合成可生物降解、安全的相關(guān)納米材料，包括聚酯類高分子、功能化兩親性高分子、樹枝狀大分子、脂質(zhì)材料和無機(jī)納米材料等，并 對(duì)其性狀、結(jié)構(gòu)、生物物理特性、載藥與藥物釋放特性、特異性的納米效應(yīng)等進(jìn)行表征。②針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，通過采用 VEGF-3、Lyp-1 等對(duì)納米藥物載體進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì) 、構(gòu)建對(duì)新生淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞具有較強(qiáng)主 動(dòng)識(shí)別功能，抑制 腫瘤新生淋巴管生長(zhǎng)，預(yù)防腫瘤淋巴 轉(zhuǎn)移的納米藥物新劑型；通過采用葉酸、EGF 和 RGD肽等對(duì)納米藥物載體進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì)、構(gòu)建 對(duì)肺癌或乳腺癌轉(zhuǎn)移病灶腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)主動(dòng)識(shí)別功能，能夠 特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細(xì)胞中富集，顯著提高化療藥物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶部位的選擇性，殺死已轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞，治療腫瘤轉(zhuǎn)移的納米藥物新劑型；針對(duì)毛細(xì)淋巴管與毛細(xì)血管管壁孔隙大小的差異，構(gòu)建可通過局部注射導(dǎo)向淋巴系統(tǒng)的納米藥物新劑型，并采用葉酸、RGD 等修飾，構(gòu)建可在淋巴系統(tǒng)內(nèi)主 動(dòng)靶向淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤的納米藥物新劑型，如功能化的自組裝納米粒、納米膠束、納米乳、納米脂質(zhì)體等，并 對(duì)其結(jié)構(gòu)、組成、細(xì)胞和組織特異性等進(jìn)行表征和評(píng)價(jià)。③ 針對(duì)降低腫瘤耐藥性的需要，設(shè)計(jì)、構(gòu)建能通過被動(dòng)靶向與主動(dòng)靶向相結(jié)合進(jìn)入腫瘤組織與細(xì)胞，并能對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)特殊環(huán)境具有刺激響應(yīng)性，包括對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酶響應(yīng)性、谷胱甘肽還原響應(yīng)性、內(nèi)涵體和早期溶酶體的 pH 響應(yīng)性等的納米藥物新劑型，如功能化自組裝納米粒、 納 米膠束、 納米乳、脂質(zhì)納米粒等，對(duì) 其在細(xì)胞內(nèi)刺激響 應(yīng)性產(chǎn)生的藥物釋放行為等進(jìn)行表征。④ 鑒于大量基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，一些原癌基因在腫瘤細(xì)胞的高表達(dá)直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性下降，并最終造成腫瘤細(xì)胞耐藥，本項(xiàng)目擬設(shè)計(jì)、構(gòu)建能同時(shí)攜載siRNA或shRNA、微小 RNA（或其反義物）與化療藥物的納米藥物新劑型，如PEG化聚酯和帶正電荷高分子的核殼結(jié)構(gòu)納米膠束、納米凝膠、功能化自組裝納米粒、納米乳、納米脂質(zhì)體等，對(duì)其同時(shí) 攜載RNA干擾藥物和化療藥物的能力及細(xì)胞內(nèi)外藥物釋放行為進(jìn)行評(píng)價(jià)。此外，還設(shè)計(jì)、構(gòu)建能同 時(shí)攜載化療藥物和化療增敏劑的納米藥物新劑型，并對(duì)其進(jìn)行表征。（2）納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥效與機(jī)理研究① 利用腫瘤組織新生淋巴管的生理學(xué)特征， 腫瘤轉(zhuǎn)移啟動(dòng)過程及其微環(huán)境特征等，運(yùn)用放射性核素和熒光示蹤技術(shù)，研究采用VEGF-3、 Lyp-1等修飾的納米藥物新劑型對(duì)新生淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的主動(dòng)識(shí)別作用；研究納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性，尤其是納米尺度、 尋靶分子等 對(duì)新生淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞選擇性的影響，闡明納米藥物新 劑型的特性與抑制腫瘤新生淋巴管的生長(zhǎng)，預(yù)防腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移效果間的關(guān)系。② 利用轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞表面一些特異性受體高表達(dá)的特點(diǎn)，以紫杉烷類藥物（如紫杉醇）、阿霉素和鉑類藥 物（如順鉑）等抗腫瘤藥物為研究藥物，研究采用葉酸、EGF和RGD肽等修飾過 的納米藥物載體對(duì)肺癌或乳腺癌轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的主動(dòng)識(shí)別作用， 尋找最佳的尋靶分子；研究不同修飾的納米藥物新劑型對(duì)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤解離，并進(jìn)入周圍組織 的能力， 腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)的能力， 腫瘤細(xì)胞與血管及淋巴管、淋巴結(jié)內(nèi)皮 細(xì)胞粘附“著床”的能力，以及著床腫瘤細(xì)胞向周圍浸潤(rùn)、生 長(zhǎng)繁殖、形成轉(zhuǎn)移瘤等能力的影響；研究納 米藥物新劑型特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細(xì)胞中富集，提高化療藥物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶部位選擇性，殺死已轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞，治療腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。③ 利用組織間隙內(nèi)毛細(xì)淋巴管的生理學(xué)特征，運(yùn)用放射性核素和熒光示蹤技術(shù)，研究納米藥物新劑型導(dǎo)向淋巴系統(tǒng)的效果；研究功能化納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性，尤其是納米尺度、表面 親水性和荷 電性質(zhì)等對(duì)淋巴系統(tǒng)導(dǎo)向速度和程度、對(duì)注射部位和正常淋巴結(jié)損傷程度的影響，闡明納米藥物新劑型的特性與正常組織的安全性、抗淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移腫瘤效果間的關(guān)系。④ 選 擇轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的目標(biāo)蛋白分子（如PAR-1等），將沉默這些高表達(dá)蛋白分子的siRNA和具有腫瘤選擇性作用的尋靶分子（如葉酸、EGF、RGD肽、轉(zhuǎn)鐵 蛋白和單鏈片段抗體 修飾等）組裝到納米藥物新劑型上，利用納米藥物新劑型將siRNA 等定向輸送到淋巴結(jié)中的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應(yīng)水平的特性，促進(jìn)免疫細(xì)胞攻擊轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)中的腫瘤細(xì)胞，通 過上述兩種作用的有機(jī)結(jié)合來抗淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤。