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病 例 討 論,,男性，56歲，有乙肝病史多年，雙下肢水腫、腹脹、腹水、皮膚粘膜出血兩月余。一周前出現(xiàn)夜間失眠，白天昏睡。一天前食雞蛋后出現(xiàn)言語(yǔ)含糊，答非所問(wèn)。體檢：T36℃，P80次/分，R18次/分，Bp100/70mmHg，嗜睡，構(gòu)音困難，對(duì)答不切題，注意力及計(jì)算力減退，定向力差。消瘦，慢性肝病面容，鞏膜黃染，撲翼樣震顫（+），腹壁可見(jiàn)靜脈曲張，脾肋下2cm，腹部移動(dòng)性濁音（+），雙下肢可見(jiàn)淤斑。 實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功AST:71u/l、ALT: 92u/l、TBil：58.6umol/L 、DBil:36.3umol/L、A/G: 29/45g/L，血氨：150umol/L。腦電監(jiān)測(cè)(EEG)示散在性慢波，偶有三相波。心電監(jiān)測(cè)無(wú)異常。頭顱CT無(wú)異常。B超示肝纖維化。,可能的診斷？,1.慢性乙肝肝硬化，肝功能失代償期 2.肝性腦病 3.門(mén)脈高壓癥,肝 性 腦 病,(hepatic encephalopathy),繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征，稱(chēng)為肝性腦病。,一、概念,,二、病因及分類(lèi),,三、發(fā)病機(jī)制,,?,毒 物,肝功能衰竭、門(mén)-體分流 →大量毒物入血→NS功能代謝障礙 什么毒物(what)？ 嚴(yán)重肝病時(shí)為什么增多(why)？ 如何引起NS功能代謝障礙(how)？,(一)氨中毒學(xué)說(shuō),【學(xué)說(shuō)論點(diǎn)】 嚴(yán)重肝病時(shí)尿素合成障礙，致使血氨升高并通過(guò)血腦屏障，引起腦功能障礙。 【學(xué)說(shuō)依據(jù)】,1.氨的形成和代謝　 腸 腎 骨骼肌 心肌 尿素 谷氨酰胺 運(yùn)動(dòng) NH3 pH＞6 pH＜6 NH3入血 NH4從血液轉(zhuǎn)至腸腔/腎小管腔 肝 肺 腦肝腎 糞/尿排泄 尿素 谷氨酸和谷氨酰胺 腎 尿,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.氨的形成和代謝　 腸 腎 骨骼肌 心肌 尿素 谷氨酰胺 運(yùn)動(dòng) NH3 pH＞6 pH＜6 NH3入血 NH4從血液轉(zhuǎn)至腸腔/腎小管腔 肝 肺 腦肝腎 糞/尿排泄 尿素 谷氨酸和谷氨酰胺 腎 尿,,,,,,,,,,,尿素,AA,NH3,,,,NH3,,,,,NH3?,,,尿素,,,NH3 ?,,腦,體循環(huán),肝,腸,,側(cè)支循環(huán),?,鳥(niǎo)氨酸循環(huán),2.氨對(duì)腦的毒性作用 (1)干擾腦細(xì)胞能量代謝 ATP生成↓, 消耗↑ (2)使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變 興奮性遞質(zhì)↓(谷氨酸, 乙酰膽堿) 抑制性遞質(zhì)↑(谷氨酰胺,γ-氨基丁酸) (3)抑制神經(jīng)細(xì)胞膜 干擾鈉泵，影響細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn) NH3與K+在神經(jīng)細(xì)胞膜上有競(jìng)爭(zhēng)作用,①,②,③,④,,,,,,,,,1 禁食蛋白質(zhì)及粗糙食物 2 灌腸或?qū)a清除腸內(nèi)積食、積血 3 抑制腸菌生長(zhǎng)，口服新霉素 4 口服乳果糖 5 靜點(diǎn)谷氨酸鈉合用精氨酸以降低血氨,治療方案：,降血氨,【氨中毒學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn)】,1.20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷 程度無(wú)相應(yīng)好轉(zhuǎn) 3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性 4.用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志 迅速恢復(fù),【學(xué)說(shuō)依據(jù)】 左旋多巴(L-DOPA)可使肝性昏迷患者的神志迅速恢復(fù)。,,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),,(二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),1.假性神經(jīng)遞質(zhì)的概念,與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，但生理效能極弱的一類(lèi)物質(zhì)，稱(chēng)為假性神經(jīng)遞質(zhì)(FNT)。