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,阿司匹林在動脈硬化性心 血管疾病中的臨床應(yīng)用,目 錄,心腦血管事件：危及人類健康的首要問題阿司匹林：預(yù)防心腦血管事件的基石阿司匹林在中國的應(yīng)用指南規(guī)范使用阿司匹林的若干問題,心腦血管事件是全球首要死亡原因,2002年全球因各種原因死亡人數(shù)對比（萬人）,暴力,自傷,卒中,交通事故,結(jié)核,冠心病,HIV/AIDS,高血壓心臟病,糖尿病,氣管、支氣管、肺病,下呼吸道感染,慢性氣道阻塞性疾病,卒中,冠心病,15-59歲,60歲以上,78.3萬,133.2萬,,468.9萬 582.5萬,WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù), http://www.who.int/en/,,2009年中國衛(wèi)生統(tǒng)計提要,心腦血管疾病仍是我國首位死亡原因,08年我國疾病死亡病因,心臟病 腦血管病,,,,心血管病患病率高,我國目前有心血管病患者2.3億，占成年人口的1/5,,心血管病死亡率高,,,,,,死亡比例,心血管病1/3,其他原因2/3,,,,,,,高危因素——心腦血管病巨大后備軍,——中國心血管病報告2008-2009,高血壓患者 2.0億 糖尿病患者 0.9億 血脂紊亂 2.0億 身體超重 2.4億 肥胖 0.7億 煙民 3.5億,,目 錄,心腦血管事件：危及人類健康的首要問題阿司匹林：預(yù)防心腦血管事件的基石之一阿司匹林在中國的應(yīng)用指南規(guī)范使用阿司匹林的若干問題,,血小板聚集是血栓形成的關(guān)鍵,,阿司匹林 抑制血小板聚集，防止血栓形成,細胞膜磷脂,花生四烯酸,內(nèi)過氧化物 PGG2、PGH2,血小板活化 血管收縮 平滑肌細胞增生,,,,刺激,阿司匹林,環(huán)氧化酶,,,,,,,PGI2,抑制,促進,血管內(nèi)皮,血小板,TXA2,作用機制,,阿司匹林抗血小板機制,,Lancet 2009; 373: 1849–60,ATT:抗栓協(xié)作組 6個一級預(yù)防試驗; N=95000例受試者; 阿司匹林 vs.安慰劑,阿司匹林一級預(yù)防顯著減少心血管風(fēng)險人群 心腦血管事件,嚴重血管性事件風(fēng)險下降12%,缺血性卒中風(fēng)險下降14%,非致死性心梗風(fēng)險下降23%,2009ATT薈萃分析,,Lancet 2009; 373: 1849–60,ATT:抗栓協(xié)作組 16個二級預(yù)防試驗; N=9096例受試者; 阿司匹林 vs.安慰劑,阿司匹林二級預(yù)防顯著減少 心腦血管事件,嚴重血管性事件下降19%,腦卒中下降22%,冠心病事件下降20%,2009ATT薈萃分析,,,,一級預(yù)防作用的薈萃分析,,,,,,,Hayden M, et al. Ann Intern Med 2002;136:161-72,BMD：英國男性醫(yī)生試驗；HOT：高血壓最佳治療國際研究；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級預(yù)防方案TPT：血栓預(yù)防試驗；CHD：冠心病,1000例患者使用阿司匹林1年避免、增加的事件數(shù),阿司匹林獲益隨冠心病風(fēng)險增加而增加,,,長期使用，持續(xù)獲益,,,利于阿司匹林 利于安慰劑,RR（95％CI） 危險降低 全因死亡 0.75 (0.71-0.81) 25％ 心血管死亡 0.62 (0.55-0.71) 38％ 冠心病死亡 0.62 (0.51-0.75) 38％ 卒中死亡 0.62 (0.48-0.80) 38％,前瞻性觀察24年顯示阿司匹林長期使用，持續(xù)獲益,,,,0 0.5 1,,,,,,,,,Long-term Aspirin Use and Mortality in Women，ARCH INTERN MED/VOL 167, MAR 26, 