（3）納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機(jī)理研究① 選擇臨床上治療肺癌和乳腺癌的一線藥物，包括鉑類藥物（順鉑、奧鉑等）、紫杉烷類藥物（紫杉醇、多西他賽）、阿霉素和氟 脲嘧啶 等，以肺癌和乳腺癌的典型耐藥細(xì)胞株 A549/T、LCC2/ATM、MX-1/T 和 MCF-7/ADR 等及相應(yīng)的敏感細(xì)胞株作為模型，研究納米 藥物新劑型與腫瘤耐藥細(xì)胞和敏感細(xì)胞的結(jié)合/粘附、攝取、胞內(nèi)滯留和轉(zhuǎn)運(yùn)等過 程與經(jīng)時(shí)變化規(guī)律，研究其入胞速度與程度、胞內(nèi)分布與動(dòng)力學(xué)過程，比較納米 藥物新劑型在腫瘤耐藥細(xì)胞和敏感細(xì)胞中的行為特征及其抗腫瘤活性，揭示納 米藥物新劑型的組成、 結(jié) 構(gòu)和特性對(duì)其入胞過程及胞內(nèi)行為的影響，闡明其與降低 腫瘤耐藥性之間的關(guān)系。② 研究納米藥物新劑型對(duì)肺癌和乳腺癌細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響，通過形態(tài)學(xué)觀察、 DNA 凝膠電泳、酶聯(lián)免疫（ELISA）和 TUNEL 法等檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，測(cè)定葡萄糖神經(jīng)酰 胺合成酶（GCS ）的活性，測(cè)定與腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白（Bcl-2， Bcl-XL 等）及編碼基因的表達(dá)，探討細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥間的關(guān)系。③ 研究納米藥物新劑型對(duì)腫瘤耐藥細(xì)胞藥物外排系統(tǒng)和細(xì)胞解毒途徑的影響，通過測(cè) 定納米藥物新劑 型在腫瘤耐藥細(xì)胞和敏感細(xì)胞中的藥物濃度，細(xì)胞中的 ATP 酶活性，腫瘤耐藥轉(zhuǎn) 運(yùn)蛋白（P-gp、MRP、BCRP 和 LRP 等）及編碼基因的表達(dá)，闡 明藥物外排系統(tǒng)與 納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的關(guān)系；通過測(cè)定細(xì)胞中谷胱甘肽的含量及谷胱甘肽 S 轉(zhuǎn)移酶的活性，揭示細(xì)胞解毒途徑與納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的關(guān)系。④ 研究納米藥物新劑型在腫瘤耐藥細(xì)胞和敏感細(xì)胞動(dòng)物模型體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)行為和藥效，考察其在體內(nèi)各組織、器官中的分布，探 討納米藥物新劑型在腫瘤部位的分布特征及動(dòng)力學(xué)行為，測(cè)定納米藥物新劑型抑制腫瘤生長(zhǎng)、抑制GST和 GCS酶活性、體內(nèi)腫瘤細(xì)胞凋亡、腫瘤耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（P-gp、MRP、BCRP和LRP等）和細(xì) 胞凋亡相關(guān)蛋白及編碼基因的表達(dá)，從整體動(dòng)物水平探討納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的作用機(jī)理。（4）抗癌藥物納米新劑型及相關(guān)納米材料生物安全性研究① 研究抗腫瘤轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的組成、結(jié)構(gòu)和特性等對(duì)腫瘤細(xì)胞分裂、增殖和凋亡等過程和相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控的影響，用表達(dá)譜基因芯片檢測(cè) 納米載體材料對(duì)靶細(xì)胞基因表達(dá)的影響，并找出相關(guān)基因，闡明不同納米藥物新 劑型及相關(guān)納米材料產(chǎn)生毒性的靶點(diǎn)、作用機(jī)理和作用規(guī)律，在細(xì)胞水平上初步揭示抗腫瘤納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性。② 研究納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)影響，包括對(duì)吞噬細(xì)胞吞噬功能的影響，在巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞內(nèi)的代謝過程，對(duì)DNA 、RNA的遺傳表達(dá)和蛋白質(zhì)合成的影響及與生物大分子和細(xì)胞的相互作用規(guī)律。采用免疫學(xué)方法，研究體內(nèi)特異性抗體的產(chǎn)生、特異性的 T細(xì)胞反應(yīng)等；用細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的手段，研究在不同條件下（濃度、 時(shí)間和次數(shù)等），不同納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料對(duì)細(xì)胞中的特定蛋白質(zhì)、細(xì)胞膜和細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的影響。③ 對(duì)顯著改善抗腫瘤轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料,以不同種類及不同狀態(tài)的動(dòng)物（小鼠、大鼠、兔和犬等）為模型，采用不同的給藥方案（劑量、給藥次數(shù)和周期等）給藥后，研究不同納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué) 過程，揭示 納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的藥代動(dòng)力學(xué)特征與毒性的相關(guān)性。④ 對(duì)顯著改善抗腫瘤（肺癌和乳腺癌）轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料, 采用毒理學(xué)的方法，在整體動(dòng)物（小鼠、大鼠、兔和犬等）水平上進(jìn)行包括急性毒性、 長(zhǎng)期毒性和一般藥理學(xué)等安全性評(píng)價(jià)研究；采用形態(tài)觀察和生化檢測(cè)等方法，考察不同納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料對(duì)分布較多的組織或器官（如淋巴組織、血液、心、肝、脾、肺、 腎等）的形態(tài)和功能的影響，如有明顯改變，則研究其作用的可逆性以及長(zhǎng)期應(yīng)用的影響等。3、技術(shù)途徑本項(xiàng)目將采用多學(xué)科相互交叉、滲透和有機(jī)結(jié)合的模式，以納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥，改善肺癌和乳腺癌的治療效果為目標(biāo)，通過合成新的功能性納米材料，設(shè)計(jì)、構(gòu)建可調(diào)控的納米藥物載 體，利用先 進(jìn)的納米表征技術(shù)和體內(nèi)外檢測(cè)手段，系統(tǒng) 地研究納米藥物新劑型的組成成分、組裝機(jī)制、 結(jié)構(gòu)特性、理化特性、體內(nèi)外的作用機(jī)理和生物效 應(yīng)，為 揭示納米技術(shù)進(jìn)一步改善肺癌和乳腺癌治療效果提供研究方法和理論依據(jù)，具體技術(shù)途徑見圖 2。