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第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析,《藥物分析》課件,基本要求,,掌握：結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，典型藥物的鑒別、檢查和含量測(cè)定的原理與特點(diǎn)。熟悉:藥物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與含量測(cè)定。了解：影響藥物穩(wěn)定性的因素、體內(nèi)樣品與臨床監(jiān)測(cè)方法。,,基本內(nèi)容,一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、鑒別試驗(yàn)三、特殊雜質(zhì)與檢查四、含量測(cè)定五、體內(nèi)藥物分析,（一）基本結(jié)構(gòu)：苯乙胺或兒茶酚胺類,第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì),,鹽酸克侖特羅,,,,代表藥物,（二）化學(xué)性質(zhì),（1）弱堿性：具有脂烴胺側(cè)鏈，其氮為仲胺氮。,（2）酚羥基特性：具有鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，酚易氧化，多元酚更易氧化顯色。,（3）光學(xué)活性：本類藥物大多具手性碳原子，具有旋光性。,（4）芳伯氨基特性,第二節(jié)鑒別試驗(yàn),一、三氯化鐵反應(yīng)二、與甲醛—硫酸反應(yīng)三、UV與IR,四、雙縮脲反應(yīng),是鑒別芳環(huán)氨基醇的特殊反應(yīng)；可用于鹽酸麻黃堿，鹽酸偽麻黃堿鑒別：,＋乙醚，醚層(紫紅色)水層(藍(lán)色),鹽酸麻黃堿,五、與亞硝基鐵氰化鈉的反應(yīng),脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）,一、酮體檢查,第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查,雜質(zhì)來源原料殘存檢查方法含量測(cè)定法（UV法）,檢查原理：利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身在此波長處幾乎沒有吸收，規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長處的吸收度限制酮體的量。,例如：腎上腺素本項(xiàng)檢查配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.05鹽酸去氧腎上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.02鹽酸異丙腎上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.15,例中國藥典（2010年版）規(guī)定腎上腺素中檢查酮體的方法為：取本品，加鹽酸溶液（9→2000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于310nm波長處測(cè)定，吸光度不得過0.05，已知酮體在310nm波長處的百分吸收系數(shù)為453，腎上腺素在該波長處無吸收。計(jì)算腎上腺素中酮體的限量。,二、有關(guān)物質(zhì)檢查,高低濃度對(duì)比法:1mg/ml,2μg/ml,單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.2%)；各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2.5倍（0.5%).,1.腎上腺素采用HPLC法。,2.鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查－PC法樣品制備：本品甲醇溶解即得展開：7.550cm，EtOAc-ethanol-water(6:3:1)顯色：10％鐵氰化鉀＋10％亞硝基鐵氰化鈉＋10％NaOH檢測(cè)：剪下顯色斑點(diǎn)后甲醇萃取用UV法測(cè)定,一、非水溶液滴定法利用本類藥物分子中的芳伯氨基和側(cè)鏈脂烴胺的堿性，在冰醋酸溶液中，用高氯酸液的滴定，以結(jié)晶紫為指示劑，也可用電位法指示終點(diǎn)。,第四節(jié)含量測(cè)定,(一)基本原理,,當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。,,游離堿類鹽,,被置換出的弱酸,因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測(cè)定條件。,,(二)一般方法,供試品,+,冰醋酸,以消耗標(biāo)準(zhǔn)液8ml計(jì)算,(三）討論,Kb為10-8~10-10選冰醋酸作溶劑Kb為10-10~10-12選冰醋酸和醋酐作溶劑Kb﹤10-12選醋酐作溶劑,①適用范圍Kb﹤10-8的有機(jī)堿鹽。,＊HA不同，對(duì)滴定反應(yīng)的影響也不同。