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病毒性肝炎,病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多種肝炎病毒引起的，以肝 臟損害為主的一組全身性傳染病 病原分型 傳播途徑 臨床上以疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例出現(xiàn)黃疸 治療及疫苗,概 述,病原學(xué),HBsAg與抗-HBs HBsAg是HBV存在的間接指標(biāo)，存在于各種 分泌物和體液中 抗-HBs是一種保護(hù)性抗體,在疾病的恢復(fù)期 出現(xiàn) HBcAg與抗-HBc HBcAg：HBV復(fù)制的指標(biāo)，主要存在于受 感染的肝細(xì)胞核內(nèi) 抗-HBc：HBV感染的標(biāo)記 IgM型抗體:有鑒別診斷意義 IgG型抗體 :保持多年,過去感染的標(biāo)志,HBV的抗原-抗體系統(tǒng),HBeAg與抗-HBe HBeAg：在血清中出現(xiàn)稍后于HBsAg，消失 早，HBV活動(dòng)、復(fù)制和有傳染性的重要標(biāo)記 前C區(qū)變異時(shí)HBeAg陰性，而HBV仍在活動(dòng)復(fù)制 抗-HBe陽轉(zhuǎn)后，病毒復(fù)制多處于靜止?fàn)顟B(tài)，傳 染性降低,,,HBV的抗原-抗體系統(tǒng),HBVDNA聚合酶：（HBV DNAP） 位于HBV核心部位，血清中HBV DNAP活力是判斷病毒復(fù)制，傳染性高低的直接標(biāo)志 HBV DNA：是病毒復(fù)制和傳染性的直接標(biāo)志,HBV的分子生物學(xué)標(biāo)記,黃病毒科丙型肝炎病毒屬 單股正鏈RNA，全長約9.4kb HCV基因組具有顯著的異質(zhì)性：準(zhǔn)種特性（quasispecies) 基因分型 HCV抗原抗體系統(tǒng),丙型肝炎病毒 （hepatitis C virus,HCV),,,,甲型肝炎，戊型肝炎 傳染源：急性期患者和隱性感染者 傳播途徑：糞-口途徑傳播 易感人群：抗HAV陰性者,流行病學(xué),乙型肝炎 傳染源：急、慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者 傳播途徑：母嬰傳播；血液、體液傳播；其他傳播途徑 易感人群：抗HBV陰性者 流行特征,流行病學(xué),丙型肝炎 傳染源：急、慢性患者和無癥狀病毒攜帶者 傳播途徑：輸血及血制品；注射、針刺器官移植、血液透析傳播；生活密切接觸；性傳播；母嬰傳播 易感人群：普遍易感,流行病學(xué),,,,,,,<,<,>,>,HBeAg陽性,HBeAg陰性/抗HBe陽性,ALT,HBV-DNA,,正常/ 輕度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/輕度慢性乙肝,無活動(dòng)的攜帶者 狀態(tài),HBeAg陰性 的慢性乙肝,HBeAg陽性 的慢性乙肝,,,,免疫耐受階段,低病毒復(fù)制階段,再激活階段,,,,,肝硬化,,,無活動(dòng)的肝硬化,,,免疫清除階段,慢性乙肝感染的過程,,,,中/重度慢性乙肝,肝硬化,疾病進(jìn)展,急性HBV感染,,90% 新生兒,25–30% 兒童,<10%成人,進(jìn)展的慢性肝炎,肝硬化,肝細(xì)胞癌,死亡,失代償肝硬化,靜止的攜帶者,EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),,,,,,,慢性感染,,15–40%,爆發(fā)性肝衰竭,,~2%,,臨床分型 急性肝炎：急性黃疸型;急性無黃疸型 慢性肝炎：輕、中、重度慢性肝炎 重型肝炎：急性重型肝炎 亞急性重型肝炎 慢性重型肝炎 淤膽型肝炎 肝炎后肝硬化,臨床表現(xiàn),潛伏期 甲型肝炎：4周（2~6周） 乙型肝炎：3個(gè)月天（1~6月） 丙型肝炎：40天（2~6周） 丁型肝炎：4~20周 戊型肝炎：6周（2~9周）,臨床表現(xiàn),急性黃疸型肝炎（2-4個(gè)月） 黃疸前期：1~21天，平均5~7天 黃疸期：2~6周 ⑴自覺癥狀好轉(zhuǎn)；⑵黃疸加深； ⑶梗阻黃疸表現(xiàn)；⑷肝脾腫大 恢復(fù)期：2周~4個(gè)月，平均一個(gè)月 急性無黃疸型肝炎,臨床表現(xiàn),輕度慢性肝炎； 中度慢性肝炎； 重度慢性肝炎,慢性肝炎,慢性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查異常程度參考指標(biāo),,,,項(xiàng) 目,輕,中,重,ALT和或AST(U/L) 膽紅素(μmol/L) 白蛋白(g/L) A/G γ-球蛋白(%) 凝血酶原活動(dòng)度(%) 膽堿酯酶(U/L),≤正常3倍 ≤正常2倍 ≥35 ≥1.4 ≤21 >70 >5400,>正常3倍 >正常2倍～正常5倍 32 1.0 >21～4500,>正常3倍 >正常5倍 ≤32 ≤1.0 ≥26 40 >4500,約占全部肝炎中的0.2%～0.5% 病因及誘因復(fù)雜:重疊感染;機(jī)體免疫狀況;妊娠;HBV前C區(qū)突變;過度疲勞;精神刺激;飲酒;應(yīng)用肝損害藥物;合并細(xì)菌感染;有其他合并癥等,重型肝炎,急性重型肝炎:2周內(nèi)，病程在三周內(nèi)，病死率高 亞急性重型肝炎：15d-24周，病程超過3周至數(shù)月 慢性重型肝炎,重型肝炎,肝內(nèi)淤膽，又稱毛細(xì)膽管炎型肝炎 臨床特點(diǎn),淤膽型肝炎,代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級(jí)?？