4、創(chuàng)新性本項(xiàng)目在學(xué)術(shù)思路、材料、劑型和技術(shù)等方面都具有明顯的創(chuàng)新性。① 提出新思路，抓住“轉(zhuǎn)移”與“耐藥” 這兩個(gè)造成腫瘤難以治愈和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵問題，提出采用功能化的 納米材料構(gòu)建納米藥物新劑型，從分子、 細(xì)胞、組織和整體動(dòng)物水平上系統(tǒng)揭示抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性的機(jī)理，探索其生物安全性的評(píng)價(jià)方法，力爭(zhēng)在改善腫瘤治療的效果方面取得突破。功能性納米材料、納米藥物新 劑型的設(shè)計(jì)、構(gòu)建與表征功能性納米材料的設(shè)計(jì)、合成、改性、修飾及表征抗腫瘤轉(zhuǎn)移的納米藥物新劑型設(shè)計(jì)、構(gòu)建、表征及質(zhì)量研究降低腫瘤耐藥納米藥物新劑型的設(shè)計(jì)、構(gòu)建、表征及質(zhì)量研究納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移和 降低腫瘤耐藥的作用機(jī)理機(jī)理研究納米藥 物新劑 型的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性對(duì)淋巴系統(tǒng)導(dǎo)向效果的影響納米藥 物新劑 型的組成、結(jié)構(gòu)和特性對(duì)腫瘤新生淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用的影響納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和 理化特性對(duì)其降低腫瘤細(xì)胞耐藥性的作用機(jī)理納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移的 藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)研究納米藥物新劑型靶向腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞，抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散 的機(jī)制研究基于納米技術(shù)的藥物新劑型改善腫瘤治療效果的研究納米藥物新劑型的胞內(nèi)動(dòng)力學(xué)、對(duì)相關(guān)酶作用、蛋白的表達(dá)與編碼基因變化和藥效圖 2 納米藥物新劑型改善腫瘤治療效果的技術(shù)途徑② 合成新材料，針對(duì)“抗腫瘤轉(zhuǎn)移”與“降低腫瘤耐藥性”的明確需求，進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的納米藥物新劑型設(shè)計(jì)，集成化學(xué)改性和納米表面修飾等新技術(shù)，合成一系列可生物降解、安全的 納米新材料， 這些納米材料 都將是針對(duì)上述具體目標(biāo)，由本團(tuán)隊(duì)成員首先合成并開展了相關(guān)研究。③ 構(gòu)建新劑型，基于抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性的機(jī)理研究，采用本團(tuán)隊(duì)成員合成的納米新材料， 設(shè)計(jì)、構(gòu)建 一系列具有特殊功能的納米藥物新劑型，如具有共輸送化療藥物和 siRNA 功能，同 時(shí)又對(duì)溶 酶體內(nèi)環(huán)境具 pH 響應(yīng)性的納米載體等，在國(guó)際上尚未 見報(bào)道。④ 發(fā)展新技術(shù)，針對(duì)抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性的需要，發(fā)展一系列新技術(shù)，如化 療藥物與其增敏 劑或基因藥物的共輸送技術(shù)；針對(duì)新生淋巴管特點(diǎn)，發(fā)展主動(dòng)靶向并抑制其生長(zhǎng)、 預(yù)防腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移技術(shù)；利用納米載體的淋巴結(jié)蓄積和激發(fā)免疫系統(tǒng)的雙重作用來抗淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤的新技術(shù)等。5、可行性分析① 目標(biāo)明確、內(nèi)容具體： 采用自主創(chuàng)新的功能化納 米材料，設(shè)計(jì)、構(gòu)建具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、高效、安全的抗癌納米藥物新劑型，通 過在分子、細(xì)胞、組織和整體動(dòng)物水平上對(duì)納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移及降低腫瘤耐 藥性的作用機(jī)理研究納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)研究改善腫瘤治療納米藥物新劑型的生物安全性評(píng)價(jià)納米藥物新劑型改善腫瘤治療的藥效學(xué)與生物安全性評(píng)價(jià)研究和生物安全性研究，實(shí)現(xiàn)改善肺癌和乳腺癌的治療效果這一目標(biāo)。項(xiàng)目的主要研究?jī)?nèi)容是在總結(jié)前期研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科的最新發(fā)展和國(guó)家需求，對(duì)前期工作的提煉、深化、延伸和發(fā)展，研究?jī)?nèi)容具體，研究目標(biāo)明確，不僅結(jié)合了項(xiàng)目組成員前期的研究積累，也包含項(xiàng)目組成員的原創(chuàng)性研究思想。② 基礎(chǔ)扎實(shí)、硬件一流：項(xiàng)目組成員已在納米材料的設(shè)計(jì)，納米藥物新劑型的構(gòu)建及其抗腫瘤轉(zhuǎn)移與耐藥性作用機(jī)理、生物安全性研究等方面有豐富的積累，在國(guó)內(nèi)外一流的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了多篇與前期研究工作密切相關(guān)的論文，并有多個(gè)相關(guān)新劑型研究的經(jīng)驗(yàn)，取得了一批重要的前期成果，在國(guó)內(nèi)外產(chǎn)生了一定的影響。這些前期研究成果 為本項(xiàng)目的實(shí)施奠定了良好的研究工作基礎(chǔ)，為本項(xiàng)目的順利完成，提供了寶 貴的經(jīng)驗(yàn)積累， 蘊(yùn)含著取得重要突破的良機(jī)。 項(xiàng)目承擔(dān)單位擁有多個(gè)相關(guān)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室或省部級(jí)實(shí)驗(yàn)室的一流硬件設(shè)施與藥物研究技術(shù)平臺(tái)，包括用于納米材料合成與表征及納米新劑型構(gòu)建與表征的各類先進(jìn)儀器，開展 抗腫瘤轉(zhuǎn)移及降低腫瘤耐藥性機(jī)理與生物安全性研究等的各類設(shè)施，為本項(xiàng)目的 順利完成，提供了 強(qiáng)有力的保障。 ③ 優(yōu)勢(shì)團(tuán)隊(duì)、一流人才：本項(xiàng)目集中了一批具有納米科學(xué)、生物材料學(xué)、化學(xué)、藥劑 學(xué)、 藥 物動(dòng)力學(xué)、 藥理學(xué)、毒理學(xué)、分子生物學(xué)研究等領(lǐng)域?qū)W術(shù)水平高、富有進(jìn)取精神和創(chuàng)新意識(shí)的優(yōu)秀研究人員，他們來自四個(gè)我國(guó)重要的相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和四個(gè)國(guó)家或省部級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)期以來，這 些單位的研究人員在共同承擔(dān)國(guó)家重大科研項(xiàng)目的過程中團(tuán)結(jié)協(xié)作、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，課題組之間已經(jīng)形成了緊密的合作關(guān)系，組成了有機(jī)的整體；在 納米材料合成、 納米藥物新劑型設(shè)計(jì)、 腫瘤治療與生物安全性研究方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。