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第十章腎上腺素受體激動藥 主講 李悅山教授 DepartmentofPharmacologyTel 81340203 O 腎上腺素受體激動藥 adrenoceptoragonists 化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理作用和Adr NA相似藥物 擬腎上腺素藥 該類藥物的基本結(jié)構(gòu)是 苯乙胺 可用不同化學(xué)基團取代末端氨基 苯環(huán)和 或 位的碳原子上的氫 人工合成多種藥理作用和腎上腺素相似的衍生物 第一節(jié)構(gòu)效關(guān)系及分類 根據(jù)對腎上腺素受體亞型的選擇性不同分為三大類 受體激動藥 受體激動藥 受體激動藥 第三節(jié) 受體激動藥 adrenoceptoragonists 一 去甲腎上腺素 noradrenaline NA norepinephrine NE 來源及化學(xué) 神經(jīng)末梢釋放 腎上腺髓質(zhì)分泌 藥用人工合成 易氧化 酸性溶液穩(wěn)定 藥理作用 激動 1 2受體 對 1受體作用較弱 對 2無作用 1 血管收縮 1受體 小動脈 小靜脈 皮膚粘膜血管最明顯 腎血管 外周阻力增加 冠脈擴張 2 心臟興奮 心臟 1受體 心肌收縮性加強 心率加快 傳導(dǎo)加速 心搏出量增加 心臟興奮作用 Adr 整體反應(yīng) 血壓 心率 反射 心輸出量正?；蛳陆?大劑量 自律性增加 可出現(xiàn)心律失常 小劑量iv 心臟興奮 收縮壓升高明顯 脈壓差加大 大劑量 血管強烈收縮 外周阻力明顯增高 舒張壓和收縮壓均明顯升高 脈壓變小 3 血壓升高 去甲腎上腺素 腎上腺素 異丙腎上腺素作用比較 臨床應(yīng)用 1 休克 升高Bp 用NA靜脈滴注 維持收縮壓 以保證心 腦重要器官的血流 暫時措施 如長時間或大劑量應(yīng)用反而加重微循環(huán)障礙 與酚妥拉明 phentolamine 合用 2 藥物中毒性低血壓CNS抑制藥物中毒 NA靜滴 血壓回升 如氯丙嗪中毒 阻斷 受體 選用NA 而不用Adr 3 上消化道出血取NA1 3mg 適當稀釋后口服 在食道或胃內(nèi)收縮粘膜血管 產(chǎn)生止血效果 不良反應(yīng) 1 局部組織缺血環(huán)死靜滴時間過長 濃度過高或漏出血管 更換注射部位 熱敷 普魯卡因或 受體阻斷藥 酚妥拉明 局部浸潤注射 擴張血管 2 急性腎功能衰竭滴注時間長或劑量過大 腎臟血管劇烈收縮 產(chǎn)生少尿 無尿和腎實質(zhì)損傷 尿量應(yīng)保持在25ml h以上 3 突然停藥 血壓迅速下降 高血壓 動脈硬化癥 器質(zhì)性心臟病禁用 少尿 無尿 嚴重微循環(huán)障礙病人禁用 孕婦禁用 不宜堿性藥物配伍 不能肌肉注射 禁忌證 體內(nèi)過程給藥途徑 吸收口服不吸收 皮下注射 血管收縮 易發(fā)生組織壞死 必須靜脈滴注給藥 2 消除性攝取攝取1 神經(jīng)末梢攝取入囊泡再利用 占90 攝取2 非神經(jīng)組織攝取代謝 3 代謝滅活 COMT NA AD 二羥扁桃酸 間甲去甲腎上腺素 3 甲氧 4 羥扁桃酸 VMA 間甲腎上腺素 MAO MAO MAO COMT COMT VMA排泄占90 MAO 單胺氧化酶 COMT 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 二 