捎休p度 乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)。可有門靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。 失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級(jí)?；颊叱０l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度 (PTA) <60%。,肝炎肝硬化,血常規(guī) 尿常規(guī) 肝功能 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 天東氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST) 乳酸脫氫酶(LDH) γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT) 膽堿酯酶 堿性磷酸酶(ALP) 血清蛋白 膽紅素,實(shí)驗(yàn)室檢查,凝血酶原活動(dòng)度(PTA) 血氨 血糖 血漿膽固醇 補(bǔ)體 甲胎蛋白(AFP) 膽汁酸 肝纖維化指標(biāo),實(shí)驗(yàn)室檢查,甲性肝炎 抗HAV IgM；抗HAV IgG 乙型肝炎 丙型肝炎 抗HCV IgM和抗HCV IgG HCV RNA 丁型肝炎 HDAg、抗HD IgM和抗HD IgG HDV RNA 戊型肝炎 抗HEV IgM和抗HEV IgG HEV RNA,病原學(xué)檢查,,,HBsAg：感染的一般性標(biāo)志物；最早出現(xiàn)的血清學(xué) 標(biāo)志物；持續(xù)時(shí)間>6月=慢性感染; 抗-HBs:中和抗體；恢復(fù)期和/或?qū)BV具有免疫 力；HBV疫苗接種產(chǎn)生免疫保護(hù)作用的標(biāo) 志物； HBeAg ：提示病毒復(fù)制活躍并有傳染的危險(xiǎn)性,前C 區(qū)/C區(qū)啟動(dòng)子變異的HBV感染時(shí)表現(xiàn)為陰性; 抗-HBe:提示病毒不再復(fù)制；傳染性降低和疾病恢 復(fù)期；前C區(qū)/C區(qū)啟動(dòng)子變異;,實(shí)驗(yàn)室診斷,HBV血清學(xué)檢測,,,抗－HBC: ?急性感染時(shí)可出現(xiàn)高滴度IgM 型抗-HBc，通常 在6個(gè)月內(nèi)消失 ?15％–20%慢性乙型肝炎再活動(dòng)的病人可以出現(xiàn) 低滴度的IgM型抗HBc陽性 ?乙型肝炎恢復(fù)后或慢性HBV感染的病人可以檢 測出IgG 型抗-HBc ?單項(xiàng) IgG型抗-HBc陽性可能提示HBV隱性感染,實(shí)驗(yàn)室診斷,HBV血清學(xué)檢測,,,血清HBV免疫標(biāo)志幾種常見組合和釋義: (1)“大三陽”：如果HBV DNA陰性，需要復(fù)查 (2)“小三陽”：①HBV DNA陽性；②HBV DNA陰性 (3)三抗體陽性：抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc (4)HBsAg和HBeAg陽性 (5)血清轉(zhuǎn)換：①e抗原血清轉(zhuǎn)換；②s抗原血清轉(zhuǎn)換 (6)抗-HBs陽性：①中和抗體；②s基因變異后？,實(shí)驗(yàn)室診斷,HBV血清學(xué)檢測,,,（1）HBV DNA定性和定量檢測 反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診 斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效,實(shí)驗(yàn)室診斷,HBV DNA、基因型和變異檢測,,,（2）HBV基因分型。常用的方法有： 1)基因型特異性引物PCR法； 2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP)； 3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA)； 4)PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法； 5)基因序列測定法等。