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圖2-8 硫辛酸2000L不設儲罐Gantt圖 圖2-9 硫辛酸1000+1000反應釜Gantt圖 圖2-10 硫辛酸2000L反應釜增設儲罐的Gantt圖 圖2-11硫辛酸2000L反應釜增設儲罐+三合一Gantt圖 3-2硫辛酸主要管徑計算 硫辛酸管徑計算 工段 體積/L 時間/min 體積流率/(m3/s) 流速(m/s) 管徑(mm) 標準管徑(mm) 校正流速(m/s) 體積流率/流速 （體積流率/流速）^0.5 標準管徑/1.218 管材 6,8-二氯辛酸乙酯進 225.84 5.00 752.79 0.80 34.60 DN40 0.70 940.98 30.68 1078.51 316L不銹鋼 純化水進 125.00 2.00 1041.67 1.50 29.73 DN32 1.29 694.44 26.35 804.79 316L不銹鋼 95%乙醇進 625.00 15.00 694.44 0.80 33.23 DN40 0.64 868.06 29.46 1078.51 316L不銹鋼 反應釜1出 1215.00 20.00 1012.50 0.80 40.13 DN50 0.60 1265.63 35.58 1685.18 316L不銹鋼 水解釜進 607.50 10.00 1012.50 0.80 40.13 DN50 0.60 1265.63 35.58 1685.18 316L不銹鋼 堿液進 92.30 60.00 25.64 1.00 5.71 DN15 0.14 25.64 5.06 176.83 316L不銹鋼 水解釜出 700.00 15.00 777.78 0.80 35.17 DN40 0.72 972.22 31.18 1078.51 316L不銹鋼 減壓濃縮釜出 350.00 8.00 729.17 0.80 34.05 DN40 0.68 911.46 30.19 1078.51 316L不銹鋼 萃取釜出 343.00 8.00 714.58 0.80 33.71 DN40 0.66 893.23 29.89 1078.51 316L不銹鋼 鹽酸儲罐 248.00 60.00 68.89 1.50 7.64 DN15 0.39 45.93 6.78 176.83 PP 飽和食鹽水 150.00 2.00 1250.00 1.50 32.56 DN32 1.55 833.33 28.87 804.79 PP 減壓濃縮釜出 171.55 3.00 953.06 0.80 38.93 DN40 0.88 1191.32 34.52 1078.51 316L不銹鋼 結晶釜出 171.55 3.00 953.06 0.80 38.93 DN40 0.88 1191.32 34.52 1078.51 316L不銹鋼 乙酸乙酯淋洗液 13.87 0.30 770.56 0.80 35.01 DN40 0.71 963.19 31.04 1078.51 316L不銹鋼 脫色斧乙酸乙酯 185.68 3.00 1031.53 0.80 40.50 DN50 0.61 1289.41 35.91 1685.18 316L不銹鋼 壓濾進 231.46 30.00 128.59 0.80 14.30 DN15 0.73 160.74 12.68 176.83 316L不銹鋼 結晶出 231.46 5.00 771.53 0.80 35.03 DN40 0.72 964.41 31.05 1078.51 316L不銹鋼 乙酸乙酯淋洗液 13.87 0.30 770.56 0.80 35.01 DN40 0.71 963.19 31.04 1078.51 316L不銹鋼 表3-3 依非韋侖管徑計算 依非韋倫管徑計算 工段 體積/L 時間/min 體積流率/(m3/s) 流速(m/s) 管徑(mm) 標準管徑(mm) 校正流速(m/s) 體積流率/流速 （體積流率/流速）^0.5 標準管徑/1.218 管材 1.00 189.00 60.00 52.50 0.80 9.14 DN15 0.30 65.63 8.10 176.83 316L不銹鋼 2.00 224.00 60.00 62.22 0.80 9.95 DN15 0.35 77.78 8.82 176.83 316L不銹鋼 3.00 300.00 60.00 83.33 0.80 11.51 DN15 0.47 104.17 10.21 176.83 316L不銹鋼 丙酮 506.00 12.00 702.78 0.80 33.43 DN40 0.65 878.47 29.64 1078.51 316L不銹鋼 反應釜出 1335.00 22.00 1011.36 0.80 40.11 DN50 0.60 1264.20 35.56 1685.18 316L不銹鋼 減壓濃縮釜出 500.50 12.00 695.14 0.80 33.25 DN40 0.64 868.92 29.48 1078.51 316L不銹鋼 儲罐 