2007，562,79439例30－55歲美國注冊健康女護士，問卷調(diào)查，隨訪24年,,,,,,阿司匹林降低糖尿病患者大血管事件發(fā)生率,ETDRS.JAMA.1992;268:1292-1300,HOT.Lancet.1998;351:1755-62.,PHS.N Engl J Med.1989;321:129-35,WHS.N Engl J Med. 2005;352:1293-304.,Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online November 16, 2009,,目 錄,心腦血管事件：危及人類健康的首要問題阿司匹林：預(yù)防心腦血管事件的基石阿司匹林在中國的應(yīng)用共識與建議規(guī)范使用阿司匹林的若干問題,,阿司匹林在中國的應(yīng)用共識與建議,一級預(yù)防應(yīng)用 二級預(yù)防應(yīng)用 非ST抬高ACS中應(yīng)用 ST抬高ACS中應(yīng)用,,阿司匹林在動脈硬化性心血管 疾病中的臨床應(yīng)用 – 中國專家共識2005,建議下列髙危人群應(yīng)用阿司匹林（75－100mg/d）進行一級預(yù)防,高血壓患者血壓控制滿意（＜150/90 mmHg），同時有下列情況之一者年齡在50歲以上 具有靶器官損害、包括血漿肌酐中度增高 有糖尿病,阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用 －2005 中國專家共識,,中國高血壓防治指南 ------（2009基層版）,高血壓伴缺血性心腦血管疾病(冠心病、缺血性卒中) 、糖尿病患者,建議用75～100 mg/ d 阿司匹林治療。高血壓患者血壓水平控制在安全范圍( 血壓 160/ 100 mmHg) 后方可使用抗血小板治療。并注意出血等不良反應(yīng)。,Chin J Hypertens , J anuary 2010 , Vol. 18 No. 1,,中國高血壓防治指南 （2010修訂版）,高血壓合并穩(wěn)定型冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中或TIA史以及合并周圍動脈粥樣硬化疾病患者，需應(yīng)用小劑量阿司匹林（100 mg/d）進行二級預(yù)防。 合并血栓癥急性發(fā)作如急性冠狀動脈綜合征、缺血性腦卒中或TIA、閉塞性周圍動脈粥樣硬化癥時，應(yīng)按相關(guān)指南的推薦使用阿司匹林，通常在急性期可給予負荷劑 量（300 mg/d），而后應(yīng)用小劑量（100mg/d）作為二級預(yù)防。 高血壓伴糖尿病、心血管高風(fēng)險者可用小劑量阿司匹林（75mg?100mg/d）進行一級預(yù)防。 阿司匹林不能耐受者可以應(yīng)用氯吡格雷（75mg/ d）代替。,,2型糖尿病患者40歲以上，同時具有下列因素之一有早發(fā)冠心病家族史（男＜55歲、女＜65歲)；吸煙；高血壓；超重與肥胖、尤其腹型肥胖；蛋白尿；血脂異常,建議下列髙危人群應(yīng)用阿司匹林（75－100mg/d）進行一級預(yù)防,阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用 －2005 中國專家共識,阿司匹林在動脈硬化性心血管 疾病中的臨床應(yīng)用 – 中國專家共識2005,,2010年ADA/AHA/ACC 《糖尿病患者阿司匹林心血管病一級預(yù)防》,無心血管病但有心血管病風(fēng)險增高的糖尿病人群（10年心血管病風(fēng)險10%）以及低出血風(fēng)險的人群應(yīng)服用低劑量阿司匹林（75-162mg/d）進行一級預(yù)防。（ACC/AHA.Ⅱa-B）（ADA.C）心血管病風(fēng)險增高的糖尿病人群包括：男性50歲，女性60歲，含有一項以上附加危險因素：吸煙、高血壓、血脂紊亂、家族早發(fā)CVD史、以及蛋白尿.出血風(fēng)險是指：胃腸出血史、潰瘍病史、或正應(yīng)用其它增加出血風(fēng)險的藥物如NSAIDS或華發(fā)林。