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Hepatic Encephalopathy,病案,男性、55歲、患乙型肝炎5年、近一年來腹 脹，腹圍加大、當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為肝硬化腹水、 常自服利尿劑，3天前赴宴會后出現(xiàn)黑便，每 天4-5次，軟便，量約50ml/次，昨晚始出現(xiàn)神 志模糊，體查BP100/60mmHg 神志欠清， 能喊醒、不能正確回答問題、肝病面容，肝 掌，胸前可見蜘蛛痣，腹隆，拒按壓，移動性 濁音陽性。該患者可能的診斷？,肝性腦病,（Hepatic Encephalopathy）,,,講授目的和要求,1.掌握肝性腦病的臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷和治療原則 2.熟悉肝性腦病的病因、實驗室檢查 3.了解肝性腦病的發(fā)病機制（氨中毒、氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用、假神經(jīng)遞質(zhì)及氨基酸不平衡學(xué)說等）,講授主要內(nèi)容,定義 病因和發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 實驗室和其他檢查 診斷和鑒別診斷 治療,定 義,肝性腦病：是由于急性或慢性肝功能衰竭或廣泛門-體靜脈分流所并發(fā)的大腦功能障礙，表現(xiàn)為神經(jīng)和精神系異常癥狀和體征，涵蓋多種臨床綜合征，包括：肝性昏迷、肝性昏迷先兆、輕微HE和慢性間歇性門-體分流性腦病。,,,病因和發(fā)病機制,各型肝硬化 門體分流手術(shù) 暴發(fā)性肝衰竭：重癥病毒性肝炎 中毒性肝炎 藥物性肝病 原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌 妊娠期急性脂肪肝 嚴(yán)重膽系感染,病 因,誘 因,消化道出血 繼發(fā)感染如自發(fā)性腹膜炎、肺炎、尿路感染、菌血癥 高蛋白飲食 氮質(zhì)血癥 便秘 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物應(yīng)用 利尿劑的應(yīng)用 外科手術(shù) 電解質(zhì)紊亂 飲酒和突然戒酒,,病理生理基礎(chǔ)：肝細(xì)胞功能衰竭和門體分流存在 氨中毒學(xué)說 ?-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說 胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 氨基酸失衡學(xué)說,發(fā)病機制,氨中毒學(xué)說,一、氨的形成和代謝 1、氨的形成 胃腸道：血循環(huán)彌散至胃腸道尿素經(jīng)尿素酶分解（4g)，食物中的蛋白質(zhì)被細(xì)菌的氨基酸氧化酶分解 腎臟：腎小管上皮細(xì)胞、谷胺酰胺酶分解谷胺酰胺為氨 骨骼肌和心肌,,,,NH4,NH3,H+,OH－,+,,,2、氨的清除 肝臟：鳥氨酸代謝環(huán)形成尿素 腦、肝、腎： ?-酮戊二酸+NH3 → 谷氨酸 谷氨酸+NH3→ 谷氨酰胺 腎臟排氨：排尿素、排酸的同時也以NH4+ 形式大量排氨 肺：血氨過高時，肺部呼出少量,二、肝性腦病時血氨增加的原因 生成過多 清除減少：肝功能衰竭時清除能力降低 門體分流氨繞過肝臟進入體循環(huán),相關(guān)誘因?qū)ρ钡挠绊?攝入過多的含氮食物 低鉀性堿中毒：促使NH3透過血腦屏障 低血容量與缺氧：致腎前性氮質(zhì)血癥，血氨增高，降低腦對氨毒的耐受性 消化道出血：腸腔內(nèi)血液分解成氨 便秘：有利于毒性產(chǎn)物吸收 感染：增加組織分解產(chǎn)氨，加重氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。肝病患者腸道細(xì)菌生長活躍、產(chǎn)氨增多 低血糖：腦內(nèi)去氨活性降低、氨毒性增加 其他：鎮(zhèn)靜、催眠藥抑制大腦呼吸中樞造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的負(fù)擔(dān),三、氨對中樞神經(jīng)的毒性作用 干擾腦的能量代謝、引起高能磷酸化合物濃度降低 抑制丙酮酸脫氫酶活性，影響乙酰輔酶A的生成，干擾腦的能量代謝 NH3 + ?