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1,影響膽堿能神經系統(tǒng)的藥物,作用類型：兩大類,按作用機制分4類：　　膽堿受體激動劑　　乙酰膽堿酯酶抑制劑　　M膽堿受體拮抗劑　　N膽堿受體拮抗劑,2,第一節(jié)　膽堿受體激動劑 　　臨床用途：　　通過興奮膽堿受體，產生類似于乙酰膽堿的作用， 使心率減慢，胃蠕動增加， 瞳孔縮小。用于青光眼、 胃腸張力缺乏和尿潴留等疾病。　　 按來源有：　　天然產物的生物堿類和合成的膽堿酯類,3,一、生物堿類膽堿受體激動劑,考點：　　1.結構生物堿，內酯和咪唑　　2.性質：（1）咪唑環(huán)N1和N3顯堿性（2）遇光易變質。 （3）內酯環(huán)不穩(wěn)定，堿性下被水解開環(huán)，生成無活性的毛 果蕓香酸鈉鹽而溶解。　　3.兩個手性中心（內酯3，4位） ，右旋體在堿性 條件下，其C-3位發(fā)生差向異構化，生成無活性的異毛 果蕓香堿。　　4.臨床用滴眼液治療原發(fā)性青光眼。,4,二、膽堿酯類膽堿受體激動劑,考點：　　1.結構及性質：季銨類化合物，極易溶于水　　2.一個手性碳，S異構體的活性高于R異構體。　　3.選擇性M受體激動劑，對胃腸道和膀胱平滑 肌的選擇性較高，用于手術后腹脹、尿潴留以及其 它胃腸道或膀胱功能異常。,5,第二節(jié)　乙酰膽堿酯酶抑制劑 　　抑制乙酰膽堿酯酶，可減少乙酰膽堿分解， 增強乙酰膽堿作用（擬膽堿藥） 　　臨床作用　?、?治療重癥肌無力，青光眼　?、?老年癡呆癥（第12章）,6,考點：　　1.結構及性質：由三部分組成，季銨陽離子部分 （極易溶于水）、芳環(huán)部分及氨基甲酸酯部分（堿性水液,水解）　　2.季銨口服吸收少，在腸內有一部分被破壞，故口服 劑量遠大于注射劑量。酯水解產物溴化3-羥基苯基三甲銨。　　3.作用：可逆性膽堿酯酶抑制劑，治療重癥肌無力、 術后腹脹及尿潴留。,7,二、乙酰膽堿酯酶復活劑　　了解：一些有機磷農藥和含磷的化學毒氣是乙酰膽堿酯酶 不可逆的抑制劑，導致乙酰膽堿在體內堆積，發(fā)生一系列中毒 癥狀，需乙酰膽堿酯酶復活藥救治。,考點：　　1.結構：吡啶甲醛肟季銨鹽。吡啶甲醛肟有三種異構體， 其中2-吡啶甲醛肟季銨鹽最有效　　2.用作有機磷中毒的解毒中毒早期用藥，中、重度中毒 時必須合并應用阿托品。在體內迅速被分解，維持作用時間短， 根據病情須反復,8,第三節(jié)　M膽堿受體拮抗劑 　　M膽堿受體拮抗劑選擇性用于治療消化性潰瘍、散瞳、 平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等。　　解痙、散瞳、心動過緩　 分類：莨菪生物堿、合成類,9,一、莨菪生物堿類M膽堿受體拮抗劑　　本考點的學習方法：　　以阿托品為重點，掌握其結構特點、理化性質、穩(wěn)定性、 手性特征等，其它的比照阿托品,1.莨菪生物堿類的結構與手性特征　　①莨菪醇和莨菪酸成酯，又稱莨菪堿。　?、谳馆写加?個手性碳，但C1、C3、C5內消旋不產生旋光。　?、圯馆兴?個手性碳，天然來源S構型，提取時消旋化　　④天然左旋體活性強，但毒性更大，臨床用消旋體， 阿托品為外消旋體,10,2.莨菪生物堿類的化學穩(wěn)定性　　　　　　　　　　　　　 　　酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH 3.5-4.0最穩(wěn)定， 堿性溶液易水解。水解產物為莨菪醇和消旋莨菪酸。（制備其注 射液時應注意調整pH，加1%氯化鈉作穩(wěn)定劑，采用硬質中性玻璃 安瓿，注意滅菌溫度）　　3.作用：解痙藥、有機磷中毒解救、散瞳　　4.毒性大，可透過血腦屏障和胎盤，有瞳孔散大、唾液及 汗液分泌減少、心跳加速、興奮、煩躁、甚至驚厥。,11,考點：　　1.與阿托品區(qū)別：在6,7位有一氧環(huán)，脂溶性增強，易進 入中樞神經系統(tǒng)，是莨菪生物堿中中樞作用最強的。　　