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,人工合成的抗菌藥,抗生素和人工合成抗菌藥,抗生素:某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物作用 人工合成的抗菌藥：完全由人工合成的具有抑制或殺滅微生物作用的藥物。,人工合成抗菌藥 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹諾酮類(lèi)抗菌藥(quinolones) 磺胺類(lèi)抗菌藥(sulfonamides) 其他合成類(lèi)抗菌藥(others),甲氧芐啶（trimethoprim） 硝基呋喃類(lèi)（nitrofurans） 硝基咪唑類(lèi)（nitronidazoles）,第一節(jié),喹諾酮類(lèi)抗菌藥 quinolones,概述,喹諾酮類(lèi)抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。 已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類(lèi)藥物（氟喹諾酮類(lèi)）。,【構(gòu)效關(guān)系】,含4-喹諾酮母核,結(jié)構(gòu),【發(fā)展概況與分代】,分代 代表藥 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 諾氟沙星(norfloxacin) (氟喹諾酮類(lèi)) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹諾酮類(lèi)),,【體內(nèi)過(guò)程】,1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多價(jià)陽(yáng)離子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等使生物利用度↓。 2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣：肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃。 3.代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄； 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形腎排； 其他藥物肝腎清除均很重要。,抗菌作用特點(diǎn),抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng) 藥動(dòng)學(xué)特性好 與其他抗菌藥物無(wú)交叉抗藥性 不良反應(yīng)少 療效價(jià)格比高,【抗菌作用】,抗菌性質(zhì)：廣譜殺菌 抗 菌 譜： 對(duì)需氧的G-菌(包括銅綠假)有強(qiáng)大殺滅作用； 對(duì)大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好 對(duì)分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強(qiáng)）。,【作用機(jī)制】 important,主要機(jī)制：抑制細(xì)菌DNA回旋酶,干擾細(xì)菌DNA復(fù)制，殺滅細(xì)菌。,DNA回旋酶與喹諾酮類(lèi)作用靶點(diǎn),DNA回旋酶,,,,切斷后側(cè)雙鏈,,在前側(cè)封閉切口,喹諾酮類(lèi),,,(—),(—),正超螺旋DNA,負(fù)超螺旋DNA,喹諾酮類(lèi)抑制 DNA 回旋酶切口活性與封口活性。,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的作用,拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在 DNA 復(fù)制時(shí)將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連,拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,解環(huán)連,,,問(wèn) 題喹諾酮類(lèi)藥物能否影響人體DNA復(fù)制？,哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類(lèi)僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類(lèi)對(duì)細(xì)菌的選擇性高，而對(duì)人體的不良反應(yīng)少。,?,【不良反應(yīng)】,1.胃腸反應(yīng)：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見(jiàn)于用量過(guò)大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類(lèi)/NSAID合用 3.光敏反應(yīng)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過(guò)敏性休克。,【不良反應(yīng)】,4.軟骨損害： （1）幼齡動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨損害。 （2）兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。 （培氟、氟羅-多見(jiàn)；諾氟、環(huán)丙-無(wú)）； 5.其他： 肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等。,常用氟喹諾酮類(lèi)藥物的特點(diǎn)諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星),第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類(lèi)藥； 口服生物利用度較低（35-55%），t1/2為3.5-5h； 主用于敏感菌引起的腸道、泌尿道感染等，外用可治療皮膚及眼部感染。,環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,環(huán)丙氟哌酸,悉得歡),體外抗菌活性強(qiáng)（對(duì)G-菌）； 對(duì)銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、軍團(tuán)菌、淋球菌 抗菌活性高； 對(duì)氨基糖苷類(lèi)/第3代頭孢耐藥菌仍敏感。 應(yīng)用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚組織感染。,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,奧氟星,泰利必妥),膽汁中濃度高(為血濃的7倍)，腦脊液及尿藥濃度高； 對(duì)傷寒、副傷寒療效肯定。 對(duì)結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌有效。 左氧氟沙星(levofloxacin,利復(fù)星) 第三代中安全性、有效性最優(yōu)； 抗菌活性是氧氟-2倍， 抗結(jié)核桿菌活性良好。,莫西沙星(moxifloxacin，拜復(fù)樂(lè)）,德國(guó)Bayer公司研制開(kāi)發(fā)， 1999.9德國(guó)首先上市，我國(guó)2002年上市。 1、高效、廣譜； 2、對(duì)大多數(shù)G+、G-、結(jié)核菌、衣原體、支原體、厭氧菌活性強(qiáng)； 3、不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無(wú)光毒性。,,,