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摘要
多功能車間又稱綜合車間，它不同于傳統(tǒng)的原料藥車間，能夠同時或分期生產(chǎn)不同品種的多種原料藥。
本次“國藥工程杯”全國制藥工程大賽要求設計出能同時生產(chǎn)硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三種原料藥的多功能車間。
一、設計準備
1.1 生產(chǎn)方法
1．硫辛酸：以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得。
2 .依非韋倫：以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán)合、精制等過程制得。
3. 纈沙坦：以N-正戊酰基纈氨酸甲酯為起始原料，經(jīng)加氫還原、精制等過程制得。
1.2 設計規(guī)模
1-1 三種原料藥生產(chǎn)設計規(guī)模
藥物
生產(chǎn)天數(shù)/天
批生產(chǎn)量/kg
生產(chǎn)總量/t
最大批生產(chǎn)量/kg
最大生產(chǎn)能力/t
硫辛酸
128
104
25.064
128
30.824
依非韋倫
70
207.7
25.07
246
29.8
纈沙坦
66
225
25.17
270
30．77
剩余時間
36
用于同一種原料藥三批清洗一次（GMP要求）和換藥生產(chǎn)的大清洗及生產(chǎn)方案調(diào)整
二 工藝路線設計
2.1 設計思路
1） 確定基礎路線和瓶頸：
以反應步驟最長、設備使用最多的依非韋倫為藍圖，初步計算硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦的物料體積變化，確定體積超出2000L的“瓶頸”步驟：硫辛酸--水解反應、依非韋倫--環(huán)合反應、纈沙坦--精制脫色反應。采用減少加料質(zhì)量，增加反應設備的方法消除“瓶頸”；
2） 確定批生產(chǎn)量
最終確定硫辛酸：6.8-二氯辛酸乙酯加料量為250kg/批，依非韋倫：4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺加料量為200 kg/批，纈沙坦：N-正戊酰基纈氨酸甲酯加料量為260 kg/批。
3） 進行物料平衡、能量衡算：
主要反應時間:加熱、冷卻、減壓濃縮、真空干燥的計算，結(jié)晶時間文獻查閱。
4） 主要設備選型：四種設計方案
（2000L反應釜不加儲罐、2000L反應釜添加儲罐、兩個1000L的反應釜不同時反應、2000L反應釜添加儲罐又使用先進的“三合一”設備）的Gantt圖對比，充分考慮到設備的公用性與利用率，最終確定硫辛酸采用“雙線并行”，使用依非韋倫的全部設備，以避免超過200天有一半設備閑置，而將2000L反應釜添加儲罐作為事故發(fā)生時應急生產(chǎn)方案，保證按時完成任務。依非韋倫和纈沙坦則采用2000L反應釜添加儲罐方案。
5） PFD、PID繪制
依非韋倫環(huán)合工序PID
PFD、PID詳見圖冊。
2.2 工藝計算
主要參照《化學化工物性手冊》及相關計算確定加熱、降溫、減壓濃縮、真空干燥時間以利于工藝設計；通過能量衡算，確定加熱介質(zhì)與冷卻介質(zhì)的用量，以確定公用工程管徑。
詳細的計算見設計說明書附錄一至五。
2.3 工藝分析與控制
硫辛酸以6,8-二氯辛酸乙酯為合成原料起點，經(jīng)過環(huán)合、水解、結(jié)晶、重結(jié)晶等過程，工藝具有合成簡便、路線短、收率較高。且環(huán)合水解可以采用“一鍋燴”，但由于反應時間過長，本設計不采用“一鍋燴”的策略。
根據(jù)BP2013 Thioctic Acid中主要檢查項為雜質(zhì)三硫辛酸（消旋體）及硫辛酸多聚物的含量、重金屬限量、有機溶劑殘留、干燥失重等。本工藝著重考慮上述的含量控制。