該研究隊(duì)伍已成為我國(guó)納米生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究的優(yōu)秀研究群體之一， 為本項(xiàng)目的實(shí)施和完成奠定了良好基礎(chǔ)。6、組織方式① 在組織 上 強(qiáng)調(diào)體系化，瞄準(zhǔn)總體目標(biāo)，追求可持續(xù)發(fā)展。組織管理和運(yùn)作體制分項(xiàng)目和課題兩個(gè)層次。 項(xiàng)目設(shè)首席科學(xué)家 1 人，實(shí)行項(xiàng)目首席科學(xué)家負(fù)責(zé)制，由項(xiàng) 目首席科學(xué)家負(fù)責(zé)組織、管理、監(jiān)督、 協(xié)調(diào)整個(gè)項(xiàng)目的實(shí)施。首席科學(xué)家聘任若干專家組成項(xiàng)目專家組，參與項(xiàng)目的組織、運(yùn)行、 領(lǐng)導(dǎo)和管理，協(xié)助首席科學(xué)家，審核和確定項(xiàng)目的學(xué) 術(shù)思想、技 術(shù)路線及研究 計(jì)劃，指 導(dǎo)協(xié)調(diào)各課題的工作，督促并考核各課題的 進(jìn)展情況。 項(xiàng)目專家組由各學(xué)科領(lǐng)域成就卓著的專家組成，承擔(dān)單位之外的專家將占較大比例。② 在項(xiàng)目實(shí)施過程中，注重單項(xiàng)技術(shù)的集成整合、技術(shù)平臺(tái)和信息資源共享、人才隊(duì)伍交叉融合。在充分發(fā)揮項(xiàng)目各承擔(dān)單位的學(xué)科優(yōu)勢(shì)和關(guān)鍵技術(shù)研究實(shí)力的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)優(yōu)勢(shì)力量的整合和協(xié)同攻關(guān)，克服“ 各自為戰(zhàn)”的做法，形成功能配套、布局合理、機(jī)制靈活的創(chuàng)新體系，將 項(xiàng)目 實(shí)施的一體化運(yùn)行機(jī)制落到實(shí)處。7、研究課題設(shè)置 根據(jù)項(xiàng)目的總體目標(biāo)、擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題和學(xué)術(shù)思路，以采用納米技術(shù)改善腫瘤的治療效果為核心，精心選擇突破點(diǎn)， 設(shè)置如下四個(gè)課題：課題一 抗腫瘤納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的設(shè)計(jì)與構(gòu)建課題二 納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥效與機(jī)理研究課題三 納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機(jī)理研究課題四 納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性研究8、課題間相互關(guān)系 課題一 抗腫瘤納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的設(shè)計(jì)與構(gòu)建課題二效 抗 納與 腫 米機(jī) 瘤 藥理 轉(zhuǎn) 物研 移 新究 的 劑藥 型課題三的 降 納機(jī) 低 米理 腫 藥研 瘤 物究 耐 新藥 劑性 型課題四 納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性研究納米藥物新劑型改善腫瘤治療課題一 針對(duì)采用納米技術(shù)改善腫瘤治療效果的需要，設(shè)計(jì)、合成新的功能性納米材料，并在此基礎(chǔ)上 設(shè)計(jì)、構(gòu)建具有 抗腫瘤轉(zhuǎn) 移和降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型，對(duì)納米藥物載 體和相關(guān)納米材料進(jìn)行表征，為抗腫瘤轉(zhuǎn)移（課題二）、降低腫瘤耐藥性（課題三）及生物安全性（課題四）研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。課題二 根據(jù)“課題一” 提供的納米藥物新劑型，在分子、細(xì)胞、組織和整體動(dòng)物水平上研究其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥效與機(jī)理，并將信息反饋給“ 課題一”，為“課題一”對(duì)功能性 納米材料的改 進(jìn)和納米藥物新劑型的 進(jìn)一步優(yōu)化提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)提供給“課題 四” 進(jìn)行安全性研究，根據(jù)“課題四”的研究結(jié)果，設(shè)計(jì)安全用藥劑量和給藥途徑。課題三 根據(jù)“課題一” 提供的納米藥物新劑型，在分子、細(xì)胞、組織和整體動(dòng)物水平上研究其降低腫瘤耐藥性的作用機(jī)理，并將信息反饋給“ 課題一”，為“課題一”對(duì)納米 藥物新劑型和相關(guān) 功能性納米材料的進(jìn)一步優(yōu)化提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為“課題四”的研究開展提供理 論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。課題四 應(yīng)用“ 課題一” 、“課題二” 和“課題三”提供的納米藥物新劑型和抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性的機(jī)理研究成果，在分子、 細(xì)胞、 組織和整體動(dòng)物水平上進(jìn)行納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和生物安全性研究，同時(shí)將信息反饋給“ 課題一”、 “課題二” 和“課題三”，為納 米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的進(jìn)一步優(yōu)化和抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性機(jī)理的進(jìn)一步研究提供指導(dǎo)。通過“課題二 ”、“課題三” 和 “課題四”對(duì)“課題一” 提供的納米藥物新劑型研究和信息反饋，對(duì)納米藥物新 劑型及相關(guān)納米材料進(jìn)行優(yōu)化，并再經(jīng)“ 課題二”、“ 課題三”和“課題四” 的循環(huán)研究，直至構(gòu)建出安全、可控的 納米藥物新劑型， 實(shí)現(xiàn)改善肺癌和乳腺癌治療效果的最終目標(biāo)。9、課題名稱、主要研究?jī)?nèi)容、目標(biāo)及相關(guān)信息課題一：抗腫瘤納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的設(shè)計(jì)與構(gòu)建（1）研究目標(biāo)① 獲得擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，具有潛在應(yīng)用價(jià)值，且能用于構(gòu)建抗腫瘤納米藥物新劑型的功能性納米材料 8-10 種② 獲得具有顯著抗肺癌或乳腺癌 轉(zhuǎn)移的納米藥物新 劑型 4-5 種，顯著降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型 4-5 種③ 取得一批原 創(chuàng)性成果，發(fā)表高質(zhì)量論文30篇以上，申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外專利4-6項(xiàng)④ 培養(yǎng)碩士研究生 10名、博士研究生8名和博士后3名（2）主要研究?jī)?nèi)容① 根據(jù)構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移或降低耐藥性納米藥物新劑型的需要，采用生物材料學(xué)、高分子和有機(jī)合成化學(xué)等方法和原理，通過分子 設(shè)計(jì)、改性和修 飾等技術(shù)，合成相關(guān)的納米新材料，包括聚酯類高分子、 樹枝狀高分子、脂質(zhì)材料和無機(jī)納米材料等，并對(duì)其各種特性 進(jìn)行表征。