333.00 7.00 792.86 0.80 35.51 DN40 0.74 991.07 31.48 1078.51 316L不銹鋼 淬滅水洗出 556.40 60.00 154.56 0.80 15.68 DN20 0.57 193.19 13.90 269.63 316L不銹鋼 壓濾出 422.00 10.00 703.33 0.80 33.45 DN40 0.65 879.17 29.65 1078.51 316L不銹鋼 減壓濃縮釜出 211.00 5.00 703.33 0.80 33.45 DN40 0.65 879.17 29.65 1078.51 316L不銹鋼 結晶出 211.00 5.00 703.33 0.80 33.45 DN40 0.65 879.17 29.65 1078.51 316L不銹鋼 乙酸乙酯 392.00 10.00 653.33 0.80 32.24 DN40 0.61 816.67 28.58 1078.51 316L不銹鋼 純化水 588.00 14.00 700.00 0.80 33.37 DN40 0.65 875.00 29.58 1078.51 316L不銹鋼 純化水萃取進 118.00 2.00 983.33 1.50 28.88 DN32 1.42 655.56 25.60 690.25 316L不銹鋼 乙酸乙酯萃進 78.00 1.00 1300.00 0.80 45.47 DN50 0.77 1625.00 40.31 1685.18 316L不銹鋼 環(huán)合水洗萃取 784.00 16.00 816.67 0.80 36.04 DN40 0.76 1020.83 31.95 1078.51 316L不銹鋼 干燥罐出 568.80 12.00 790.00 0.80 35.45 DN40 0.73 987.50 31.42 1078.51 316L不銹鋼 壓濾出 568.80 30.00 316.00 0.80 22.42 DN32 0.46 395.00 19.87 690.25 316L不銹鋼 減壓濃縮釜出 284.00 5.00 946.67 0.80 38.80 DN40 0.88 1183.33 34.40 1078.51 316L不銹鋼 結晶釜出 284.00 5.00 946.67 0.80 38.80 DN40 0.88 1183.33 34.40 1078.51 316L不銹鋼 乙酸乙酯淋洗 13.87 0.30 770.56 0.80 35.01 DN40 0.71 963.19 31.04 1078.51 316L不銹鋼 精乙酸乙酯進 300.00 5.50 909.09 0.80 38.02 DN40 0.84 1136.36 33.71 1078.51 316L不銹鋼 精制反應釜出 350.00 30.00 194.44 0.80 17.59 DN20 0.72 243.06 15.59 269.63 316L不銹鋼 壓濾出 350.00 7.00 833.33 0.80 36.41 DN40 0.77 1041.67 32.27 1078.51 316L不銹鋼 結晶罐出 350.00 7.00 833.33 0.80 36.41 DN40 0.77 1041.67 32.27 1078.51 316L不銹鋼 乙酸乙酯淋洗 13.87 0.30 770.56 0.80 35.01 DN40 0.71 963.19 31.04 1078.51 316L不銹鋼 3-4 纈沙坦管徑計算 纈沙坦管徑計算 工段 體積/L 時間/min 體積流率/(m3/s) 流速(m/s) 管徑(mm) 標準管徑(mm) 校正流速(m/s) 體積流率/流速 （體積流率/流速）^0.5 標準管徑/1.218 管材 醋酸異丁酯 1194.03 20.00 995.02 0.80 39.78 DN50 0.59 1243.78 35.27 1685.18 316L不銹鋼 催化反應出 1371.16 90.00 253.92 0.80 20.10 DN20 0.94 317.40 17.82 269.63 316L不銹鋼 壓濾出 685.58 15.00 761.75 0.80 34.81 DN40 0.71 952.19 30.86 1078.51 316L不銹鋼 儲罐出 685.58 15.00 761.75 0.80 34.81 DN40 0.71 952.19 30.86 1078.51 316L不銹鋼 減壓濃縮出 288.57 4.00 1202.37 0.80 43.73 DN50 0.71 1502.96 38.77 1685.18 316L不銹鋼 純化水進 130.26 2.00 1085.50 1.50 30.34 DN32 1.57 723.67 26.90 690.25 316L不銹鋼 水相出 135.65 2.00 1130.39 1.50 30.97 DN32 1.64 753.60 27.45 690.25 316L不銹鋼 乙乙酯萃罐 72.14 1.00 1202.37 0.80 43.73 DN50 