1-2 硫辛酸工藝控制一覽表
單元工藝
雜質(zhì)產(chǎn)生
操作控制要點
措施
Na2S2合成
Na2S3
嚴格控制反應溫度時間
及時冷卻、攪拌均勻、監(jiān)控反應終點
環(huán)合反應
三硫辛酸
控制Na2S3的含量
減少Na2S3的生成
鹽酸酸化
重金屬離子
鹽酸不與不銹鋼直接接觸
使用搪瓷反應釜
結(jié)晶
有機溶劑殘留
控制結(jié)晶速率與粒徑
控制降溫速率（5℃/h）
緩慢結(jié)晶
真空干燥
有機溶劑殘留
硫辛酸多聚物
減少晶體結(jié)團，保證物料溫度的均勻
干燥初期，低轉(zhuǎn)速，慢慢增大；溫控監(jiān)測
精制結(jié)晶
有機溶劑殘留
控制結(jié)晶速率與粒徑
控制降溫速率（5℃/h）緩慢結(jié)晶
依非韋倫生產(chǎn)工藝路線通過催化劑堿誘導不對稱合成，起始原料經(jīng)加成、環(huán)合、精制三步合成依非韋倫，具有合成路線短、產(chǎn)品收率高、操作簡單的特點
根據(jù)國際藥典第四版 中主要檢查項為重金屬限量、有機雜質(zhì)。本工藝著重考慮上述的含量控制。
1-3 依非韋倫工藝控制一覽表
單元工藝
雜質(zhì)產(chǎn)生
操作控制要點
措施
環(huán)丙基鋰
甲基環(huán)丙基鋰
確保原料的純度合格
使用高純度的環(huán)丙基鋰
加成反應
H、I
確保原料的純度合格
使用高純度原料
淬滅反應
鋅與鋰離子
及時淬滅，過濾盡量除盡氫氧化鋅與氫氧化鋰
減壓濃縮后立即淬滅，使用小孔徑的濾膜過濾
環(huán)合反應
B、C、G
控制加成反應中間體的中間體質(zhì)量，避免開環(huán)反應
使用高純度的原料，嚴格控制反應溫度，加強攪拌
結(jié)晶
有機溶劑殘留
控制結(jié)晶速率與粒徑
控制降溫速率，緩慢結(jié)晶
真空干燥
有機溶劑殘留
減少晶體結(jié)團，保證物料溫度的均勻
干燥初期，低轉(zhuǎn)速，慢慢增大；溫控監(jiān)測
注：A.B.C.D.E.F.G.H.I.J代表的化學物質(zhì)見化學物質(zhì)附表
纈沙坦的工藝中采用N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，僅一步加成反應，具有收率高、操作簡便，產(chǎn)品純度高的優(yōu)點。根據(jù)EP7.0 Valsartan中主要檢查項為重金屬限量、相關雜質(zhì)。本工藝著重考慮上述的含量。
1-4 纈沙坦工藝控制一覽表
單元工藝
雜質(zhì)產(chǎn)生
操作控制要點
措施
N-正戊?；i氨酸甲酯
重金屬
雜質(zhì)K.L
對原料進行質(zhì)檢
保證原料來源
結(jié)晶
有機溶劑殘留
控制結(jié)晶速率與粒徑
控制降溫速率，緩慢結(jié)晶
真空干燥
有機溶劑殘留
減少晶體結(jié)團，保證物料溫度的均勻
干燥初期，低轉(zhuǎn)速，慢慢增大；溫控監(jiān)測
注：K.L代表的化學物質(zhì)見化學物質(zhì)附表
2.4 生產(chǎn)排班設計
采集數(shù)據(jù)分析三種藥物的市場情況，結(jié)合三種待生產(chǎn)藥物的性質(zhì)、需求量和A市的天氣特征，對生產(chǎn)進行安排：
硫辛酸生產(chǎn)：8-12月 （熱敏性限制）；
依非韋倫： 1-3月（適應硫辛酸、依非韋倫生產(chǎn)安排）；
纈沙坦 ： 5-7月（銷售高峰、熱敏性限制）；
修整期 ： 8-12月（氣溫、濕度、能耗限制）。
2.5 車間設計
合成生產(chǎn)區(qū)域為三層廠房，長36m，寬18m，一樓高4.5m，二樓高4.2m,三樓高3m,精制區(qū)為二層廠房，長48m,寬18m，一樓4.5m，二樓4.2m。
本車間布置主要從安全性、生產(chǎn)布局合理性及人員舒適度進行布置。生產(chǎn)區(qū)三樓設計既解決生產(chǎn)安排，又能利用高位加料，減少能耗；精制生產(chǎn)區(qū)設在一樓，適應清潔安全要求，人流較大的休息室等，向南設置以利用自然光。