② 針對(duì)腫 瘤 轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，通過對(duì)納米藥物載體進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì)、構(gòu)建能夠特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細(xì)胞中富集，顯著提高化療藥物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶部位和新生淋巴管靶向性、或同時(shí)兼?zhèn)鋵?duì)淋巴系統(tǒng)導(dǎo)向性和轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞靶向性的納米藥物新劑型，如功能化自組裝納米粒、 納 米膠束、 納米乳、脂質(zhì)納米粒等，并 對(duì)其理化特性進(jìn)行表征。③ 為使化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速釋放以殺死腫瘤細(xì)胞，根據(jù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的特殊環(huán)境，設(shè)計(jì)、構(gòu)建能在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，對(duì)腫 瘤細(xì)胞內(nèi)特殊環(huán)境具有刺激響應(yīng)性的納米藥物新劑型，如 對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酶響應(yīng)性、還原響應(yīng)性、 pH響應(yīng)性等具響應(yīng)的納米新劑型，并 對(duì)其理化特性進(jìn)行表征。④ 根據(jù)共輸 送多種藥物、協(xié)同增效，降低腫瘤耐藥性的需要，設(shè)計(jì)、合成能同時(shí)攜載siRNA 、微小RNA 藥物（或其反義物）或化 療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型，增加腫瘤耐 藥細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，并對(duì)其理化特性進(jìn)行表征。（3）承擔(dān)單位、課題負(fù)責(zé)人及主要學(xué)術(shù)骨干① 承擔(dān)單位：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)參加單位：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所② 課題負(fù)責(zé)人及主要學(xué)術(shù)骨干課題負(fù)責(zé)人：王均主要學(xué)術(shù)骨干：王中夏、尤業(yè)字、 顧王文、李婉、劉偉為、張玲、程靜、李來勝（4）經(jīng)費(fèi)比例 占總資助經(jīng)費(fèi)的 20％。課題二 納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥效與機(jī)理研究（1）研究目標(biāo)① 初步建立納米技術(shù)抗腫瘤轉(zhuǎn)移的技術(shù)體系， 揭示納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)理② 改善 3-4 個(gè)抗腫瘤藥物在治療腫瘤轉(zhuǎn)移方面的功效，提高肺癌或乳腺癌的治療效果③ 取得一批原 創(chuàng)性成果，發(fā)表高質(zhì)量論文20篇以上，申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外專利4-6項(xiàng)④ 培養(yǎng)碩士研究生 10 名、博士研究生 8 名和博士后 3 名（2）主要研究?jī)?nèi)容① 以紫杉烷類、阿霉素和鉑類等抗腫瘤藥物為模型藥物，利用淋巴系統(tǒng)的生理學(xué)特征，腫瘤轉(zhuǎn)移啟動(dòng)過 程和微環(huán)境特征及核素與熒光素等示蹤技術(shù)，比較研究納米藥物新劑型的組成、 結(jié)構(gòu)和理化特性等對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性攝取和毒性的影響；選用巨噬細(xì)胞，比 較研究納米藥物新劑型的尺度、表面親水性和荷電性、功能化納米材料比例或?qū)ぐ蟹肿有揎棾潭鹊葘?duì)規(guī)避巨噬細(xì)胞攝取的影響，優(yōu)化納米藥物新劑型的處方。② 研究納米藥物新劑型的組成、 結(jié)構(gòu)和理化特性等對(duì)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)與新生淋巴管親和性及淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤選擇性的影響。研究不同納米藥物新劑型對(duì)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤解離，并進(jìn)入周 圍組織的能力， 腫瘤細(xì) 胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)的能力， 腫瘤細(xì)胞與血管及淋巴管、淋巴 結(jié)內(nèi)皮細(xì)胞粘附“著床 ”的能力及著床瘤細(xì)胞向周圍浸潤(rùn)、生 長(zhǎng)繁殖、形成轉(zhuǎn)移瘤等能力的影響。③ 研究納米藥物新劑型對(duì)注射部位和正常淋巴結(jié)的損傷程度，將藥物導(dǎo)入淋巴系統(tǒng)、新生淋巴管和腫瘤轉(zhuǎn)移灶的速度與程度，以及抗淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的藥效，優(yōu)選出局部給藥安全、 進(jìn)入淋巴系統(tǒng)速度快、抗 腫瘤轉(zhuǎn)移效果好的納米藥物新劑型，闡明納米藥物新劑型的特性對(duì)腫瘤抑制效果及組織安全性的關(guān)系。④ 將 siRNA或shRNA 、微小 RNA藥物（或其反義物）或化療藥物增敏劑與化療藥物共同包載于納米藥物新劑型中進(jìn)行共輸送，開展干擾腫瘤轉(zhuǎn)移啟動(dòng)過程，抗淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移功效的研究；利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應(yīng)水平的特性，研究增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的能力。（3）承擔(dān)單位、課題負(fù)責(zé)人及主要學(xué)術(shù)骨干① 承擔(dān)單位 ：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基 礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所參加單位：中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所② 課題負(fù)責(zé)人及主要學(xué)術(shù)骨干課題負(fù)責(zé)人：左萍萍主要學(xué)術(shù)骨干：許海燕、劉年慶、劉雁勇、孫立紅、 孫立紅、楊楠、孟潔、郝文宇（4）經(jīng)費(fèi)比例 占總資助經(jīng)費(fèi)的 25％。