但目前國內(nèi)尚無經(jīng) 國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批 準(zhǔn)的HBV基因分型試劑盒。,實(shí)驗(yàn)室診斷,HBV DNA、基因型和變異檢測,,,可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行B超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等。,影像學(xué)診斷,,,明確診斷、衡量炎癥活動(dòng)度、纖維化程度及評(píng)估療效的金標(biāo)準(zhǔn) 肝組織中原位檢測病毒抗原或核酸，以確定病毒復(fù)制狀態(tài),肝組織病理檢查,,,肝性腦病 上消化道出血 肝腎綜合征(hepatorenal syndrome) 感染,重型肝炎并發(fā)癥,,,流行病學(xué)資料 臨床診斷 病原學(xué)診斷,診 斷,,,其他原因引起的黃疸 溶血性黃疸 肝外梗阻性黃疸,鑒 別 診 斷,,,其他原因引起的肝炎 其他病毒所致的肝炎 感染中毒性肝炎 藥物性肝損害 酒精性肝損害 自身免疫性肝炎 脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝 肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病）,鑒 別 診 斷,,急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎 淤膽型肝炎 肝炎后肝硬化 慢性乙型和丙型肝炎病毒攜帶者,治 療,,急性肝炎 急性甲型,戊型,乙型 急性丙型肝炎：IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測到HCV RNA陽性，即應(yīng)開始抗病毒治療目前對(duì)急性丙型肝炎治療尚無統(tǒng)一方案，建議給予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應(yīng)同時(shí)服用利巴韋林800～1000 mg/d,治 療,,,免疫耐受期 無臨床癥狀 ALT正常 HBV DNA高水平 HBeAg陽性 肝組織學(xué)無明顯異常 HBeAg年自然清 除率2%-3% 發(fā)生HCC危險(xiǎn)性0.5% 抗病毒治療效果不佳,免疫清除期 HBeAg陽性慢乙肝 臨床癥狀 ALT升高 HBV DNA低水平 HBeAg陽性 HBeAg年清除率 10-20% 肝硬化年發(fā)生率 10-20% 15-25%最終死于 肝硬化或肝細(xì)胞癌 抗病毒治療效果佳,非活動(dòng)性攜帶狀態(tài) 年齡>35 ALT持續(xù)正常 低水平HBsAg, HBeAg (-) HBV DNA低水平或(-) 肝細(xì)胞內(nèi)HBcAg (-) 無活動(dòng)性炎癥反應(yīng) 及纖維化 有些病例可能 為肝硬化 不需要治療,HBeAg陰性慢乙肝 年齡>35 ALT升高 低水平HBsAg, HBeAg (-) 抗HBe (+) HBV DNA(+) 肝細(xì)胞內(nèi)HBcAg(+) 活動(dòng)性炎癥反應(yīng) 及纖維化 病情反復(fù)自發(fā)緩解少 需要治療,,,,,,,慢性HBV感染的自然史,,一般治療 適當(dāng)休息 合理營養(yǎng) 心理平衡 藥物治療 改善和恢復(fù)肝功能：非特異性護(hù)肝藥；降酶藥；退黃藥物 免疫調(diào)節(jié) 抗肝纖維化,治 療,慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)是： 最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。 慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。,總體治療目標(biāo),慢乙肝抗病毒治療的一般適應(yīng)證,HBV DNA≥105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml)； ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN； 如ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎癥壞死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療； 對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。 應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。