2.左旋東莨菪堿活性大。遇稀堿易發(fā)生消旋化。　　3.用于全身麻醉前給藥、預防和控制暈動癥、震顫麻痹、 內臟平滑肌痙攣、感染性休克和有機磷酸酯中毒等。,12,考點：　　1.區(qū)別：6- （S）- OH（山莨菪醇與托品酸的酯） 　　2.天然左旋體，合成消旋體（654-2）　　3.6-羥基增加了藥物的極性，難于透過血腦屏障，中樞作用很弱。　　4.用于抗休克、解痙,13,考點：　　1.來源：東莨菪氮原子上引入烷基（N丁基）　　2.東莨菪醇成為季銨離子季銨，難以進入中樞，成為 外周抗膽堿藥。對中樞作用弱，用于解痙（胃、膽、腎）,14,1.6,7位有氧橋，分子極性減少，增強中樞作用。　　2.6位有羥基，分子極性增強，中樞作用減弱　　中樞作用強度順序是： 東莨菪堿（氧橋）＞阿托品＞山莨菪堿（羥基）　　3.引入季銨（丁溴東莨菪堿） ，不進入中樞神經,15,考點：　　1.東莨菪堿季銨化，并將其托品酸改造為二噻酚羥基乙酸 而衍生出的。　　2.松弛支氣管平滑肌作用較強，用于可逆性氣道阻塞的維 持治療和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入本品從肺吸收,16,考點：阿托品季銨化得到，不能進入中樞神經系統(tǒng)， 松弛支氣管平滑肌作用較強,17,二、合成的M膽堿受體拮抗劑　　只有1個代表藥,考點：　　1.屬于氨基醇酯　　2.季銨化合物，在胃腸道吸收不完全，中樞副作用小， 治胃腸潰瘍,18,19,1.式中R1和R2通常為較大基團，可以稠合成三元氧蒽環(huán)， 如溴丙胺太林。　　2.大多數強效M膽堿受體拮抗劑的R3為OH。　　3.R4、R5通常以甲基等較小的烷基為好。　　4.最強的抗膽堿藥結構中n=2，通常碳鏈長度2～4個碳　　5.大多數結構中X是酯鍵-COO-，即氨基醇酯類。 X也可以是-O-，即為氨基醚類。將X去掉則為氨基醇類。,20,第四節(jié)　N膽堿受體拮抗劑 　　了解：　　1.主要是神經肌肉阻斷劑，又稱為肌肉松弛藥（肌松藥）， 臨床用作麻醉輔助藥。　　2.按照作用機制可分為去極化型肌松藥和非去極化型肌松藥,21,一、去極化型肌肉松弛藥,考點：　　1.結構及性質：具有酯結構，固體穩(wěn)定，堿性條件下 易被水解，生成兩分子氯化膽堿與一分子琥珀酸　　2.代謝：迅速被膽堿酯酶水解失活，持續(xù)時間短， 生成膽堿和琥珀酸　　3.不能與堿性藥物如硫噴妥鈉合用,22,二、非去極化型肌肉松弛藥 　　按結構分為異喹啉類和甾烷類　　第一類：四氫異喹啉類,考點：　　1.雙季銨結構，異喹啉類，氮上有較大的基團　　2.體內可以發(fā)生非酶性Hofmann消除反應，及酯水解反應， 快速代謝失活，避免了酶催化的代謝過程，比較安全的肌松藥。　　3.4個手性中心，理論上16個旋光異構體。順阿曲庫銨的活性最強。　　4.制備和貯存注射液，注意pH和溫度對穩(wěn)定性的影響。 因此pH 3.5時最穩(wěn)定。,23,起效（1-2min）， 維持長（30min）， （二）多庫氯銨（新） 四氫異喹啉類　　考點：雙季銨結構，起效稍慢（4-6min）， 維持長（90～120min），為一長效藥物。（三）米庫氯銨（新）　　考點：雙季銨結構，起效快（2～4min）， 維持短（12～18min），為短效藥物,24,25,下列莨菪類藥物構效關系的敘述，哪個是錯的　　A.阿托品結構中6，7位上無三元氧橋　　B.東莨菪堿結構中6，7位上有三元氧橋　　C.山莨菪堿結構中有6β–羥基　　D.中樞作用：阿托品＞東莨菪堿＞山莨菪堿　　E.中樞作用：東莨菪堿＞阿托品＞山莨菪堿,多選題　　哪些符合硝酸毛果蕓香堿,A.膽堿受體激動劑　　B.兩個手性中心　　C.內酯環(huán)堿性下被水解開環(huán)　　D.C-3位發(fā)生差向異構化，生成無活性的異毛果蕓香堿　　E.分子中有嘧啶雜環(huán),26,