課題三：納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機(jī)理研究（1）研究目標(biāo)① 初步建立納米技術(shù)降低 腫瘤耐藥性的技術(shù)體系，改善 3-4個(gè)抗腫瘤藥物在降低腫瘤耐藥方面的功效。② 完成 1-2 個(gè)抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究，力爭(zhēng) 1 個(gè)抗腫瘤納米藥物新制劑獲得臨床批件。③ 取得一批原創(chuàng)性成果， 發(fā)表高質(zhì)量論文20篇以上， 申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外專利10-12項(xiàng)④ 培養(yǎng)碩士研究生 10 名、博士研究生 8 名和博士后 3 名（2）主要研究?jī)?nèi)容① 以紫杉 烷類 、阿霉素、鉑類和氟脲嘧啶等抗腫瘤藥物為研究藥物，選擇肺癌和乳腺癌的典型耐藥細(xì)胞株，考察納米藥物新劑型的攝取、胞內(nèi)滯留、 轉(zhuǎn)運(yùn)等過程，測(cè) 定腫瘤耐藥細(xì)胞的 細(xì)胞周期、 細(xì)胞膜流動(dòng)性、 細(xì)胞毒性、細(xì)胞增殖與凋亡等參數(shù)，從細(xì)胞水平研究其與納米藥物新劑型的劑型因素和特性的關(guān)系。② 選擇肺癌或乳腺癌的典型耐藥細(xì)胞株，給予納米藥物新劑型后，測(cè)定耐藥細(xì)胞中的藥物濃度、ATP 含量等參數(shù)的變化，測(cè)定 ATP、GCS、GST 等酶的活性，檢測(cè) 多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白及其 編碼基因的改變，從分子水平探討納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性等對(duì)這些參數(shù)的影響。③ 選用肺癌或乳腺癌典型耐藥細(xì)胞和相應(yīng)敏感細(xì)胞建立腫瘤動(dòng)物模型，研究納米藥物新劑型在模型動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代 謝和排泄等動(dòng)力學(xué)過程，定性和定量研究納米藥物新劑型在體內(nèi)耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點(diǎn)，從整體動(dòng)物水平上考察納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間的關(guān)系。④ 選用耐藥腫瘤細(xì)胞及相應(yīng)敏感腫瘤細(xì)胞建立的動(dòng)物模型，進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)，包括模型動(dòng)物的體重 變化、 腫瘤生長(zhǎng)情況等，從整體動(dòng)物水平評(píng)價(jià)納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的效果。（3）承擔(dān)單位、課題負(fù)責(zé)人及主要學(xué)術(shù)骨干① 承擔(dān)單位：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所參加單位：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)② 課題負(fù)責(zé)人及主要學(xué)術(shù)骨干課題負(fù)責(zé)人：李亞平主要學(xué)術(shù)骨干：鐘大放、林莉萍、洪春雁、陳奕、李柯、楊永新、高志偉（4）經(jīng)費(fèi)比例 占總資助經(jīng)費(fèi)的 30％。課題四 納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性研究（1）研究目標(biāo)① 闡明不同 納米藥物新 劑型及相關(guān)納米材料產(chǎn)生毒性的靶點(diǎn)和作用機(jī)理，在分子和細(xì)胞水平上揭示納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性。② 初步建立抗腫瘤納米 藥物新劑型生物安全性評(píng) 價(jià)的技術(shù)體系，完成 1-2個(gè)抗腫瘤納米藥物新制劑的生物安全性評(píng)價(jià)。③ 取得一批原 創(chuàng)性成果，發(fā)表高質(zhì)量論文35篇以上，申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外專利4-6項(xiàng)④ 培養(yǎng)碩士研究生 10 名、博士研究生 8 名和博士后 3 名。（2）主要研究?jī)?nèi)容① 研究抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性等對(duì)細(xì)胞分裂、增殖、凋亡等 過程及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控的影響，在細(xì)胞水平上初步闡明抗癌納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性。② 研究納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料在體內(nèi)的代謝情況，包括在巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞內(nèi)的代謝過程，在基因和蛋白質(zhì)水平上研究納米藥物新劑型及其相關(guān)納米材料與生物大分子和細(xì)胞的相互作用規(guī)律。③ 對(duì)顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料,與傳統(tǒng)制劑對(duì)比研究在整體動(dòng)物水平上的藥代動(dòng)力學(xué)特征與毒性的關(guān)系，揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、 協(xié) 同增效后是否會(huì)產(chǎn)生新的安全性問題。④ 對(duì)顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥的納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料, 與普通制劑 比較研究在整體動(dòng)物水平上的急性毒性、長(zhǎng)期毒性和一般藥理學(xué)等，通過納米藥物新 劑型降低抗腫瘤藥物毒性，提高藥物安全性， 為本項(xiàng)目的后續(xù)應(yīng)用開發(fā)提供保障。（3）承擔(dān)單位、課題負(fù)責(zé)人及主要學(xué)術(shù)骨干① 承擔(dān)單位：中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所② 課題負(fù)責(zé)人及主要學(xué)術(shù)骨干課題負(fù)責(zé)人：秘曉林主要學(xué)術(shù)骨干：陳春英、吳雁、白偉、王勤、關(guān)銘、葉昶、常雪靈、李煒（4）經(jīng)費(fèi)比例 占總資助經(jīng)費(fèi)的 25％。