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細(xì)胞周期及其調(diào)控機(jī)制,高微微,一、細(xì)胞周期概念,細(xì)胞周期:指連續(xù)分裂的細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂完成所經(jīng)歷的整個(gè)序貫過程，它可分為4個(gè)時(shí)相，即G1、S、G2和M期。,細(xì)胞周期進(jìn)程的實(shí)現(xiàn)有賴于各級調(diào)控因子對細(xì)胞周期精確而嚴(yán)密的調(diào)控，這些調(diào)控因子的核心是細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CyclinDependentKinase，CDK)CDK的正性調(diào)控因子—細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)CDK的負(fù)性調(diào)控因子—細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶抑制劑(CKI),二、CDKs與細(xì)胞周期調(diào)控,MPF(M-phasepromotingfactor，M期促發(fā)因子)：是M期細(xì)胞中的一些可誘導(dǎo)間期細(xì)胞提前進(jìn)入分裂期的因子，它遍存于所有真核生物的M期細(xì)胞中。MPF的組成部分是：催化亞基CDK：量保持恒定，受Cyclin調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)亞基Cyclin：在細(xì)胞周期的不同時(shí)相中周期性地積累與分解,MPF=CDK2-cyclinA復(fù)合物左為催化亞基CDK2，右為調(diào)節(jié)亞基cyclinA，cyclinA的保守區(qū)插入到CDK2的催化部位,并以氫鍵結(jié)合,MPF活性、Cdc13、Cdc2的表達(dá)水平,CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化,三、CDK的正性調(diào)控因子———Cyclin,Cyclin作為蛋白激酶復(fù)合體的調(diào)節(jié)亞基,對CDKs起正性調(diào)節(jié)作用。它們分別在細(xì)胞周期的不同時(shí)相中合成、積累，并與相應(yīng)的CDK結(jié)合，激活CDK的蛋白激酶活性，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程。,各亞型cyclinD1-3，在不同細(xì)胞中的表達(dá)量不同，但具有相同的功效。,細(xì)胞在生長因子的刺激下，G1期cyclinD表達(dá)，并與CDK4、CDK6結(jié)合，使下游的蛋白質(zhì)如Rb磷酸化，磷酸化的Rb釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進(jìn)許多基因的轉(zhuǎn)錄，如編碼cyclinE、A和CDK1的基因。,Cyclin的周期性變化,四、CDK的負(fù)性調(diào)控因子—CKI,CKI：通過與Cyclin對CDK的競爭性結(jié)合，拮抗Cyclin的作用，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程。,CKI單獨(dú)與CDK結(jié)合或與CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合以調(diào)節(jié)CDK活性,五、細(xì)胞周期的關(guān)卡調(diào)控,細(xì)胞關(guān)卡：檢測早期細(xì)胞周期事件的順利完成和細(xì)胞的完整性，并在細(xì)胞周期進(jìn)展過程中對DNA損傷或其它事件產(chǎn)生延遲反應(yīng)的細(xì)胞監(jiān)控系統(tǒng)稱為細(xì)胞關(guān)卡，由感受異常事件的感受器、信號傳導(dǎo)通路和效應(yīng)器構(gòu)成，主要包括G1/S關(guān)卡S期關(guān)卡G2/M關(guān)卡中-后期關(guān)卡（紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)）：,四個(gè)主要的檢驗(yàn)點(diǎn),ATM（ataxiatelangiectasia-mutatedgene）,ATM：是與DNA損傷檢驗(yàn)有關(guān)的一個(gè)重要基因，它編碼一個(gè)蛋白激酶，結(jié)合在損傷的DNA上，能將某些蛋白磷酸化，中斷細(xì)胞周期。其信號通路有兩條：激活Chk1，抑制M-CDK的活性激活Chk2，抑制G1-S期CDK的活性,ATM蛋白參與G1/S、S期、G2/M的關(guān)卡調(diào)控,P21cip1除能抑制CDK的激酶活性，使細(xì)胞G1期阻滯不進(jìn)入S期，還能與DNA聚合酶δ的輔助因子PCNA（proliferatingcellnuclearantigen）結(jié)合，直接抑制DNA的合成。,p53基因活化引起靶基因p21轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞阻滯在G1期；p53蛋白水平增加,細(xì)胞停滯在G2—M期泛素（Ub)能通過共價(jià)鍵與cyclinB形成耦合物而被蛋白酶水解,使細(xì)胞由中期進(jìn)入后期,Rb基因是人類研究的第一個(gè)抑癌基因，去磷酸化Rb與促進(jìn)細(xì)胞分裂的某些轉(zhuǎn)錄因子(E2F，CAB-1蛋白等)結(jié)合，轉(zhuǎn)錄因子活性被抑制，細(xì)胞周期停滯于G1期；cyclinD/CDK4等激酶復(fù)合體使Rb磷酸化失活,失活的Rb釋放E2F等轉(zhuǎn)錄因子，促使細(xì)胞進(jìn)入S期。,,p16特異性結(jié)合CDK4從而抑制cyclinD-CDK4的活性，P16蛋白可阻止Rb的磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，阻滯G1—S期的轉(zhuǎn)變。p27可與cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4復(fù)合物結(jié)合抑制其對底物的磷酸化作用，使細(xì)胞不能發(fā)生G1—S期的轉(zhuǎn)換，停滯于G1期。,CDK、cyclin、CKI對細(xì)胞周期的調(diào)控,