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過敏性紫癜腎炎診治進展 HSP N Henoch Sch nleinpurpura nephritis 1837年由Sch nlein首次報道紫癜與關節(jié)疼痛的相關性 1874年Henoch報道4例兒童患有皮疹 腸絞痛 血便 關節(jié)疼痛 1899年Henoch出血性腎小球腎炎加入綜合征 由此完成了過敏性紫癜的經典定義 Henoch Sch nleinpurpura HSP 是一種系統(tǒng)性血管炎 以皮疹 胃腸道病變 關節(jié)炎 腎小球腎炎為主要臨床表現(xiàn)由IgA免疫復合物沉積引起小血管炎 1994年系統(tǒng)脈管炎命名國際商討會議 過敏性紫癜概述 紫癜性腎炎 HSPN 概述 發(fā)病率兒童過敏性紫癜 大概為15 22 1 10萬 年 其中15 62 腎臟受累 是兒童腎病的常見病因 大多呈良性 自限性過程 也有反復發(fā)作或遷延數(shù)年 約5 15 患兒進展至腎功能不全成人過敏性紫癜患者中45 85 腎臟受累 臨床表現(xiàn)相對較重 預后相對較差 約30 進展至腎功能不全 紫癜性腎炎 病理改變 小血管無菌性炎癥為病理基礎IgA等免疫循環(huán)復合物沉積于腎小球毛細血管或基底膜是紫癜腎發(fā)病的主要機制 紫癜性腎炎 腎小球 小動脈 小葉間動脈 討論提綱 發(fā)病機制 臨床及病理表現(xiàn) 轉歸和預后 治療 診斷標準 兒童和成人 病理分級 WHO ISKDC 南京 病因 紫癜性腎炎 病因 外因主要為各種致敏因素 如感染 食物 藥物 其他如花粉 油漆 寄生蟲等使機體發(fā)生變態(tài)反應而引起 其中呼吸道感染及藥物過敏很常見國外有接種肝炎疫苗 艾滋病病人及腎移植后病員發(fā)病的報道 另外 NovakJ等發(fā)現(xiàn)HSP與幽門螺旋桿菌 HP 感染有關 與HP相關的IgG抗體多見于急性期 IgA抗體與慢性胃腸癥狀相關 內因機體本身的某些遺傳素質可能與HSPN發(fā)病有關 發(fā)病機制 紫癜性腎炎的發(fā)病機制 尚有多種因素參與紫癜性腎炎的發(fā)病過程T細胞激活功能受損C4基因缺失IgA1分子絞鏈區(qū)氧聯(lián)低聚糖存在異常糖基化 超抗原 臨床表現(xiàn) 腎外表現(xiàn) 水泡和出血壞死性皮損 胃腸道受累 48 96 35 61 JAmSocNephrol13 1271 1278 2002 Pillebout對250例成人HSPN進行分析 腎外表現(xiàn)出現(xiàn)的幾率 臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀 關節(jié)炎 腎臟受累 Pillebout對250例成人HSPN進行分析 各臨床表現(xiàn)作為首發(fā)癥狀的幾率 JAmSocNephrol13 1271 1278 2002 83 9 8 2 250 臨床表現(xiàn) 主要臨床表現(xiàn) Vol369March24 2007 紫癜 關節(jié)炎 腹痛 腎炎 復發(fā) 臨床表現(xiàn) 次要臨床表現(xiàn) Vol369March24 2007 神經癥狀 腸套疊 胰腺炎 肺出血 紫癜性腎炎的病理表現(xiàn) 光鏡最常見為局灶節(jié)段性或彌漫性系膜增生可伴不同程度的新月體形成局灶性節(jié)段性腎小球壞死 毛細血管腔內血栓形成伴纖維素樣壞死 并可進展至球型硬化偶見類似系膜毛細血管性腎炎的變化有些病例呈膜增生性 有腎小球基底膜雙軌征 電鏡可見系膜細胞增生 基質增加 有廣泛的系膜區(qū)及內皮細胞下不規(guī)則電子致密物沉積免疫熒光IgA在系膜區(qū)呈顆粒樣沉積 