四、年度計(jì)劃年度研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)第一年根據(jù)構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移或降低耐藥性納米藥物新劑型的需要， 采用高分子材料學(xué)、生物材料學(xué)及有機(jī)合成化學(xué)等的方法和原理，通 過分子設(shè)計(jì)、合成和改性等手段，設(shè)計(jì)、合成可生物降解的功能性納米新材料，構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移或耐藥性納米藥物新劑型；建立不同的研究模型和方法，以抗腫瘤藥物（紫杉烷類、阿霉素和鉑類等）為模型藥物，利用淋巴系統(tǒng)的生理學(xué)特征、腫瘤轉(zhuǎn)移啟動(dòng)過程與微環(huán)境特征及核素等示蹤技術(shù)，比較研究納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性等對(duì)新生淋巴管和腫瘤細(xì)胞特異性攝取和毒性的影響；建立不同的研究模型和方法，以紫杉烷類、阿霉素和鉑類等 為研究藥物，研究納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)與特性等對(duì)腫瘤耐藥細(xì)胞攝取、胞內(nèi)滯留、轉(zhuǎn)運(yùn)等過程的影響；建立不同的研究模型和方法，研究抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性等對(duì)細(xì)胞分裂、增殖和凋亡等過 程及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控的影響；開展納米藥物新制劑的臨床前研究：制備納米藥物新制劑， 優(yōu)化制備工藝，測(cè) 定其包封率、載藥量和特外設(shè)計(jì)、合成與篩選可生物降解的功能性納米新材料 5 種以上， 構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移或降低耐藥性納米藥物新劑型 3 種以上；闡明納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性等對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性攝取和毒性的影響；闡明納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)與特性等對(duì)腫瘤耐藥細(xì)胞攝取、胞內(nèi)滯留、轉(zhuǎn) 運(yùn)等過程的影響；建立各種研究方法和模型，包括不同的動(dòng)物模型以及各種定量、定性的現(xiàn)代分析測(cè)試手段與方法，符合后續(xù)研究工作的需要；闡明納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性等對(duì)細(xì)胞分裂、增殖、凋亡等過程和相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控的影響；開展納米藥物新制劑的臨床前研究；在國(guó)際重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 12-15 篇；申請(qǐng) 相關(guān)專利3-5 項(xiàng)；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。年度研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)釋放等特性，并且對(duì)其粒徑、電荷、外觀進(jìn)行表征，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)。第二年通過對(duì)納米藥物新劑型進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì)、構(gòu)建能夠特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細(xì)胞中富集，顯著提高化療藥物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶部位和新生淋巴管靶向性、或同 時(shí)兼?zhèn)鋵?duì)淋巴系統(tǒng)導(dǎo)向性和轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞靶向性的納米藥物新劑型；選用巨噬細(xì)胞，比較研究納米藥物新劑型的尺度、表面親水性和荷電性、功能化納米材料比例或?qū)ぐ蟹肿有揎棾潭鹊葘?duì)規(guī)避巨噬細(xì)胞攝取的影響，優(yōu)化納米藥物新 劑型的處方；選擇肺癌或乳腺癌的典型耐藥細(xì)胞株，給 予納米藥物新劑型后，測(cè)定耐藥細(xì)胞中的藥物濃度、ATP 含量等參數(shù)的變化，測(cè)定 ATP、GCS 等酶活性， 檢測(cè)多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白及其編碼基因的改設(shè)計(jì)、合成和篩選可生物降解的功能性納米新材料 3 種以上， 構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移或耐藥性納米藥物新劑型 4種以上；闡明納米藥物新劑型的尺度、表面親水性和荷電性、功能化納 米材料比例或?qū)ぐ蟹肿有揎棾潭鹊葘?duì)規(guī)避巨噬細(xì)胞攝取的影響；從分子水平探討納米藥物新劑型的組成、 結(jié)構(gòu)、理化特性等對(duì)耐藥細(xì)胞中的藥物濃度、ATP 含量等參數(shù)和 ATP、GCS 等酶活性的影響；提高1-2 個(gè)治療肺癌或乳腺癌藥物的功效，開展1個(gè)抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究工作；年度研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)變，從分子水平探討納米藥物新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性等對(duì)這些參數(shù)的影響；研究納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料在體內(nèi)的代謝情況，包括在巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞內(nèi)的代謝過程，在基因和蛋白質(zhì)水平上研究納米藥物新劑型及其相關(guān)納米材料與生物大分子和細(xì)胞的相互作用規(guī)律；進(jìn)一步開展納米藥物新制劑的臨床前研究：進(jìn)行影響因素和制劑穩(wěn)定性考察，建立各種動(dòng)物模型和方法，開展納米藥物新制劑的藥物動(dòng)力學(xué)研究，初步評(píng)價(jià)其藥效學(xué)和毒理學(xué)。在基因和蛋白質(zhì)水平上初步闡明納米藥物新劑型及其相關(guān)納米材料與生物大分子和細(xì)胞的相互作用規(guī)律；在國(guó)際重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 15-18 篇；申請(qǐng) 相關(guān)專利4-6 項(xiàng)；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。第三年根據(jù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的特殊環(huán)境，設(shè)計(jì)、構(gòu)建能在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)特殊環(huán)境具有刺激響應(yīng)性的納米藥物新劑型；研究不同納米藥物載體對(duì)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤解離，并進(jìn)入周 圍組織的能力，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)的能力，腫 瘤細(xì)胞與血管及淋巴管、淋巴結(jié)內(nèi)皮細(xì)胞粘附“ 著床”的能力及著床瘤細(xì)胞向周圍浸潤(rùn)、生 長(zhǎng)繁殖、形成轉(zhuǎn)移瘤等能力的影響。