,,,,,,,,,,,,,苯丙AA,酪AA,,苯乙胺,酪胺,單胺氧化酶(MAO) 分解,⊕,,,苯乙醇胺,β-羥酪胺,2.FNT的產(chǎn)生,脫羧酶,β-羥化酶,3.FNT的致病機(jī)制,FNT增多→競(jìng)爭(zhēng)性取代去甲腎上腺素和多巴胺，但效能弱→網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能障礙→大腦功能抑制→昏睡乃至昏迷,4 FNT取代NNT的部位,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng),,昏迷,紋狀體,,撲翼樣震顫,使腎排氨及尿素↑,5 治療方案：,應(yīng)用左旋多巴（L-DOPA）,機(jī)理：,1 使正常神經(jīng)遞質(zhì)生成↑,L-DOPA→ 腦 →脫羧和羥化 → NE+ DA,2 改善腎功能,【假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn)】,1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動(dòng)物仍清醒 2.大鼠腦室內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷 3.肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著↓ 4.糾正BCAA/AAA，部分患者中樞神經(jīng)功能得 到改善,(三)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō),3~3.5 正常時(shí),0.6~1.2 肝性腦病時(shí),BCAA,AAA,,BCAA↓,1.血漿氨基酸失衡的原因,AAA↑,2.氨基酸失衡與肝性腦病的關(guān)系,,,【血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)是 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展】,與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)相比，該學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來(lái)自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。,口服或靜注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液,2 治療方案,【氨基酸失衡學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn)】,1. 肝?。o(wú)腦?。┗颊連CAA/AAA均降低 2. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦 病未見(jiàn)改善 3. 實(shí)驗(yàn)性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高 4. 肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加,嚴(yán)重肝病時(shí)： 1.腸源性 GABA大量入腦。 2.GABA/BZ復(fù)合受體增多：它不僅能與GABA結(jié)合，也能與巴比妥類(lèi)和苯二氮卓類(lèi)(BZs)藥物結(jié)合 →Cl－內(nèi)流→超極化阻滯→神經(jīng)傳導(dǎo)抑制,(四)GABA(γ-氨基丁酸)學(xué)說(shuō),※正常時(shí)GABA來(lái)源及代謝：,1 肝分解GABA減少 2 上消化道出血， GABA生成增多 3 血腦屏障通透性增高,※嚴(yán)重肝病時(shí)腦內(nèi)GABA增高原因：,GABA是腦內(nèi)最主要的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。,突觸后抑制,※GABA的毒性作用：,1 抑菌 2 防止上消化道出血 3 慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥，防止誘發(fā)肝性腦病 （因血腦屏障通透性增高） 4 受體拮抗劑：氟馬西尼（falumazenil),※治療方案：,(五)神經(jīng)毒素及其作用,,肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制 各個(gè)致病學(xué)說(shuō)相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性 腦病，特別是高血氨的致病性非常重要,（六） 當(dāng)前觀點(diǎn),四、肝性腦病的常見(jiàn)誘因（BAD PASS ICU）,B Bleeding 上消化道出血 A Ascities 放腹水 D Diuretic 大量排鉀利尿 P Protein 高蛋白飲食 A Anesthesia 麻醉藥 S Sleeping pill 安眠鎮(zhèn)靜藥 S