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慢性呼吸系疾病的免疫調(diào)節(jié)治療,,1,慢性阻塞性肺病和支氣管擴(kuò)張是北方地區(qū)常見多發(fā)病，,目前無特效的治療方法，僅有抗感染和對癥治療，,其治療費用昂貴，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。,,,,2,,生活質(zhì)量,誤 工,復(fù)發(fā)性呼吸道感染的后果,進(jìn)一步的問題,反復(fù)就診,聯(lián)合治療,,,,,,,手術(shù),,,身體的后遺癥,3,,,1 SIgA是構(gòu)成人體呼吸道粘膜屏障的重要組 成部分。分泌型SIgA能特異和非特異性地防御 呼吸道病毒和細(xì)菌侵襲，有效防止細(xì)菌在呼吸 道上皮粘附和定植。,2 SIgA還能調(diào)節(jié)氣道粘膜彈性、粘度、防止粘膜發(fā)生硬化。,4,慢性支氣管炎和支氣管擴(kuò)張患者 痰和唾液中SIgA水平下降，其減少程度與病情一致；病程越長，病情越重的患者，其痰和唾液中 SIgA 減少越明顯。 機制有：呼吸道黏膜上皮損傷及鱗狀上皮化生使支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生分泌片段的功能受損。,5,合并急性感染時的對策,常用抗生素治療，但對預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)為慢性無能為力。反復(fù)使用抗生素會削弱機體抵抗力，為再次感染創(chuàng)造便利。,鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥和支氣管擴(kuò)張劑只提供暫時的緩解。 對患者預(yù)后沒有幫助。,6,如何提高慢性呼吸道疾病患者的抵抗力成為醫(yī)生關(guān)注的焦點,,預(yù)防性治療 則必須將機體的防御機制維持在一個有效水平，即可降低復(fù)發(fā)次數(shù)、持續(xù)時間和嚴(yán)重程度，從而減少對藥物的需求,7,已證實細(xì)菌的提取物（包括死的菌體、細(xì)胞壁糖蛋白和抗原提取物）是目前最強的外源性免疫調(diào)節(jié)劑,鼻黏膜、支氣管黏膜和腸組織可產(chǎn)生非特異和特異性免疫應(yīng)答，使口服免疫法方案成為可能。,如何提高慢性呼吸道疾病患者的抵抗力成為醫(yī)生關(guān)注的焦點,,8,目前常用的免疫調(diào)節(jié)劑：,1、細(xì)菌脂多糖：提高機體非特異性免疫、增強網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬功能、免疫佐劑作用、抗過敏。,2、豬苓多糖和香菇多糖：提高機體的細(xì)胞免疫功能，使單核吞噬系統(tǒng)的活性增強，增強NK細(xì)胞和T細(xì)胞的功能,3、轉(zhuǎn)移因子：從正常人白細(xì)胞提取的小分子肽類物質(zhì)，可將細(xì)胞免疫活性轉(zhuǎn)移給受體以提高后者的細(xì)胞免疫功能，不具抗原性。,9,目前常用的免疫調(diào)節(jié)劑,4、胸腺肽：我國現(xiàn)用的是由豬胸腺提取的含8-9種不同等電點蛋白質(zhì)組分的混合物，可提高細(xì)胞免疫功能。,5、白細(xì)胞介素-2：有天然純化和基因重組兩種，可增強T細(xì)胞和B細(xì)胞活性，增強NK細(xì)胞活性。,6、干擾素：可增強細(xì)胞免疫功能，增強免疫監(jiān)視和吞噬細(xì)胞的活力。,7、中藥黃芪：黃芪能顯著增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，與黨參合用尤為明顯。,10,如何提高慢性呼吸道疾病患者的抵抗力成為醫(yī)生關(guān)注的焦點,目前常用的方法有：,1、靜脈注射丙種球蛋白,2、肌注轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽、接種死卡等,3、口服或舌下滴入：Biostin, Broncho-Vaxom, Lantigen B,,11,,它是肺炎鏈球菌，釀膿性鏈球菌，卡它布蘭漢姆菌，金黃色葡萄球菌，流感嗜血桿菌，肺炎桿菌的抗原提取物。每毫升LantigenB含有的抗原提取物單位如下：肺炎鏈球菌3型63.2抗原單位，化膿性鏈球菌A組126.2抗原單位，卡它布蘭漢姆菌39.9抗原單位,金黃色葡萄球菌79.6抗原單位，流感嗜血桿菌b型50.2抗原單位,肺炎克雷伯桿菌39.8抗原單位。,蘭菌凈（Lantigen B）,12,LantigenB屬于多種細(xì)菌抗原的懸浮液，其中的抗原物質(zhì)通過口腔黏膜進(jìn)入黏膜下層，包括基底部分的淋巴濾泡和淋巴咽環(huán)相鄰的淋巴組織，如舌扁桃體。