也可有IgG IgM C3 備解素和纖維蛋白相關抗原沉積 內皮細胞下 毛細血管袢亦可見沉積 紫癜性腎炎的病理表現(xiàn) a b a HE染色 節(jié)段壞死新月體性 segmentalnecrotizingcrescenticglomerulonephritis b 免疫熒光 系膜區(qū)IgA沉積 C 電鏡 Thereareelectron densedepositsinthemesangium arrow andsegmentallyinsubendotheliallocations arrowhead 系膜區(qū)和內皮下電子致密物沉積 A PAS染色 focalandsegmentalmesangialhypercellularitywithassociatedcapillaryluminalleukocytes arrow 局灶節(jié)段系膜增生伴毛細血管白細胞浸潤 B 免疫熒光 IgAinmesangialregionsandsegmentallyalongcapillarywalls IgA在系膜區(qū)和毛細血管壁沉積 Mollica 1992年 提出 如HSP出現(xiàn)下列指標中的兩項則診斷為腎臟損害 尿蛋白 4mg m2 h 血尿 10RBC HP血壓 該年齡正常值 2SD尿素氮19 3mmol L 54mg dL 血肌酐 70 7 mol L 0 8mg dL 紫癜性腎炎的診斷標準 紫癜性腎炎的診斷標準 兒童 目前國內尚無統(tǒng)一的臨床診斷標準1999年上海市兒科專業(yè)組提出以下草案 1 雙下肢或四肢出現(xiàn)對稱性紫癜 或同時有胃腸道 關節(jié)疼痛等癥狀 2 血小板計數(shù)正常 3 病程中或紫癜消失后出現(xiàn)血尿 鏡下或肉眼 蛋白尿或管型 4 尿蛋白定量 0 1g kg d 可作為腎病綜合征型 中國新藥與臨床雜志 1999 18 5 307 309 紫癜性腎炎的診斷標準 兒童 2000年全國兒科腎小球疾病臨床分類會議上提出HSPN診斷草案 HSP病程中 多數(shù)在6月內 出現(xiàn)血尿和 或蛋白尿臨床分型為 1 單純性血尿或單純性蛋白尿 2 血尿和蛋白尿 3 急性腎炎型 4 腎病綜合征型 5 急進性腎炎型 6 慢性腎炎型 紫癜性腎炎的診斷標準 成人 成人診斷標準尚未統(tǒng)一國內擬用的標準為 1有確切的皮膚紫癜史 伴 或不伴消化道或關節(jié)癥狀2尿檢異常 伴 或不伴水腫 高血壓 和腎功能不全3腎活檢免疫熒光以IgA沉積為主4排外IgAN SLE及血小板減少性紫癜 ISKDC病理分級 1975年國際兒童腎病研究會 無異常 單純系膜增生 局灶性 彌漫性 系膜增生伴新月體形成75 局灶性 彌漫性 系膜毛細血管性腎炎 膜增生性腎炎 ISKDC分級與預后相關 2000年我國兒科腎臟病學組采用ISKDC分級 紫癜性腎炎的病理分級 WHO WHO組織學分級 光鏡 包括微小病變 微小病變伴局灶節(jié)段增生 局灶增生性腎炎 輕度 3種 彌漫增生性腎炎 輕度 彌漫增生性腎小球腎炎輕度伴局灶性節(jié)段病變明顯 局灶增生性腎炎 中度 彌漫增生性腎小球腎炎 中度 彌漫增生性腎炎 重度 終末期腎衰竭 紫癜性腎炎的病理分級 2007年南京福州總醫(yī)院 輕微腎小球病變 系膜增生 A 局灶 節(jié)段性 B 彌漫性 系膜增生 75 腎小球伴新月體形成 節(jié)段性病變 硬化 粘連 血栓 壞死 膜增生性腎小球腎炎 我院紫癜腎炎綜合分型 輕型臨床表現(xiàn)為鏡下血尿 少量尿蛋白 1 5 24 通常無高血壓和腎功能損害 病理改變?yōu)槟I小球系膜增生性病變 無明顯腎小管間質損傷 ISKDC分類II級以下 WHO分類I II級 