,,外周血管疾病慢性肢體缺血患者下肢動脈球囊擴張術(shù)（無論是否植入支架）患者頸動脈狹窄患者頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者,建議下列髙危人群應(yīng)用阿司匹林（75－100mg/d）,阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用 －2005 中國專家共識,阿司匹林在動脈硬化性心血管 疾病中的臨床應(yīng)用 – 中國專家共識2005,,10年缺血性心血管病風(fēng)險≥10％的人群或合并下述三項及以上危險因素者：血脂紊亂、吸煙、肥胖、≥50歲、早發(fā)心血管疾病家族史（男＜55歲、女＜65歲),建議下列髙危人群應(yīng)用阿司匹林（75－100mg/d）進行一級預(yù)防,阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用 －2005 中國專家共識,阿司匹林在動脈硬化性心血管 疾病中的臨床應(yīng)用 – 中國專家共識2005,,U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF：2009,2009（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF） 阿司匹林對冠心病一級預(yù)防的建議,,阿司匹林在中國的應(yīng)用共識與建議,一級預(yù)防應(yīng)用 二級預(yù)防應(yīng)用 非ST抬高ACS中應(yīng)用 ST抬高ACS中應(yīng)用,,阿司匹林用于缺血性心血管病 治療的建議–— 中國專家共識2005,心肌梗死后（ST段抬高或不抬高的AMI） 首劑服用阿司匹林150-300mg, 然后繼續(xù)100 mg/d（75-150mg/d）長期服用。 冠脈動脈旁路術(shù)建議術(shù)前不必停用阿司匹林，術(shù)后24小時開始口服阿司匹林100mg/d（75-150 mg/d）長期應(yīng)用。 若不能耐受阿司匹林，可用氯吡格雷替代。,,阿司匹林用于缺血性心血管病 治療的建議–— 中國專家共識2005,慢性穩(wěn)定型心絞痛阿司匹林 100mg/d（75-150 mg/d）,長期應(yīng)用。若不能耐受阿司匹林，可用氯吡格雷75mg/d。,,阿司匹林用于缺血性心血管病 治療的建議–— 中國專家共識2005,擇期PCI 建議阿司匹林口服100-300mg/d預(yù)處理2-3d， 若擬行支架植入術(shù)時，術(shù)前6-24小時加用氯吡格雷300mg， 術(shù)后阿司匹林100－300 mg/d繼續(xù)長期服用；同時加用氯吡格雷75mg/d，置入裸金屬支架者至少1個月，置入藥物洗脫支架者至少6個月。,,阿司匹林用于缺血性心血管病 治療的建議–— 中國專家共識2005,心房顫動 建議阿司匹林300mg/d，用于非瓣膜性心臟病心房顫動的中低患者或不宜應(yīng)用華法令的高?；颊?。瓣膜置換術(shù)后 所有植入機械瓣膜者同時合并有其他危險因素，如心房顫動、心肌梗死、左房擴大、射血分數(shù)降低等，建議華法林同時聯(lián)合小劑量阿司匹林75-150mg/d 瓣膜置換術(shù)患者必須停用華法林時，建議使用低分子量肝素和阿司匹林75－150mg/d治療,,阿司匹林在中國的應(yīng)用共識與建議,一級預(yù)防應(yīng)用 二級預(yù)防應(yīng)用 非ST抬高ACS中應(yīng)用 ST抬高ACS中應(yīng)用,,阿司匹林用于缺血性心血管病 治療的建議–— 中國專家共識2005,非ST段抬高的ACS 不論是否行介入治療，均應(yīng)聯(lián)合使用阿司匹林加氯吡格雷。 阿司匹林初始劑量150-300mg/d，1-7天后100mg/d（75-150mg/d）長期應(yīng)用。 氯吡格雷300mg/d負荷量，繼之75mg/d，介入治療者建議服用9－12月； 介入治療必要時應(yīng)用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑靜滴。 