Surgical operation 外科手術(shù) I Infection 感染 C Constipation 便秘 U Uremia 尿毒,肝硬化—— 腹水 腹壁靜脈曲張,五、臨床癥狀與分期,?,?,?,?,明顯黃疸 出血傾向 肝臭 感染 HRS 腦水腫,伴隨征象,檢測(cè)方法,心理智能測(cè)驗(yàn)：語(yǔ)言測(cè)試，數(shù)字連接試驗(yàn)、簽名試驗(yàn)等行為測(cè)驗(yàn) 血氨檢測(cè)：動(dòng)脈血比靜脈血檢測(cè)準(zhǔn)確 誘發(fā)電位：VEP、AEP、SEP 腦電圖：有診斷價(jià)值，并可判斷預(yù)后,數(shù)字連接試驗(yàn)Number connection test (NCT),NCT A NCT B,Digit symbol test,Digit symbol test,神經(jīng)生理測(cè)定,視覺(jué)誘發(fā)電位 Visual evoked potentials (VEPs) 腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位 Brainstem auditory-evoked potentials (BAEPs) 軀體感覺(jué)誘發(fā)電位 Somatosensory-evoked potentials (SSEPs) 較心理智能檢測(cè)更客觀 不受年齡和教育的影響 需要復(fù)雜儀器,肝性腦病嚴(yán)重程度的判定,高級(jí)別的肝性腦病 意識(shí)水平低，不能合作 需要住院治療 相當(dāng)于Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的肝性腦病 低級(jí)別的肝性腦病 包括輕微肝性腦病、Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)肝性腦病 不需住院治療 進(jìn)一步分類(lèi)是通過(guò)客觀的指標(biāo)，如誘發(fā)電位和臨界閃爍頻率,六、診斷,嚴(yán)重肝病和/或廣泛門(mén)體分流 智能下降或意識(shí)改變、行為失常 相關(guān)誘因的存在 明顯肝損或血氨增高 肝震顫和/或典型的EEG改變,七、鑒別診斷,精神癥狀為主者： 器質(zhì)性精神病、乙醇性腦病、肝豆?fàn)詈俗冃?嗜睡、昏迷者： 水中毒、低血糖、高血糖相關(guān)事件、尿毒癥、 腦卒中、鎮(zhèn)靜劑過(guò)量、腦部感染,八、治療,治療原則： 治療原發(fā)疾病 消除誘因 減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收 降低血氨 糾正氨基酸失衡 拮抗GABA/BZ復(fù)合受體 對(duì)癥支持，防治相關(guān)并發(fā)癥 肝移植,消除誘因：,慎用麻醉藥、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物，或禁用或減量及減少次數(shù)或以抗組胺藥代替安定 防治消化道出血，促進(jìn)腸道積血排出 保持大便通暢和腸道微生態(tài)平衡 合理利尿和放腹水 積極糾正水電和酸堿失衡 積極防治感染,蛋白質(zhì)的攝入,以往每天少于40克的蛋白質(zhì)攝入的措施易導(dǎo)致負(fù)氮平衡，繼發(fā)增加的內(nèi)源性蛋白質(zhì)的分解。 內(nèi)源性蛋白質(zhì)的分解與限制蛋白攝入相比更易引起失代償肝硬化患者的氨基酸失衡，加重肝性腦病。 對(duì)肝性腦病患者的營(yíng)養(yǎng)處理的重點(diǎn)不應(yīng)放在蛋白的限制上。 應(yīng)進(jìn)一步尋找最耐受的蛋白質(zhì)來(lái)源來(lái)預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良。 補(bǔ)充BCAA？,減少腸內(nèi)毒物生成和吸收,合理飲食：禁止或低蛋白飲食，植物蛋白為主，但需保證熱量正平衡，并盡早恢復(fù)適量蛋白飲食 起初<20g/d，以后可每隔48hr增加10-20g/d，直到40-60g/d 灌腸及增加腸道酸度：稀醋、乳果糖 通便、導(dǎo)瀉：乳果糖、膽寧片、硫酸鎂 恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡：抗生素、益菌劑,糾正代謝紊亂,降低血氨：谷氨酸鹽、鹽酸精氨酸、門(mén)冬氨酸尿氨酸、乙酰谷酰胺、門(mén)冬氨酸鉀鎂 調(diào)整血氨基酸平衡：BCAA為主CoAA口服或靜滴，但需保證熱量供給 拮抗GABA/BZ復(fù)合體：氟馬西尼、環(huán)丙沙星 糾正假性神經(jīng)遞質(zhì)：療效不肯定 溴隱亭、左旋多巴,綜合治療,糾正水電和酸堿失衡 保護(hù)腦細(xì)胞功能 保持呼吸道通暢 防治腦水腫 防止出血與低血壓 腹膜或血液透析糾正氮質(zhì)血癥,九、預(yù)后,急性HE比慢性HE預(yù)后差 慢性HE中誘因明確且易消除者較誘因不明顯者預(yù)后好 高蛋白飲食相關(guān)的門(mén)體分流性腦病預(yù)后可能最好 伴有腹水、黃疸和出血傾向的HE患者預(yù)后差,感謝大家的聆聽(tīng)與參與！,