中型臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間 有以下情形之一者即屬中型紫癜性腎炎 1 尿蛋白 1 5 24 3 5g 24h 2 大量鏡下血尿和 或一過性以及孤立性肉眼血尿 3 伴有高血壓 4 伴有輕度腎功能損害 病理改變?yōu)槟I小球彌漫系膜增生性病變或局灶節(jié)段硬化性病變 ISKDC分類IIb IIIa級 WHO分類II III級 我院紫癜腎炎綜合分型 重型臨床表現(xiàn)為腎病綜合癥 尿蛋白 3 5 24 伴 不伴肉眼血尿 高血壓 腎功能損害 部分患者表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎 病理改變?yōu)橹囟饶I小球系膜增生性病變 可為膜增殖樣病變 大量新月體形成 30 伴腎小球毛細血管袢壞死 血栓等急性病變 ISKDC分類IIIb級以上 WHO分類III IV級 我院紫癜腎炎綜合分型 一般治療激素與免疫抑制劑血漿置換抗凝療法其它 紫癜性腎炎的治療 一般治療 急性期有 發(fā)熱 消化道和關節(jié)癥狀顯著者 應注意休息 積極尋找和去除可能的過敏原有明確的感染或病灶時應選用敏感的抗生素 但應盡量避免盲目的預防性用抗生素 可選用抗組胺藥物 曲尼思特 撲爾敏 賽庚啶 息斯敏等 激素與免疫抑制劑 傳統(tǒng)治療常以皮質激素聯(lián)合使用免疫抑制劑但由于研究方法與標準的不統(tǒng)一 目前尚難對其治療效果下結論 EffectofearlycorticosteroidtherapyondevelopmentofHenoch Sch nleinnephritis 摘要 157例無腎臟損害的HSP患兒對照試驗 強的松組 n 61 對照組 n 96 強的松 1 2mg kg d 1 2周 后1周內減完 口服激素治療 試驗1 2007年 JNephrol 2007Jul Aug 20 4 406 9 試驗結果 強的松組17例患者 27 8 對照組18例患者 18 7 發(fā)生腎臟損害表明HSP早期使用激素不能防止腎臟損害的發(fā)生 口服激素治療 試驗2 2006年 EarlyprednisonetherapyinHenoch Sch nleinpurpura arandomized double blind placebo controlledtrial171例HSP患者6 16歲 尿檢RBC 10 HP 尿蛋白 300mg L隨機對照試驗 強的松組安慰劑組強的松組 1mg kg d 2周0 5mg kg d 1周0 5mg kg隔日一次 1周隨訪6個月 JPediatr 2006 149 2 241 7 試驗結果 一 對照組 強的松組 對照組 強的松組 強的松有效減輕腹痛疼痛評分2 5vs4 8 P 0 029疼痛平均持續(xù)時間1 5vs2 7 P 0 028 強的松有效減輕關節(jié)疼痛疼痛評分4 6vs7 3 P 0 030疼痛平均持續(xù)時間3 1vs4 4 P 0 076 JPediatr 2006 149 2 241 7 提出早期使用強的松可以縮短輕型腎臟表現(xiàn)的病程 但不能阻止腎炎的發(fā)展 也沒有證據(jù)表明皮質激素可以治療皮疹 安慰劑組 強的松組 試驗結果 二 Arandomized placebo controlledtrialofprednisoneinearlyHenochSch nleinPurpura40例HSP兒童隨機對照試驗 強的松組安慰劑組強的松組 2mg kg d 1周 后2周內減完隨訪時間 1年 口服激素治療 試驗3 2004年 腎臟受累的幾率無差異 強的松組3 21vs安慰劑組2 19 P 1 