對阿司匹林不能耐受或過敏者，可用氯吡格雷作為替代治療。,,CHADS２評分及抗栓藥物選擇,CHADS２ 評分危險等級 卒中發(fā)生率 治療推薦（依據(jù)危險分層） ０ 低 １.0%/y 阿司匹林（75-150mg/d） １ 低－中 １.5%/y 華法林INR2-3或阿司匹林75-150mg/d＊ ２ 中 2.5%/y 華法林INR2-3＊ ３ 高 5.0%/y 華法林INR2-3 ≥４ 極高 7%/y 華法林INR2-3CHADS２：心衰，高血壓，年齡75歲以上，糖尿病，既往卒中/TIA的縮寫，前４個危險因素各１分，最后一個危險因素２分 ＊綜合患者意愿、出血風(fēng)險和抗凝檢測條件決定。對１分者，１年NNT為100，必需很好的檢測INR才能獲益。Stroke,2006,37:1583-633.,,,,ACS非血運重建患者的抗血小板治療 ---中國專家共識（2008）,非ST抬高ACS患者 所有患者如能耐受，盡早給予阿司匹林，負荷量150-300mg，隨后均長期治療，維持劑量為75-100mg； 不準備進行早期（5天內(nèi)）診斷性冠造或CABG，應(yīng)立即給予氯吡格雷負荷量300mg，以后75mg/d，除非有高出血風(fēng)險，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用12個月； 中高危NSTEACS患者，尤其是肌鈣蛋白升高，ST段壓低或糖尿病患者，可在使用口服抗血小板藥的基礎(chǔ)上，加用替非羅班作為初始治療；,,阿司匹林在中國的應(yīng)用共識與建議,一級預(yù)防應(yīng)用 二級預(yù)防應(yīng)用 非ST抬高ACS中應(yīng)用 ST抬高ACS中應(yīng)用,,阿司匹林用于缺血性心血管病 治療的建議–— 中國專家共識2005,ST段抬高的ACS 不論是否行介入治療，均應(yīng)聯(lián)合使用阿司匹林加氯吡格雷。 行PCI前，阿司匹林300 mg加用氯吡格雷300mg負荷量。 支架術(shù)后阿司匹林100 mg/d（75-150mg/d）加氯吡格雷75mg/d,有條件時,最好9-12個月 若不放支架，術(shù)后阿司匹林100 mg/d（75-150mg/d）,加氯吡格雷75mg/d至少1月。 對阿司匹林不能耐受或過敏者，可用氯吡格雷作為替代治療。 圍術(shù)期必要時加用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑靜滴。,,中國急性ST段抬高型心肌梗死 診斷和治療指南（2010）,急性ST段抬高型心肌梗死 立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300 mg（I-B），繼以100mg/天維持終身（I-A）。 若患者已溶栓，尚未服用氯吡格雷,則給予負荷量300-600mg（I-C）。若患者未溶栓，則可給予氯吡格雷負荷劑量300-600mg，或已明確冠狀動脈解剖情況，計劃行PCI時，則應(yīng)及時給予60mg負荷劑量普拉格雷，最遲不超過PCI后1h（I-B）。,,中國急性ST段抬高型心肌梗死 診斷和治療指南（2010）,首次或再次PCI之前或當時應(yīng)盡快服用氯吡格雷初始負荷量300mg（擬直接PCI者最好600mg）（I-C），或在急診PCI時，盡快給予普拉格雷60mg，維持劑量10mg/天（I-B）。 住院期間:所有患者繼續(xù)服用氯吡格雷75mg/天（I-A）。對于有腦卒中及短暫性腦缺血病史的STEMI患者，不推薦在急診PCI前應(yīng)用普拉格雷作為雙聯(lián)抗血小板藥物（Ⅲ-C）。,,中國急性ST段抬高型心肌梗死 診斷和治療指南（2010）,出院后:未置入支架患者，氯吡格雷75mg/天至少28天，條件允許者也可用至1年（IIa，C）。 術(shù)后:因急性冠脈綜合征接受支架置入（BMS或DES）的患者，根據(jù)病人（年齡、出血史）和病變（分叉）特征，氯吡格雷75mg/天（I，B）或普拉格雷10mg/天（I，B）至少12個月。