,,,干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素,治療前高ALT水平； HBV DNA< 2?108 拷貝／ml； 女性； 病程短； 非母嬰傳播； 肝臟纖維化程度輕； 對(duì)治療的依從性好； 無HCV、HDV或HIV合并感染者； 基因型； 治療12周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測療效也很重要,聚乙二醇干擾素Pegylated Interferons,,PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS ?) PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ?),,干擾素治療慢性乙型肝炎,普通?干擾素 PEG-IFN ? -2a PEG-IFN ? -2b,干擾素不良反應(yīng)及處理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干擾素治療的禁忌證,核苷 (酸) 類似物,拉米夫定 阿德福韋酯 恩替卡韋,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HBsAg 衣殼,部分雙鏈 DNA,拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋,,A(n),有感染性的乙肝病毒顆粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒顆粒,mRNA,cccDNA,,,,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因組 mRNA,,核苷(酸)類似物的作用機(jī)制,,(一) 拉米夫定 （lamivudine）,,(二) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil),,(三) 恩替卡韋 (entecavir),慢丙肝抗病毒治療的一般適應(yīng)證,ALT或AST持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死(G≥2)或中度以上纖維化(S≥2)者，易進(jìn)展為肝硬化，應(yīng)給予積極治療 ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕，應(yīng)根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。對(duì)已有明顯纖維化(S2、S3)者，無論炎癥壞死程度如何，均應(yīng)給予抗病毒治療；對(duì)輕微炎癥壞死且無明顯纖維化(S0、S1)者，可暫不治療，但每隔3～6個(gè)月應(yīng)檢測肝功能,慢丙肝抗病毒治療的一般適應(yīng)證,ALT水平并不是預(yù)測患者對(duì)IFNα應(yīng)答的重要指標(biāo)。對(duì)于ALT正?；蜉p度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也可進(jìn)行治療，但尚須積累更多病例作進(jìn)一步臨床研究。,丙型肝炎肝硬化抗病毒治療的一般適應(yīng)證,代償期肝硬化(Child-Pugh A級(jí))患者，盡管對(duì)治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生，建議在嚴(yán)密觀察下給予抗病毒治療 失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù),重 型 肝 炎,一般支持療法 促進(jìn)肝細(xì)胞再生 并發(fā)癥的防治 肝性腦病 上消化道出血 繼發(fā)感染 肝腎綜合征,重 型 肝 炎,人工肝支持系統(tǒng) 肝移植,預(yù) 防,乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。,預(yù) 防,乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h內(nèi)接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護(hù)率為87.8%,預(yù) 防,對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果,預(yù) 防,也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗)。后者不如前者方便，但其保護(hù)率高于前者。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。,預(yù) 防,對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種20μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。 對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次；對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1-2個(gè)月檢測血清中抗-HBs。,