,②鹽的滴定,置換滴定，即用強(qiáng)酸（HClO4）置換出與生物堿結(jié)合的較弱的酸（HA）。,HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3,在HAc中酸強(qiáng)度不相同。HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HNO3＞其它弱酸,在水中酸強(qiáng)度相等,a.氫鹵酸鹽的測(cè)定,排除方法：,加入過量的HgAc2/HAc溶液,氫鹵酸HAc中酸性較強(qiáng)，對(duì)滴定有影響。,b.硫酸鹽的測(cè)定，如硫酸特布他林。直接滴定法注意硫酸鹽的結(jié)構(gòu)，正確判斷反應(yīng)的摩爾比。,c.硝酸鹽的測(cè)定,＊HNO3在冰HAc中為弱酸，不影響滴定突躍。＊HNO3具有氧化性，應(yīng)采用電位法指示終點(diǎn)或?qū)NO3破壞分解后再進(jìn)行測(cè)定。,d.磷酸鹽及有機(jī)酸鹽的測(cè)定,磷酸、有機(jī)酸為弱酸，不干擾滴定。,最常用的指示劑是結(jié)晶紫CrystalViolet（CV）,紫藍(lán)藍(lán)綠黃綠黃（堿性區(qū)）—————→（酸性區(qū)）終點(diǎn)的顏色應(yīng)用電位法校準(zhǔn)。,③終點(diǎn)指示方法,④注意事項(xiàng),a.水分的影響及排除,(CH3CO)2O+H2O→2CH3COOH,b.標(biāo)準(zhǔn)溶液的穩(wěn)定性,二、溴量法,重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素原料藥,基本原理：,基本操作：供試品→精密稱定→加水溶解后精密加溴滴定液＋鹽酸→放置并振搖→加碘化鉀→振搖→用Na2S2O3滴定至近終點(diǎn)→加淀粉指示液→繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)。,三、亞硝酸鈉法鹽酸克侖特羅原料藥,四、紫外分光光度法及比色法鹽酸甲氧明注射液，重酒石酸間羥胺注射液鹽酸克侖特羅栓、鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑,五、HPLC法鹽酸腎上腺素注射液，重酒石酸去甲腎上腺素注射液，鹽酸苯乙雙胍片，鹽酸麻黃堿注射液與滴鼻液,第五節(jié)體內(nèi)藥物分析,練習(xí)與思考,[A型題],1．鹽酸普魯卡因注射液中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.水楊酸D.對(duì)氨基苯甲酸E.氨基酚2．對(duì)乙酰氨基酚中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.對(duì)氨基酚D.苯甲酸E.苯酚3．腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.對(duì)氨基酚D.酮體E.苯甲酸,4、下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量者（A）A.乙酰水楊酸B.對(duì)氨基水楊酸鈉C.對(duì)乙酰氨基酚D.普魯卡因E.苯佐卡因,5、亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有（BCDE）A.自身指示劑法B.內(nèi)指示劑法C.永停法D.外指示劑法E.電位法,6、ChP（2005）亞硝酸鈉滴定法測(cè)定對(duì)氨基水楊酸鈉的含量時(shí)，指示滴定終點(diǎn)的方法為（C）A.自身指示終點(diǎn)法B.電位法指示終點(diǎn)C.永停滴定法D.氧化還原指示劑法E.酸堿指示劑法,7、鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量時(shí)的反應(yīng)條件是（ABCDE）A.強(qiáng)酸B.加入適量溴化鉀C.室溫（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示終點(diǎn),8.在亞硝酸鈉滴定法中，加入溴化鉀的目的是（）。A.增加K＋的濃度，以加快反應(yīng)速率B.形成NaBr以防止重氮鹽分解C.使滴定終點(diǎn)的指示更明顯D.利用生成的Br2的顏色指示終點(diǎn)E.能生成大量的NO＋，從而加快反應(yīng)速率,9.中國藥典規(guī)定亞硝酸鈉滴定法進(jìn)行滴定的溫度是（）。A.0～5℃B.5～10℃C.0～10℃D.10～20℃E.10～30℃,10.鹽酸異丙腎上腺素的檢查項(xiàng)目是（E）A.有關(guān)物質(zhì)B.二苯酮C.鹽酸D.醛E.酮體,[B型題],A。硫酸銅反應(yīng)B.氧化反應(yīng)C.還原反應(yīng)D.水解后重氮化-偶合反應(yīng)E.重氮化-偶合反應(yīng)1.鹽酸利多卡因2.腎上腺素3.鹽酸普魯卡因4．對(duì)乙酰氨基酚,A,B,E,D,A。溴量法B.紫外分光光度法C.亞硝酸鈉滴定法D.RP-HPLC法E.非水滴定法5.鹽酸去氧腎上腺素6.腎上腺素注射液7.鹽酸普魯卡因8．對(duì)乙酰氨基酚,A,D,C,B,A.對(duì)氨基酚B.