置入DES患者可考慮氯吡格雷75mg/天（I，B）或普拉格雷10mg/天15個月以上（IIb,C）。阿司匹林禁忌者，可終身服用氯吡格雷（I，B）。,,ACS非血運重建患者的抗血小板治療 ---中國專家共識（2008）,ST抬高ACS患者 患者無論是否接受纖溶治療，除非有禁忌癥，初診時阿司匹林150-300mg嚼服，隨后長期治療，每天75-150mg； 患者無論是否接受纖溶治療，應(yīng)該給予氯吡格雷75mg/d，應(yīng)該至少持續(xù)14天，并且建議長期治療。如患者年齡小于75歲，給予負荷量300mg，75歲以上和出血高危險患者不用負荷劑量； 不建議STEMI患者溶栓時聯(lián)合應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，尤其是年齡大于75歲的患者；,,目 錄,心腦血管事件：危及人類健康的首要問題阿司匹林：預(yù)防心腦血管事件的基石阿司匹林在中國的應(yīng)用指南規(guī)范使用阿司匹林的若干問題,,,,,,,抑制PGE2合成,粘膜供血 粘液合成 碳酸氫鹽合成,胃粘膜保護作用,胃粘膜損傷,在胃粘膜堆積,直接毒性作用,,,,,,,,,,阿司匹林緩慢釋放,,阿司匹林的不良反應(yīng)機理,,,,阿司匹林不良反應(yīng),對1994－2006國內(nèi)文獻報道 消化道副作用例數(shù)最多，占總藥品不良反應(yīng)（ADR）的53.4%； 常見癥狀：可出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。 發(fā)生時間：服藥7d至3個月為胃腸道損傷的高發(fā)階段。,,阿司匹林副作用的劑量相關(guān)性,31項RCT研究的192 036例阿司匹林使用者的薈萃分析表明，全身各系統(tǒng)總的出血事件的發(fā)生率為：阿司匹林 200 mg/d時，9.8% （95%CI：7.2%～10.8%）; 三者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P0.001?！猄erebruany,,阿司匹林副作用與聯(lián)合用藥關(guān)系,1443例UGIB及 570720例對照 單獨用藥：UGIB的OR值 低劑量阿司匹林1.8（95%CI：1.5～2.1）, 氯吡格雷的OR=1.1（95%CI：0.6～2.1）， 雙嘧達莫的OR=1.9（95%CI：1.3～2.8）， Vit K拮抗劑(VKA)的OR=1.8（95%CI：1.3～2.4）； 聯(lián)合用藥UGIB的OR值： 氯吡格雷+阿司匹林 7.4（95%CI：3.5～15）， 阿司匹林+VKA 5.3（95%CI：2.9～9.5）， 阿司匹林+雙嘧達莫合 2.3（95%CI：1.7～3.3）。,,阿司匹林副作用的劑型相關(guān)性,在日劑量≤325 mg的情況下，發(fā)生上消化道出血（UGIB）的RR值 平片 2.6（95%CI ：1.7～4.0） 腸溶片 2.7（95%CI ：1.4～5.3） 泡騰片 3.1（95%CI ：1.3～7.6），與平片的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示阿司匹林上胃腸道副作用是其全身系統(tǒng)作用的結(jié)果，包括對胃十二指腸黏膜的血小板血栓素A2和（或）保護性前列腺素合成的抑制作用，而不僅僅是由于其潛在的直接化學(xué)損傷作用所致。,,,Am J Gastroenterol 2007;102:507–515,,,,,1,0. 5,保護,風(fēng)險,,,,,PPI,H2受體拮抗劑,硝酸鹽,硝酸鹽和胃粘膜保護劑與消化性潰瘍出血風(fēng)險分析,阿司匹林100–300 mg/d組,Cases:N=372 Controls:N=381,,,,,1,0. 5,保護,風(fēng)險,,,,,PPI,H2受體拮抗劑,硝酸鹽,所有NA-NSAIDs病例,Cases:N=657 Controls:N=511,,阿司匹林聯(lián)合PPI治療顯著降低消化性潰瘍出血風(fēng)險,,出院時不使用阿司匹林的急性心?