一樓平面布置圖
人流物流分開設置，以減少交叉污染。
1-8 人員進入D級潔凈區(qū)的更衣操作流程圖
本車間經(jīng)評價為甲級防爆車間，本次設計主要通過設置風向、使用防爆設備、合理布局、人員管理等方面對防爆做詳細闡述。
具體防爆措施見說明書第八章。
2.6 經(jīng)濟評價
對本項目的初步經(jīng)濟性評價綜合性指標如圖：
編號
項目名稱
數(shù)值
單位
1
總定員
70
人
2
項目總投資
4500
萬元
3
固定資產(chǎn)投資
1058.26
萬元
4
總成本
1280.5
萬元
5
全廠總產(chǎn)值
6023
萬元
6
年凈利潤總額
6023
萬元
7
投資利潤率
165.2
%
8
投資回收期
4.1
年
9
投資利稅率
139.1
%
10
財務凈現(xiàn)值
3187.14
萬元
2.7 驗證
本項目設計時，驗證方面主要考慮生產(chǎn)前的驗證、設備驗證及生產(chǎn)中驗證，驗證的具體內(nèi)容結(jié)合本次生產(chǎn)的產(chǎn)品而定。同時著重考慮清潔驗證，以保障產(chǎn)品質(zhì)量。
具體驗證內(nèi)容見設計說明書第十三章。
三、環(huán)保與安全
本工藝生產(chǎn)期間主要產(chǎn)生：生產(chǎn)廢水、生活廢水、生活及辦公垃圾、生產(chǎn)固廢、噪聲污染、真空集成系統(tǒng)的廢氣。
1．廢水處理 分流，有組織排放。
2.固體廢棄物
表1-9 固體廢棄物及處理
類別
污染物成分
處理方式
廢膜（精制過濾除菌）
細菌等
121度15分鐘滅活處理后，做普通垃圾處理
廢活性炭（純水制備）
廢活性炭
作為普通垃圾排放
廢活性炭（精制脫色）
廢活性炭
作為普通垃圾排放
鈀-碳
鈀-碳
裝至某一特定溶劑中密封送至指定公司回收
氫氧化鋅與氫氧化鋰
重金屬
裝于特定容器至有資質(zhì)部門處理
微濾廢膜(純水制備)
廢濾膜
121度15分鐘滅活處理后，做普通垃圾處理
包裝固廢
紙箱、包裝薄膜等
返回供應商或送物資回收部門回收利用。
辦公及生活垃圾
各種
分類處理送市政垃圾總廠
危險廢物
乙基鋅等易燃易爆
專人管理，妥善安置
3.廢氣處理
真空集成系統(tǒng)產(chǎn)生的廢氣分別三樓屋頂?shù)睦渌突钚蕴课剿?，達到排放標準后高空排放。
4.噪聲
噪聲源主要為動力站、車間設備。選擇低噪聲設備，合理布置噪聲源；產(chǎn)噪設備均布置在廠房各樓層的車間室內(nèi)，車間門窗均將采取降噪措施；發(fā)電機、空壓機等強噪聲源均布置在密閉的專用設備房內(nèi)，并要進行降噪處理。
5．清潔生產(chǎn)
本車間建成投產(chǎn)后，將通過在內(nèi)部管理、廢物回收利用、污染治理等幾方面采取合理可行的清潔生產(chǎn)措施，有效地控制污染。
此外針對公用工程，質(zhì)量控制體系，文件管理體系，人員管理、風險控制、自動化控制，本項目也結(jié)合GMP做了相應的設計和評價分析。（具體內(nèi)容參見設計說明書）
四、生產(chǎn)思考與建議
1.依非韋倫結(jié)晶中可用混合溶劑。根據(jù)專利CN 103508973 A報道，結(jié)晶溶劑采用C1-6脂肪醇、丙酮、DMF、DMSO或它們的混合溶劑可得到高純度的熱力學最穩(wěn)定的依非韋倫Ⅰ型結(jié)晶。
2.硫辛酸的生產(chǎn)中飽和食鹽水可適當增加以免發(fā)生乳化不易分層。
3.纈沙坦生產(chǎn)精制結(jié)晶以丙酮為溶劑，根據(jù)WO 2008138871, A1 報道，采用異丙醇結(jié)晶可提高操作安全性。同時也可考慮采用較丙酮安全且效果相仿的混合溶劑。
化學結(jié)構(gòu)式附表
L
雜質(zhì)K
A:R1=CO2H，R2=R3=H
E
G
D
F
B
H
I
J
C
A
雜質(zhì)L