間羥胺 metaraminol 又稱阿拉明 aramine 激動 R 促進NA遞質(zhì)釋放 升壓作用較弱 但作用持久 心輸出量緩慢增加 心率無變化 對腎血管作用較弱 可肌注 應(yīng)用方便 作用特點 臨床應(yīng)用 NA的代用品 用于各種休克早期伴心功不全 手術(shù)后 麻醉后的休克 三 去氧腎上腺素 phenylephrine 苯腎上腺素 新福林 neosynephrine 1 1受體 縮血管 血壓升高 作用弱而持久 反射性心率減慢 2 腎血管收縮 腎血流減少 休克不用 藥理作用及應(yīng)用 3 用于麻醉性低血壓 4 用于陣發(fā)性室上性心動過速 5 用于散瞳 1 R眼底檢查 快速短效擴瞳藥 第三節(jié) 受體激動藥 一 腎上腺素 adrenaline epinephrine AD 藥理作用 AD產(chǎn)生較強的 型和 型作用 1 心臟興奮 激動心臟 1受體 使心肌收縮性增強 傳導(dǎo)加速 心率加快 正三變 心輸出量增加 加速心肌正性縮率作用 positiveklinotropiceffect 對心臟的作用特點 興奮作用強 作用迅速 起效快 舒張冠狀血管 改善心肌的血液供應(yīng) 不利因素 心肌氧耗量增加 劑量過大 過快 可引起心律失常 出現(xiàn)期前收縮 心室纖顫 2 血管 主要作用點 小動脈及毛細血管前括約肌 受體密度高 全身血流重分布現(xiàn)象 皮膚粘膜 腹腔內(nèi)臟血管 腎血管收縮強烈 腦和肺血管收縮作用微弱 骨骼肌血管舒張 2占優(yōu)勢 冠狀血管舒張 作用特點 小劑量 2作用 作用 即 2受體對低濃度AD敏感性高 大劑量 受體作用占優(yōu)勢 對血壓產(chǎn)生不同影響 3 血壓升高 治療劑量皮下注射 0 5 1mg 心臟興奮 心輸出量增加 收縮壓升高 骨骼肌血管舒張抵消皮膚粘膜血管收縮 舒張壓不變或下降 脈壓增大 大劑量靜脈注射 收縮壓和舒張壓均升高 劑量 給藥途徑 大劑量AD升高血壓的雙相反應(yīng) 后舒張 iv普萘洛爾 后Adr 病例分析 休克病人 血壓 心功能差 輸液過程中 給予大劑量AD 結(jié)果病人出現(xiàn)急性肺水腫 為什么 去甲腎上腺素 腎上腺素 異丙腎上腺素作用比較 4 平滑肌松弛 支氣管平滑肌松弛 2受體 抑制組胺釋放 有利于消除支氣管粘膜水腫 胃腸平滑肌 1受體 平滑肌松弛 胃腸蠕動減弱 膀胱逼尿肌舒張 受體 括約肌收縮 受體 排尿減少 5 代謝 提高基礎(chǔ)代謝 治療量可使耗氧量升高20 30 激動 2受體 肝糖原分解 血糖明顯升高 臨床應(yīng)用 1 心臟驟停的復(fù)蘇麻醉和手術(shù)過程中的意外 藥物中毒 心臟傳導(dǎo)阻滯等的心臟驟停 心臟復(fù)蘇的首選藥物 靜脈注射 0 25 1mg 同時進行有效的人工呼吸 心臟擠壓 糾酸 2 過敏性休克 AD和糖皮質(zhì)激素為首選藥 治療機制 收縮血管 強心作用 血壓回升松弛支氣管平滑肌 消除呼吸困難抑制組織胺 5 HT釋放 方法 皮下 肌肉注射0 5 1 0mg 危急時稀釋后靜注 3 支氣管哮喘 支氣管哮喘急性發(fā)作 皮下或肌肉注射 數(shù)分鐘內(nèi)起效 4 與麻醉藥配伍及局部止血AD延緩局麻藥吸收 延長麻醉時間 鼻粘膜和齒齦出血 0 1 AD浸潤棉球填塞出血處 給藥途徑 不易口服 堿性破壞 肌肉注射吸收快 作用維持10 30min 皮下注射 吸收緩慢 作用時間長 0 25 0 5mg 次 可維持1小時左右 可霧化吸入 不良反應(yīng)及禁忌證 劑量過大 