0急性胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生無統(tǒng)計學差異強的松組2 21vs安慰劑組3 19 P 0 7安慰劑組2例發(fā)生腸套疊 強的松組沒有表明早期使用強的松不能減少腎臟受累的危險 也不能減少胃腸道急性并發(fā)癥的發(fā)生率 試驗結果 BMCMed 2004Apr2 2 7 激素沖擊治療 重癥HSPN患者 即表現(xiàn)為腎病綜合征 腎功能損害腎活檢提示 50 新月體形成者使用甲潑尼龍沖擊治療 30mg kg d連續(xù)3天 此后改為口服強的松 1 5mg kg d 和環(huán)磷酰胺 2mg kg d 可以有效防止疾病進展 PediatrNephrol 1998 12 238 243 目前激素使用觀點 有嚴重的關節(jié)或腹部癥狀 潑尼松1 2mg kg d 用7 14天即停用表現(xiàn)為腎病綜合癥 潑尼松1 2mg kg d 不短于8周 取效后逐漸減量到停藥急進性腎炎或腎活檢提示 50 新月體形成者 可用甲基潑尼松龍沖擊連續(xù)3日為一療程 此后改為口服強的松 環(huán)磷酰胺 CTX 試驗1 2004年 Henoch Schnleinpurpuranephritis courseofdiseaseandefficacyofcyclophosphamide56例HSPN患兒eGFR 35ml min 1 73m2 腎組織活檢ISKDC病理分級 級或以上大量蛋白尿至少一月環(huán)磷酰胺組對照組環(huán)磷酰胺組 環(huán)磷酰胺90mg m2 d 42d和支持治療對照組 支持治療 包括飲食調節(jié) 利尿 維生素 樹脂隨訪至少5年結果 治療組和對照組沒有區(qū)別 包括腎臟緩解率和進展至ESRD的比例 PediatrNephrol 2004 19 51 56 激素聯(lián)合免疫抑制劑 回顧性研究 2007年 OutcomeofHenoch Sch nleinpurpuranephritistreatedwithlong termimmunosuppression 27例患兒ISKDC分級 3b 平均eGFR91 3ml minper1 73m2 平均尿蛋白 肌酐556mg mmol治療方案 每日激素 環(huán)磷酰胺8 12周 后改為強的松間日服用 硫唑嘌呤8 12月 平均隨訪時間 7年結果 37 完全緩解 40 7 有持續(xù)性蛋白尿 7 4 有持續(xù)性蛋白尿和高血壓 14 8 進展至ESKF 盡管長期免疫抑制治療 3b及以上的HSPN多有持續(xù)性腎臟損害 PediatrNephrol 2007 22 10 1717 22 環(huán)孢素A CsA 試驗1 2005年 Henoch Sch nleinpurpuranephritiswithnephrotic rangeproteinuria histologicalregressionpossiblyassociatedwithcyclosporinAandsteroidtreatment8例HSPN患兒環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療結果 6例患兒重復腎活檢病理改變減輕 治療前3例 a和3例 b 治療后1例 和5例 級 活動指數(shù)降低 8 3 1 6vs 3 5 1 5 p 0 031 慢性化指數(shù)和小管間質評分沒有改變尿蛋白減少 3 2 2 3to0 1 0 1g m2 dayp 0 008 腎功能均正常環(huán)孢素A可以減輕HSPN患兒的尿蛋白和病理改變 ScandJRheumatol 2005 34 5 392 5 CyclosporinAtherapyforsevereHenoch