0.71 1502.96 38.77 1685.18 316L不銹鋼 水相出 135.65 2.00 1130.39 1.50 30.97 DN32 1.64 753.60 27.45 690.25 316L不銹鋼 乙酸乙酯出 396.31 8.00 825.64 0.80 36.24 DN40 0.77 1032.05 32.13 1078.51 316L不銹鋼 減壓濃縮出 473.50 10.00 789.17 0.80 35.43 DN40 0.73 986.46 31.41 1078.51 316L不銹鋼 結晶出 473.50 10.00 789.17 0.80 35.43 DN40 0.73 986.46 31.41 1078.51 316L不銹鋼 精脫丙酮進 644.88 15.00 716.53 0.80 33.76 DN40 0.66 895.67 29.93 1078.51 316L不銹鋼 脫色釜出 378.59 22.50 280.44 0.80 21.12 DN25 0.67 350.55 18.72 421.29 316L不銹鋼 壓濾出 378.59 8.00 788.73 0.80 35.42 DN40 0.73 985.91 31.40 1078.51 316L不銹鋼 結晶出 378.59 8.00 788.73 0.80 35.42 DN40 0.73 985.91 31.40 1078.51 316L不銹鋼 圖5-3（a） ：間歇步驟重疊循環(huán)的Gantt圖-纈沙坦 圖5-3（b） ：兩臺反應器平行操作的Gantt圖-纈沙坦 ： 圖5-3（c）具有中間儲槽時的Gantt圖-纈沙坦 3-7主要設備一覽表 設備 型號 臺數 供應商 用途 不銹鋼反應釜 2000 1 威海環(huán)宇化工機械有限公司 反應釜 1500 2 500 1 萃取 移動儲罐 2000 1 溫州市東頂機械制造有限公司 儲罐 1000 1 800 2 600 1 400 2 300 1 真空減壓濃縮罐 QN-1000 5 浙江森力機械設備有限公司 減壓濃縮 開式搪玻璃反應釜 KF-1500 2 淄博太極工業(yè)搪瓷有限公司 萃取干燥 封閉式立式精密過濾器- YDL-1 3 海寧市亞東過濾設備 壓濾 結晶罐 LP500 4 華豐機械設備有限責任公司 結晶 GMP標準臥式刮刀卸料離心機 EHBL 1323 3 上?；C械有限公司 離心 配液罐 500 1 杭州科豪機械設備有限公司 配液 300 2 SZG系列雙錐回轉真空干燥機 350 3 常州市蘭博干燥設備有限公司 干燥 WF-渦輪粉碎機 30型 1 江陰市方圓機械制造有限公司 粉碎 振動篩 XZS-400 1 上海中南機械有限責任公司 篩分 微孔濾膜過濾器 WTL 1 杭州科豪機械有限公司 除雜濾菌 計量罐/高位槽 20 3 100 2 150 3 200 3 300 1 400 3 500 3 600 2 700 1 1000 3 2000 1 25 馳翔新能源設備有限公司（可定制） 計量 設計說明書 “國藥工程杯”全國大學生 制藥工程設計競賽 團隊名稱：Fire 隊長： 成員： 多功能車間設計 目錄 第一章 總論 1 1.1設計規(guī)模 1 1.2設計思路 1 1.3 工藝分析與控制 2 1.4多功能生產設計 6 1.5 工藝計算 7 1.6車間設計 9 1.7防爆與安全 9 1.8車間設備布置與安裝說明 10 1.9 人流物流走向 10 1.10經濟型評價 11 1.11 環(huán)境與保護 11 .第二章 廠址選擇 15 2.1制藥廠廠址的原則 16 2.2 選址 16 第三章 硫辛酸工藝流程設計 18 3.1工藝流程說明 19 3.2工藝流程框圖 19 3.3生產工藝操作時間方案 19 3.4生產工藝的方案設計及評價 28 3.5物料衡算框圖 39 3.6硫辛酸年消耗量 39 3.7熱力學及能量衡算 39 第四章 依非韋侖的工藝流程設計 51 4.1化學反應方程式 51 4.2 工藝流程框圖 51 4.3生產工藝操作時間方案 54 4.3.1依非韋倫反應升溫計算 55 4.3.2依非韋倫減壓濃縮時間計算 55 4.3.3依非韋倫真空干燥時間計算 56 4.4生產工藝的方案設計及評價 57 4.5物料衡算框圖 62 4.6依非韋倫年消耗量 62 4.7熱力學及能量衡算 62 第五章 纈沙坦的工藝流程 64 5.1化學反應方程式 64 5.2工藝操作流程 64 5.3工藝操作時間確定 66 5.3.1纈沙坦的氫化加成升溫計算 67 5.3.2纈沙坦減壓濃縮時間計算 68 5.4 生產工藝的方案設計及評價 69 5.5物料流程圖 75 5.6纈沙坦年消耗量 75 第六章 多功能車間工藝確定 84 6.1多功能車間工藝設計原則 84 6.2 工藝流程圖 84 6.3 組合方案 89 6.3.1市場調研 89 第七章 主要設備及管道選型 96 7.1 設備及管道選型的基本步驟 96 7.1.1設備選型的依據 96 7.1.2 制藥設備GMP設計通則的具體內容 96 7.1.3 設備選型說明 97 7.1.4 管道選型的依據及說明 