；颊咝难芪ｋU顯著增高,Frilling B et al. Am Heart J. 2004;148(2):306-11.,急性心?；颊呤褂冒⑺酒チ制涑鲈汉笏劳雎时任从谜邷p少1倍（P0.001),,,0.8,0.85,0.9,,0.95,1,,,,,,,0,2,4,6,8,12,14,16,18,10,P=0.001,不用阿司匹林的患者,用阿司匹林的患者,生存率(%),出院后時間（月）,,,聯(lián)合專家共識推薦下列患者加用PPI,胃腸道出血病史的患者潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門螺桿菌）雙聯(lián)抗血小板治療的患者同時應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者有一項以上危險因素：消化不良或有胃食管反流癥狀年齡超過60歲使用皮質(zhì)激素,,最大程度地減少抗血小板治療的胃腸道并發(fā)癥,掌握適應(yīng)癥——10年心血管病風(fēng)險6%-10%人群。 盡量減少抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用時間 對于胃腸道出血并發(fā)癥高危的患者如需要植入冠狀動脈支架，應(yīng)盡量選擇裸金屬支架。 Hp檢測——有潰瘍病史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)進行，對于陽性患者給予治療根除。目前推薦的篩查方法為尿素呼氣試驗 （UBT），檢查前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，禁食6 h，停用PPI至少7d。,,抗血小板藥物消化道副作用的處理,胃黏膜損傷的治療： PPI：奧美拉唑，20 mg/次，1～2次/d；潘妥拉唑、埃索美拉唑。 H2RA：法莫替丁，20 mg/次，2次/d；雷尼替丁，150mg/次，1/d。 各種胃腸黏膜保護劑：米索前列醇，0.2 mg/次，2～4次/d；替普瑞酮（施維舒），50mg/次，3次/d；生長抑素素（善寧）。麥滋林、三九胃泰、胃速樂、胃舒平、達喜等。,,抗血小板藥物消化道副作用的處理,急性消化道出血的治療： 停用抗血小板治療：聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，如果發(fā)生嚴重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量，嚴重出血威脅生命時可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物。 應(yīng)用PPI靜脈持續(xù)點滴。 消化道大量出血、穿孔、腸腔明顯狹窄等嚴重并發(fā)癥，應(yīng)采取內(nèi)鏡（注射、血管夾、電凝、電切等）或外科手術(shù)治療。 輸血的適應(yīng)證：低血壓、紅細胞壓積25%、血紅蛋白80 g/L 。,,規(guī)范使用－選擇最佳劑量100mg,小劑量阿司匹林發(fā)揮最大效應(yīng),,,75mg/天,75-150mg/天,160-325mg/天,500-1500mg/天,嚴重血管事件降低（％）,Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,,,選擇最佳劑型 — 精確腸溶片,,長期應(yīng)用 －使用越久，生存優(yōu)勢越顯著,Califf RM et al. Am J Cardiol. 2002 15;89(6):653-661,一直服用阿司匹林 開始服用后來未堅持服用 從未用過者,,,,,,,0,5,10,15,20,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1.0,時間（年）,20年生存率,,,0.2,0.4,0.6,0.8,0,0,5,10,時間（年）,10年生存率,,1.0,,謝謝！,