Sch nleinnephritiswithnephroticsyndrome7例HSPN患者 表現(xiàn)為腎病綜合征平均隨訪5 5年 2 9 結果24小時尿蛋白由9 2g m2 d降至0 3g m2 d p 0 016 血肌酐由2 1g dl升至4 6g dl p 0 016 重復腎活檢示活動指數(shù)降低6 4 3 3vs3 5 1 2 p 0 042 慢性化指數(shù)和小管間質評分沒有改變CsA可用于腎病綜合征型HSPN 環(huán)孢素A CsA 試驗2 2005年 PediatrNephrol 2005Aug 20 8 1093 7 霉酚酸酯 MMF 驍悉 我國學者報道霉酚酸酯聯(lián)合激素治療HSPN患者 病理 級及以上 發(fā)現(xiàn)血肌酐 血尿素氮 緩解尿蛋白定量血尿均明顯缺乏大宗隨機對照試驗 來氟米特 LEF 我國學者報道來氟米特 LEF 或霉酚酸酯 MMF 聯(lián)合激素治療臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的HSPN結果 臨床緩解率相似 不良反應輕微價格經濟 適合長期服用優(yōu)點治療多了一種選擇缺點 只觀察了6個月 大部分病例僅獲部分緩解 其遠期療效還有待進一步隨訪 孫劍等 來氟米特與霉酚酸酯治療表現(xiàn)為腎病綜合征的過敏紫癜性腎炎的療效比較 中國中西醫(yī)結合腎病雜志 2008 9 8 691 693 血漿置換 試驗1 2007年 TreatingsevereHenoch Sch nleinandIgAnephritiswithplasmapheresisalone 14例HSPN患兒和2例IgAN患兒ISKDC分級 3級 平均eGFR56ml minper1 73m2 平均尿蛋白 肌酐590mg mmol在2周內至少給與9次血漿置換90ml kg 單用血漿置換 平均隨訪4年 1 7 5 結果 除一例患者需要腎移植外 其余eGFR正常 尿蛋白 肌酐比值正常或輕度升高 沒有高血壓嚴重HSPN單用血漿置換而不需免疫抑制劑可以獲得很好的恢復不足之處 需要隨機對照試驗 PediatrNephrol 2007Aug 22 8 1167 71 血漿置換 Hattori等對9名急進性紫癜性腎炎患兒 其中6例沒有應用其他任何治療情況下 行單一血漿置換法 4例痊愈 兩例僅有鏡下血尿 3例在改善后反彈 可祛除血漿中免疫介質及產物 改善腎功能 HSPN病員中大多有血IgA升高 循環(huán)免疫復合物出現(xiàn)及組織中IgA復合物沉積 故血漿置換法 特別是選擇性雙重血漿置換法 DFPP 理論上是很有效和具有前景的治療手段 目前國內報道不多 國外學者多主張對重癥病例或在病程早期采用該法 抗凝藥物 本病的發(fā)病機制及病情發(fā)展過程中有明顯的血管炎表現(xiàn) 存在血管強烈收縮 微血栓形成 血小板聚集性增加 PGI2減少 TAX2增加等異常 故抗凝治療為必要 常用藥物有4類 1 血小板抑制劑 如吲哚美新 阿司匹林 2 增加血小板內環(huán)腺苷酸 cAMP PGE 雙嘧達莫 3 凝血酶抑制劑 如肝素或低分子肝素4 另有學者推薦使用尿激酶靜脈沖擊療法治療重癥HSPN 劑量為2500u kg 尿激酶治療HSPN的機制尚不清楚 可能是通過對系膜基質的消化來起作用的 ACEI ARB 近年來認識到腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) RAAS 在本病發(fā)生發(fā)展中起作用ACEI和ARB能減輕蛋白尿 控制高血壓 保護腎功能常用苯那普利10mg d或氯沙坦50mg d口服 有人使用雙倍劑量 其他治療 大劑量丙種球蛋白可中和抗原 