血壓突然升高 高血壓危象 可出現(xiàn)腦出血 過度心率加快 耗氧增加 引起心率失常 嚴重可出現(xiàn)室顫 使用時 嚴格掌握劑量 禁忌癥 高血壓 缺血性心臟病 甲亢 糖尿病等 老年人慎用 二 多巴胺 dopamine DA NA生物合成的前體 人工合成品 口服在腸道破壞 靜脈給藥 作用時間短暫 不易透過血腦屏障 體內(nèi)過程 藥理作用 特點 激動 1 受體 1作用 作用 激動D1受體 腎 腸系膜及冠脈血管 促進交感末梢釋放NA 小劑量 興奮D1受體 腎 腸系膜 冠脈血管舒張 中劑量 激動 1受體 興奮心臟 增加收縮壓和脈壓 外周血管阻力變化不大 大劑量 激動 1受體 血管收縮 血壓升高 臨床應(yīng)用 抗休克 伴有心收縮性減弱 尿量減少 血容量已補足的休克患者 療效好 可與利尿藥合用 急性腎功能衰竭 用于急性心功能不全 三 麻黃堿 ephedrine 麻黃中提取的生物堿 可激動 1 2 1 2受體 促進交感末梢NA釋放 作用較弱 持久 藥理作用 興奮心臟 心輸出量增加 收縮壓 反射性減慢心率 心率變化小 升壓作用緩慢 作用持久 3 6h 1 心血管 2 支氣管平滑肌松弛起效慢 但作用持久 3 興奮大腦和皮層下中樞 臨床應(yīng)用 支氣管哮喘 用于預(yù)防發(fā)作和緩解哮喘 反復(fù)使用 快速耐受性 2 鼻塞 用0 5 1 溶液滴鼻可消除粘膜腫脹 3 低血壓狀態(tài) 防治硬膜外和蛛網(wǎng)膜下麻醉所引起的低血壓 病例患者 36歲 電擊傷 心臟停搏 送院搶救 呼吸機輔助呼吸 心臟按壓及心肺復(fù)蘇藥物治療 未能復(fù)跳 行心臟除顫及靜脈注射腎上腺素 利多卡因 阿托品等 10分鐘后 心臟恢復(fù)跳動 急送ICU繼續(xù)搶救 經(jīng)ICU治療 患者逐漸恢復(fù) 一月后出院 問題 1 為什么選用腎上腺素 2 為什么同時選用阿托品 利多卡因 第四節(jié) 受體激動藥 異丙腎上腺素 1 2受體激動藥多巴酚丁胺 1受體激動藥沙丁胺醇 特布他林 2受體激動藥 異丙腎上腺素 isoprenaline ISO 藥理作用 對 1和 2有很強的激動作用 興奮心臟 1受體效應(yīng) 正三變 收縮壓升高 加快心率 加速傳導(dǎo)的作用 AD 心肌耗氧量明顯增加 藥理作用 特點 對竇房結(jié)興奮強 而對異位起搏點的興奮較弱 因此 出現(xiàn)心律失常少見 2 對血管和血壓的影響對骨骼肌血管舒張 2 作用強 對腎 腸系膜血管舒張作用較弱 擴張冠狀血管 增加冠脈血流 大劑量可導(dǎo)致冠脈血流減少 靜脈滴注2 10 g min 心臟興奮和外周血管舒張 收縮壓升高 舒張壓略下降 冠脈流量增加 靜脈注射給藥 舒張壓明顯下降 冠狀血管灌注壓 冠脈流量 實驗 慢速與快速給藥比較 去甲腎上腺素 腎上腺素 異丙腎上腺素作用比較 3 支氣管平滑肌 2受體 支氣管舒張作用 AD 抑制組胺釋放作用 長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性 臨床應(yīng)用 1 支氣管哮喘 噴霧給藥 哮喘急性發(fā)作 療效快 強 2 房室傳導(dǎo)阻滯治療 度房室傳導(dǎo)阻滯 采用舌下含藥 或靜脈滴注 3 心臟驟停 靜脈注射 4 感染性休克 低動力型 舌下含 舌下靜脈叢吸收迅速 代謝緩慢 作用維持時間較長 口服無效 氣霧劑吸入給藥 吸收較快 給藥途徑與體內(nèi)過程 多巴酚丁胺 1受體激動藥沙丁胺醇 特布他林 2受體激動藥 NA AD ISO三藥比較 1 對受體的作用 對血壓的影響