研究納米藥物新劑型在耐藥模型設(shè)計(jì)、合成與篩選可生物降解的功能性納米新材料 3 種以上， 構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移或耐藥性納米藥物新劑型 3種以上；闡明不同納米藥物新劑型對(duì)腫瘤細(xì)胞與血管及淋巴管、淋巴 結(jié)內(nèi)皮細(xì)胞粘附“著床 ”的能力及著床瘤 細(xì)胞向周圍浸潤(rùn)、生長(zhǎng)繁殖、形成轉(zhuǎn)移瘤等能力的影響；從整體動(dòng)物水平上考察納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間的關(guān)系；年度研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥物動(dòng)力學(xué)過程，定性和定量研究納米藥物新劑型在體內(nèi)耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點(diǎn)，從整體動(dòng)物水平上考察納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間關(guān)系； 對(duì)顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料,與傳統(tǒng)制劑對(duì)比研究在整體動(dòng)物水平上的藥代動(dòng)力學(xué)特征與毒性的關(guān)系，揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會(huì)產(chǎn)生新的安全性問題；提高1個(gè)治療肺癌或乳腺癌藥物的功效，繼續(xù)完成1個(gè)抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究工作；初步揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會(huì)產(chǎn)生新的安全性問題；在國(guó)際重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 22-25 篇；申請(qǐng) 相關(guān)專利4-6 項(xiàng)；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。第四年設(shè)計(jì)、合成能同時(shí)攜載 siRNA、微小 RNA 藥物（或其反義物）與化療藥物的納米藥物新劑型，并 對(duì)其理化特性進(jìn)行表征研究納米藥物新劑型對(duì)注射部位和正常淋巴結(jié)的損傷程度， 將藥物導(dǎo)入淋巴系統(tǒng)、新生淋巴管和腫瘤轉(zhuǎn)移灶的速度與程度，以及抗淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的藥效；進(jìn)一步研究納米藥物新劑型在耐藥模型動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝設(shè)計(jì)、合成與篩選可生物降解的功能性納米新材料 3 種以上， 構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型 3 種以上；優(yōu)選出局部給藥安全、進(jìn)入淋巴系統(tǒng)速度快、抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果好的納米藥物新劑型，闡明納米藥物新劑型的特性對(duì)腫瘤抑制效果及組織安全性的關(guān)系；進(jìn)一步從整體動(dòng)物水平上闡明納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間的關(guān)系；年度研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)和排泄等藥物動(dòng)力學(xué)過程，完善納米藥物新劑型在體內(nèi)耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點(diǎn)，揭示納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間的關(guān)系； 對(duì)顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥的納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料, 與普通制劑比較研究在整體動(dòng)物水平上的急性毒性、長(zhǎng)期毒性和一般藥理學(xué)等， 通過納米藥物新劑型降低抗腫瘤藥物毒性，提高藥物安全性；提高1個(gè)治療肺癌或乳腺癌藥物的功效，開展1個(gè)抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究工作；進(jìn)一步揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后的安全性問題；在國(guó)際重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 22-25 篇；申請(qǐng) 相關(guān)專利4-6 項(xiàng)；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。第五年設(shè)計(jì)、合成能同時(shí)攜載化療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型，增加腫瘤耐藥細(xì)胞對(duì)化 療藥物的敏感性，并對(duì)其理化特性 進(jìn)行表征；對(duì)共同包載 siRNA 或 shRNA、微小 RNA 藥物（或其反義物）或化療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型進(jìn)行干擾腫瘤轉(zhuǎn)移啟動(dòng)過程，抗淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移功效的研究；利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應(yīng)水平的特性，研究增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻 擊淋巴設(shè)計(jì)、合成和篩選可生物降解的功能性納米新材料 3 種以上， 構(gòu)建抗腫瘤轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型 3 種以上；進(jìn)一步優(yōu)選局部給藥安全、進(jìn)入淋巴系統(tǒng)速度快、抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果好的納米藥物新劑型，闡明納米 藥物新劑型的特性對(duì)腫瘤抑制效果及組織安全性的關(guān)系；從整體動(dòng)物水平評(píng)價(jià)納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的效果， 闡明納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其藥效之間的關(guān)系；提高1個(gè)治療肺癌或乳腺癌藥物的年度研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)結(jié)中轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的能力；選用耐藥腫瘤細(xì)胞及相應(yīng)敏感腫瘤細(xì)胞建立的動(dòng)物模型，進(jìn) 行體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)，包括模型動(dòng)物的體重變化、腫 瘤生長(zhǎng)情況等，從整體 動(dòng)物水平評(píng)價(jià)納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的效果；對(duì)顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移或降低腫瘤耐藥的納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料,進(jìn)一步研究在整體動(dòng)物水平上的急性毒性、長(zhǎng) 期毒性和一般藥理學(xué)等，通過納米 藥物新劑型降低抗腫瘤藥物毒性，提高藥物安全性；進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)總結(jié)及成果鑒定功效，完成1個(gè)抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究工作；揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、 協(xié)同增效后的安全性問題；在國(guó)際重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 22-25 篇；申請(qǐng) 相關(guān)專利4-6 項(xiàng)；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。