-酮戊二酸 → 谷氨酸、谷氨酸 + NH3 谷胺酰胺合成酶 谷胺酰胺，消耗大量ATP、 ?-酮戊二酸，生成大量谷胺酰胺。谷胺酰胺可導(dǎo)致星形細(xì)胞腫脹、腦水腫 ?-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中重要的中間產(chǎn)物，缺少則腦細(xì)胞能量供應(yīng)不足 谷氨酸是大腦重要的興奮性神經(jīng)介質(zhì) 氨還直接干擾神經(jīng)傳導(dǎo)而影響大腦的功能,?-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復(fù)合體學(xué)說,GABA/BZ復(fù)合體,GABA,BZ,巴比妥類,,,,氯離子進入 突觸后神經(jīng)元,,,神經(jīng)傳導(dǎo)抑制,胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用,,肝臭,長鏈脂肪,蛋氨酸,意識障礙 肝性腦病,,細(xì)菌,甲基硫醇,,三甲基亞砜,,,,短鏈脂肪酸,,胺,,細(xì)菌,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,興奮性神經(jīng)遞質(zhì),抑制性神經(jīng)遞質(zhì),,,去甲腎上腺素、 多巴胺、乙酰膽堿、 谷氨酸和門冬氨酸,?-羥酪胺、苯乙醇胺,酪氨酸、苯丙氨酸,,,酪胺 苯乙胺,,,?-羥化酶,脫氫酶,氨基酸代謝不平衡學(xué)說,芳香族氨基酸（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支鏈氨基酸（BCAA）：纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸 BCAA/AAA：正常>3 HE<1 胰島素↑→肌肉分解BCAA↑ BCAA與AAA競爭通過血腦屏障，AAA↑→腦內(nèi)5-NIAA↑→大腦抑制,,,門-體性腦病概念,像氨、假性神經(jīng)遞質(zhì)、芳香氨基酸、γ氨基丁酸、二甲基硫化物、短鏈脂肪酸等與HE有關(guān)的因素主要來源于腸道，在肝內(nèi)進行解毒消除，正常時不進入人體循環(huán)和腦組織，因而不造成危害。在急、慢性肝病時，由于肝細(xì)胞大量壞死或有效肝細(xì)胞總數(shù)明顯減少，或存在著肝內(nèi)或肝外的門-體側(cè)枝循環(huán)，這些有害物質(zhì)物質(zhì)便繞過肝細(xì)胞，不被破壞，進入體循環(huán)，導(dǎo)致大腦功能障礙。,,,,,,,,大腦紊亂,肝細(xì)胞病變,含氮類物質(zhì),,臨床表現(xiàn),取決于： 原有肝病的性質(zhì) 肝細(xì)胞損害的輕重緩急 誘因,HE的臨床分類,急性HE：見于急性肝功能衰竭，明顯肝功能受損，誘因不明顯，無門體分流，有腦水腫，顱內(nèi)壓↑。起病數(shù)日即昏迷甚至死亡，可無前驅(qū)癥狀 慢性HE：門體分流性肝性腦病，由于門體分流和慢性肝功衰所致。肝功能受損、明顯PSS（肝門靜脈短路），常見于LC（肝硬化）、門體分流手術(shù)后、TIPS（經(jīng)皮穿刺開通門靜脈）。以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵和昏迷為突出表現(xiàn)，常有誘因 亞臨床型HE：不同程度的肝功能受損、不同程度PSS、需神經(jīng)心理測試 有門-體分流，無肝病：無實質(zhì)性病變，反復(fù)發(fā)作或持續(xù)發(fā)作HE，少見，見于先天性門脈阻塞或纖維化，或分流手術(shù)后,HE的臨床分期,根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及腦電圖改變，分四期 I期（前驅(qū)期）：輕度性格改變和行為失常，撲翼樣震顫，EGG多數(shù)正常（對稱慢波） II（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主，定向力和理解力均減退，對時、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計算和智力構(gòu)圖，言語不清、書寫障礙。多有睡眠倒錯，精神癥狀。此期有明顯的神經(jīng)體征。