封閉抗體 抑制炎癥反應 國內外均有使用成功報道 但缺乏大樣本資料 中醫(yī)中藥研究很活躍 對其辨證施治的組方較多 特別是雷公藤多甙 火把花根 川芎嗪等已具有較明確的療效 扁桃體摘除術一個回顧性研究發(fā)現(xiàn)HSPN早期行扁桃體摘除術可能縮短疾病病程 但需要隨機對照試驗證實 干細胞移植有前途的治療 其它可供選擇的療法 靜脈免疫球蛋白 他汀類藥物 抗氧化劑 我院治療方案 輕型HSPN急性期治療強的松0 6 服用4周后逐漸減量 每2周隔日減5 逐漸減量至隔日頓服 維持量為隔日10 雷公藤多甙1 曲尼思特0 1tid維持期治療經上述治療至尿蛋白轉陰者 可停用激素 繼續(xù)用雷公藤多甙和曲尼思特維持 總療程不得短于1年 我院治療方案 中型 方案一急性期治療甲基強的松龍 沖擊0 5 靜滴3天強的松0 5 服用4周后逐漸減量 每2周隔日減5 逐漸減量至隔日頓服 維持量為隔日10 雷公藤多甙1 曲尼思特0 1 3次 維持期治療經上述治療至尿蛋白轉陰者 可停用激素 繼續(xù)以下藥物治療 總療程不得短于2年 維持期應注重控制慢性纖維化病變的發(fā)展 雷公藤多甙1 曲尼思特0 1 3次 或 我院治療方案 中型 方案二急性期治療甲基強的松龍 沖擊0 5 靜滴3天強的松0 5 服用4周后逐漸減量 每2周隔日減5 逐漸減量至隔日頓服 維持量為隔日10 愛若華 來氟米特 前三天50mg d 以后20 40mg d 推薦30mg d 曲尼思特0 1 3次 維持期治療經上述治療至尿蛋白轉陰者 可停用激素 繼續(xù)以下藥物治療 總療程不得短于2年 維持期應注重控制慢性纖維化病變的發(fā)展 愛若華20 40mg d 6 12月后改為雷公藤多甙20mgtid維持 曲尼思特0 1 3次 或 我院治療方案 重型急性期治療 方案1 驍悉 合并 沖擊治療 1 禁忌證 3000 3 或伴活動性感染 2 用法 起始治療劑量1 5 2 0 6個月 1 0 15 6個月 0 75 1 0 12個月 總療程2年以上 體重在50Kg以上選擇較大劑量 否則 選較低劑量 治療過程中出現(xiàn) 3000 3 劑量減半 如 2000 3 暫停 并發(fā)感染如肺炎 減至0 5 或暫停 激素同時減量 待感染完全控制后1周加至原劑量 3 MP0 5 1 0克3天為一療程 必要時重復1 2療程 我院治療方案 重型急性期 方案二 與環(huán)磷酰胺 雙沖擊療法 1 適應證 重型 患者急性期 無條件使用 者 2 禁忌證 感染 3000 3 肝酶 升高 3 治療方案 和強的松用法同 方案 4 用法 0 75 2 靜脈滴注 每月1次 連續(xù)用6個月改為每3個月靜滴1次 總劑量 8 0 劑量調整 腎功能不全者 劑量減半 首劑 沖擊后7 10 檢查血常規(guī) 如 3000 3 下次劑量減至0 6 如果 1500 3 停用本方案 5 曲尼思特0 1tid 紫癜性腎炎的轉歸 HSPN中兒童約5 15 出現(xiàn)腎功能不全成人約30 至今尚無任何研究證明何種治療可預防腎衰竭的發(fā)生 紫癜性腎炎的預后 病員預后與以下獨立因素相關 1 發(fā)病年齡 成人發(fā)病預后較兒童差 大于50歲預后更差 2 臨床癥狀 性別與預后無關3 發(fā)病初即有腎功能不全者預后很差4 尿蛋白大于1g 24h者預后差 有肉眼血尿者可能出現(xiàn)急性腎功能不全 5 病理表現(xiàn)中間質纖維化面積 腎小球纖維素樣壞死 腎小球硬化的程度決定預后 6 病理分級和新月體出現(xiàn)的多少或程度對預后的影響現(xiàn)爭論較多 但多數(shù)學者認為有一定關系 7 RiganteD提示臨床表現(xiàn)中兒童持續(xù)1月以上的皮疹與腎損害及病情復發(fā)有關 ThankYou 謝謝