在上述地方刺激巨噬細(xì)胞，釋放淋巴因子，激活T細(xì)胞，使B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)，包括T細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子和漿細(xì)胞產(chǎn)生SIgA,13,,14,,機體黏膜免疫系統(tǒng)的激活抗原被消化道集合淋巴結(jié)中的特異性細(xì)胞攝取，并轉(zhuǎn)移至鄰近的淋巴細(xì)胞。B淋巴細(xì)胞一旦被激活，就移行至腸系膜淋巴結(jié)并經(jīng)淋巴管進(jìn)入胸導(dǎo)管，在那兒分化成特定的合成 IgA 的漿細(xì)胞。這些細(xì)胞在機體各種黏膜的淋巴組織中移生。,15,試驗方法,本試驗采用多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的方法。由統(tǒng)計學(xué)家和與試驗無關(guān)人員組織設(shè)盲，設(shè)為A、B兩種，安慰劑在外觀、顏色、氣味和味道上與觀察藥一致。,16,用藥方法,試驗藥和對照藥均為液體，每瓶18ml， 早餐前和臨睡前漱口后在舌下或與牙齦之間 各滴入15滴，4周為一療程。,17,體液免疫功能測定,1）血清SIgA測定：兩組患者用藥前于清晨空腹取靜脈血 2ml，分離血清0.5ml，-20℃凍存。采用競爭性放射免疫分析法測定SIgA水平；,2）唾液SI gA水平測定：開始用藥前受試者清晨用清水漱口兩次后，留取唾液2-4ml無菌器皿中，離心后取上清液0.5-1ml、-20℃凍存。采用競爭性放射免疫分析法測定唾液SIgA。,18,療效評價標(biāo)準(zhǔn),觀察使用藥物后兩組病人的感染情況，以及唾液和血清SIgA的變化情況，用統(tǒng)計學(xué)方法判斷兩組療效。,19,,觀察項目,根據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合適的病例。入選時詢問病史并進(jìn)行全面得體格檢查并進(jìn)行血常規(guī)及腎功能檢查。,給藥后第二周和第四周到醫(yī)院復(fù)診，詢問有無不適和急性感染，并留取唾液，離心后冰凍保存。部分病人留取血液測定血SIgA,血常規(guī)及肝（ALT，AST），腎功能（Cr,BUN）。,20,本試驗共入組慢性支氣管炎和支氣管擴(kuò)張病人138例，實際完成的有效病例126例，其中慢性支氣管炎105例，支氣管擴(kuò)張21例。,21,,,,,,22,23,24,25,受試者入選時臨床基線資料具有良好的可比性，開始試驗前試驗組與對照血清SIgA和唾液中SIgA水平也具有良好的可比性。而4周后即試驗結(jié)束時，試驗組血清SIgA，唾液中SIgA水平均顯著高于對照組（P值分別為：0.0081，0,0154)。同時從表3，4中還可以看出，在為期4 周的試驗過程中，試驗組血清和唾液中SIgA顯著提高，而對照組卻有所下降。,結(jié)果顯示,,26,兩組之間的臨床癥狀，感染次數(shù)，感染程度和治療費用因時間短未進(jìn)行比較。,關(guān)于本品不良反應(yīng)，包括臨床癥狀，外周血象，尿液檢查肝腎功能測定結(jié)果均顯示本品應(yīng)用過程中安全性良好。,27,LantigenB（蘭菌凈）作為一種預(yù)防用藥，按常規(guī)除觀察臨床癥狀有否改善，用藥組急性發(fā)作次數(shù)有減少，治療花費有否下降以及發(fā)作程度是否減輕。若這樣，觀察期限至少半年以上，并在觀察前3個月就開始控制各方面的干擾因素,,28,慢性支氣管炎患者使用泛福舒或蘭菌凈10天后，唾液中分泌型IgA水平升高130%，較對照組明顯升高，而且第二次再用仍有同樣的升高，即使對使用類固醇激素的患者也有效，只是升高時相較遲。,Spiropoulos K. et al Respiration 1993;60:313-318,29,Czerniawska-Mysik對反復(fù)發(fā)作的慢性支氣管炎患者進(jìn)行兩年的觀察，所有60例患者在1989/1990年的6個冬月份里均接受了傳統(tǒng)治療，在1990/1991年相應(yīng)月份里，在隨機、雙盲的條件下接受泛福舒和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)治療組急性加重的次數(shù)顯著減少、病程縮短、嚴(yán)重度減輕、支氣管擴(kuò)張藥的使用也減少。,Czerniawska-Mysik G et al Int. J Immunotherapy 1992; 8: 153-159,30,謝謝大家,31,