腱反射亢進、肌張力增高、錐體束征陽性，撲翼樣震顫存在，EGG有特征性改變（對稱慢波/三相慢波）,III期（昏睡期）：昏睡和精神錯亂為主，大部份時間呈昏睡狀態(tài)，但可喚醒。肌張力增高、四肢被動運動常有抵抗力。錐體束征陽性，撲翼樣震顫存在，EGG異常（三相慢波） IV期（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷、深昏迷。撲翼樣震顫無法引出，EGG明顯異常（極慢δ波） 以上各期的分界不很清楚，前后期臨床表現(xiàn)可有重疊,精神神經(jīng)綜合征：,神經(jīng)上：,,輕微性格、行為改變,精 神 錯 亂,,嗜睡、昏迷,肌張力增高，腱反射亢進和撲翼樣震顫。,,,,,,,,,精神上：,急性肝性腦病-急性肝功能衰竭表現(xiàn) 慢性肝性腦病-肝硬化或門體分流,原發(fā)肝病表現(xiàn),,實驗室和其他檢查,血氨：慢性HE多↑，急性多正常 腦電圖檢查：節(jié)律變慢，4～7次/秒的?波或三相波，也有1～3次/秒的?波 誘發(fā)電位：有視覺誘發(fā)電位（VEP）、聽覺誘發(fā)電位（AEP）和軀體感覺誘發(fā)電位（SEP）。SEP價值較大 心理智能測驗：對于診斷早期HE包括亞臨床HE最有用，常用數(shù)字連接試驗和數(shù)字符號試驗 影像學(xué)檢查：急性者可發(fā)現(xiàn)腦水腫；慢性者可有腦萎縮 其他：血氨基酸測定、血氣分析等。,,,診斷和鑒別診斷,主要診斷依據(jù) 嚴(yán)重肝病和/或廣泛門體分流 精神錯亂、昏睡或昏迷 肝性腦病的誘因 明顯的肝功能損害或血氨增高 撲翼樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。心理智能測驗可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病 鑒別診斷：與精神病和其他可引起昏迷的疾病相鑒別（酒精性腦病、低鈉綜合癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、器質(zhì)性精神病等）,,,治療原則,仔細(xì)確定和治療誘發(fā)因素 抑制腸內(nèi)細(xì)菌，減少來至腸道有害物質(zhì)如氮等的產(chǎn)生和吸收 維持各臟器功能 一些影響神經(jīng)傳遞的物質(zhì)可適當(dāng)選用，但作用有限 治療方案應(yīng)根據(jù)不同病情制定,治 療,一、消除誘因 禁用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜類藥物，必要時可用東莨菪堿、異丙嗪 及時控制感染及上消化道出血 避免快速和大量、排鉀利尿和放腹水 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào),二、減少腸內(nèi)有毒物的生成和吸收 飲食：開始數(shù)日禁食蛋白質(zhì)，以碳水化合物為主，加用必需氨基酸。神清后逐步增加蛋白質(zhì)至20～40g/d，以植物蛋白最好 灌腸或?qū)a：清除腸內(nèi)積食、積血 生理鹽水或弱酸性溶液灌腸 33%硫酸鎂30～60ml導(dǎo)瀉 乳果糖灌腸：首選 抑制細(xì)菌生長： 抗生素應(yīng)用 乳果糖口服：30～60g/d，分3次,三、促進有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝的紊亂 降氨藥物：鳥氨酸門冬氨酸：20g/d 谷氨酸鉀、谷氨酸鈉（效果短暫，可造成堿血癥，建議淘汰） 鹽酸精氨酸：10～20g（糾正堿中毒時可用) GABA/BZ復(fù)合體受體拮抗藥：氟馬西尼 支鏈氨基酸 人工肝,四、肝移植 五、其他對癥治療 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào) 保護腦細(xì)胞功能 保持呼吸道通暢 防治腦水腫,,,,,HE 的治療流程,預(yù) 后,誘因明確且易消除者預(yù)后較好 肝功能較好的門體性腦病預(yù)后較好 肝功能差者預(yù)后較差 暴發(fā)性肝功能衰竭所致的HE預(yù)后最差,復(fù)習(xí)思考題,1.肝性腦病的常見誘因有哪些？ 2.肝性腦病各期的臨床特點。 3.肝性腦病診斷的主要依據(jù)。 4.肝性腦病的治療原則。 5.氨在肝昏迷的發(fā)病中對中樞的毒性作用主要有哪些？ 6.肝昏迷治療使用乳果糖的機制是什么？,