對(duì)氨基苯甲酸C.酮體D.間氨基酚E.腎上腺酮1．中國藥典規(guī)定對(duì)乙酰氨基酚中需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。2．中國藥典規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液中需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。3．中國藥典規(guī)定鹽酸去氧腎上腺素需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。4．中國藥典規(guī)定鹽酸異丙腎上腺素需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。,[X型題],1.直接能與FeCl3產(chǎn)生顏色反應(yīng)的藥物有A。鹽酸普魯卡因B.鹽酸去氧腎上腺素C.對(duì)乙酰氨基酚D.鹽酸利多卡因E.鹽酸丁卡因2.直接和水解后能發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)的藥物有A。鹽酸丁卡因B.鹽酸普魯卡因C.對(duì)乙酰氨基酚D.對(duì)氨基酚E.鹽酸腎上腺素,返回,,3.鹽酸普魯卡因具有的特點(diǎn)是（）。A.具有芳伯氨基B.與芳醛縮合成schiff堿C.顯重氮化-偶合反應(yīng)D.具有酯鍵，可水解E.烴胺側(cè)鏈具堿性,簡答題：1、簡述亞硝酸鈉法的滴定原理和應(yīng)注意的實(shí)驗(yàn)條件？2、簡述氨基苯甲酸類藥物的基本理化性質(zhì)和鑒別法？,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)題,根據(jù)下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)：,設(shè)計(jì)一種化學(xué)鑒別的方法（包括藥物名稱、原理、實(shí)驗(yàn)操作）。,①司可巴比妥鈉，可采用加成反應(yīng)進(jìn)行鑒別。②原理：司可巴比妥鈉分子結(jié)構(gòu)中含有不飽和鍵取代基丙烯基，可與碘發(fā)生加成反應(yīng)，使碘褪色。③實(shí)驗(yàn)操作：取供試品0.1g，加水10ml溶解后，加碘試液2ml所顯棕黃色應(yīng)在5min內(nèi)消失。,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)題,根據(jù)下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)：,設(shè)計(jì)一種容量分析的方法測(cè)定其含量（包括藥物名稱、原理、溶劑、滴定劑、指示劑、取樣量和計(jì)算公式）。,①異戊巴比妥鈉采用銀量法測(cè)定含量。②原理：異戊巴比妥鈉分子結(jié)構(gòu)中含有酰亞胺基團(tuán)，在碳酸鈉溶液中，可與硝酸銀定量反應(yīng)，摩爾比為1：1?？筛鶕?jù)消耗硝酸銀溶液的體積，計(jì)算出其含量。③甲醇作溶劑；在新鮮配制的3%無水碳酸鈉溶液介質(zhì)中；硝酸銀滴定液進(jìn)行滴定；銀-玻璃電極系統(tǒng)電位法指示終點(diǎn)。,④取樣量計(jì)算,,按消耗滴定液8～10ml計(jì)算：,,,取樣量范圍為0.1986g～0.2483g。,⑤實(shí)驗(yàn)操作：取供試品0.1986～0.2483g，精密稱定，加40ml甲醇使溶解，再加新鮮配制的3%無水碳酸鈉溶液15ml，照銀-玻璃電極系統(tǒng)電位法，用0.1mol/L硝酸銀滴定液滴定。1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于24.83mg的異戊巴比妥鈉。,⑥計(jì)算公式：,異戊巴比妥鈉%＝,,氯貝丁酯含量測(cè)定：取本品2g，精密稱定(2.0631g），加中性乙醇10ml與酚酞指示液數(shù)滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至顯粉紅色（0.25ml），再精密加氫氧化鈉液（0.5mol/L）20ml，加熱回流1h至油珠完全消失，放冷，加酚酞指示液數(shù)滴，用鹽酸滴定液（0.5mol/L，F(xiàn)=0.995）滴定（消耗3.36ml），將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正（消耗20.34ml）。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于121.4mg氯貝丁酯。問：（1）為什么采用兩步滴定法？（2）1分子氯貝丁酯消耗幾分子氫氧化鈉？（3）中性乙醇對(duì)什么顯中性？怎樣制備？為什么要采用中性乙醇作為溶劑？（4）試計(jì)算百分含量。,（1）因?yàn)樵诤铣蛇^程中易引入酸性雜質(zhì)而使測(cè)定結(jié)果偏高。故不能采用直接酸堿滴定法，而采用兩步滴定法。（2）一分子氯貝丁酯消耗一分子氫氧化鈉。（3）中性乙醇對(duì)所用指示劑顯中性。為了防止酯結(jié)構(gòu)的水解，不用水作溶劑，而選用中性乙醇溶液溶解樣品進(jìn)行滴定。,（4）百分含量＝,,,