97 7.2 主要設備及管道選型 97 7.2.1基本原則 97 7.2.2設備選型計算 98 7.3管道選擇與設計 98 7.3.1管道材料選擇的一般原則 98 7.3.2管道材料的介紹 99 7.3.3管徑計算 99 7.3.4管道布置 107 7.3.5管道設計 107 7.3.6管道的閥門選擇 107 7.3.6管道布置設計 110 7.3.7施工、操作及維修 112 7.3.8安全生產 112 7.3.9單元設備的管道布置 113 7.4主要設備選型 115 第八章 車間布置及設計 116 8.1車間布局 117 8.1.1 車間布局的基本任務 117 8.1.2 車間設計參照標準 117 8.1.3 車間設計基本要求 117 8.1.4 車間平面布置 119 8.2 廠房防爆設計 123 8.3 車間生產技術要求 127 8.3.1 生產準備階段管理 127 8.3.2生產過程技術管理 127 8.3.3生產批號的管理 128 8.3.4不合格品的管理 129 8.3.5工藝用水管理 129 8.3.6衛(wèi)生管理 129 8.3.7工作服管理 130 8.3.8使用設備管理 130 8.4 物流規(guī)劃 131 8.4.1物料規(guī)劃原則 131 8.4.2物流走向說明 132 8.5人流規(guī)劃 132 8.5.1 人流規(guī)劃原則 132 8.5.2 人流走向說明 133 第九章 公用系統(tǒng) 134 9.1 電力消耗及供應 134 9.1.1 設計依據 134 9.1.2 電力供應規(guī)格 134 9.1.3 全車間電力消耗 135 9.1.4 防雷接地設計 135 9.2 供水與排水 136 9.2.1設計規(guī)格和依據 136 9.2.2供水規(guī)格和消耗 137 9.2.3供水 137 9.2.4排水 138 9.3 公用氣系統(tǒng) 140 9.3.1工業(yè)蒸汽 140 9.3.2壓縮空氣 140 9.3.3無菌氮氣系統(tǒng) 142 9.3.4氣體管道布局 143 9.4 空調系統(tǒng) 144 9.5 制藥用水系統(tǒng) 145 9.5.1 水系統(tǒng)制備 145 9.5.2 純化水的工藝及用量 146 第十章 建筑設計與廠房設施 147 10.1 建筑設計 147 10.1.1設計依據 147 10.1.2建筑設計 147 10.1.3建筑內部裝飾材料 147 10.2潔凈區(qū) 149 10.3倉儲區(qū) 149 10.4輔助區(qū) 150 第十一章 風險分析及控制 150 11.1關鍵工藝設計質量風險分析和控制 150 11.2工藝設備及工藝過程風險分析 151 11.3公用工程風險分析 152 11.3.1循環(huán)系統(tǒng)風險分析 152 11.3.2 純化水 153 11.3.3 氮氣系統(tǒng) 153 11.3.4 壓縮空氣 153 11.4 平面設計質量風險分析 153 第十二章 自動控制系統(tǒng)與維修 155 12.1自動控制系統(tǒng) 155 12.1.1自動控制系統(tǒng)概述 155 12.1.2車間自動控制方案設計 156 12.2 維修 158 12.2.1 維修人員要求 158 12.2.2 維修人員職責及維修活動 159 第十三章：確認與驗證 161 13.1確認與驗證的基本要求與原則 161 13.2多功能車間非無菌原料藥的驗證 162 13.2.1 驗證的目的、內容、方法與步驟 162 13.2.2 原料藥生產驗證及其要求 163 13.2.3 設備驗證 165 13.2.4 生產工藝驗證 166 13.2.5 清洗驗證和滅菌方法與要求 167 13.2.6 檢驗方法的驗證 169 13.2.7 產品驗證與驗證文件 169 13.2.8 原料藥驗證要注意的一些問題 169 第十四章 機構人員 170 14.1車間組織 170 14.1.1車間體制 170 14.1.2組織原則 170 14.1.3部門職能說明 171 14.2 經營管理 172 14.2.1組織管理 172 14.2.2生產安全及環(huán)保 172 14.2.3物流管理 172 14.2.4人力資源管理 172 14.2.5 技術管理 172 14.3 勞動定員 173 14.3.1生產能力 173 14.3.2工作班制 173 14.3.3勞動定員 173 第十五章 經濟分析 174 15.1 項目成本分析 174 15.1.1項目投資估算 175 15.1.2資金來源 178 15.2 項目經濟收益 181 15.3 整體經濟評價 184 第十六章 質量管理體系 186 16.1 質量管理原則 186 16.2 質量管理的基本要求 186 16.3 質量保證系統(tǒng) 187 16.4 質量控制系統(tǒng) 187 16.5 質量風險管理 187 第十七章 文件管理體系 188 17.1 文件管理體系內容 188 17.2 文本文件操作規(guī)程 188 17.3 電子數據管理系統(tǒng) 188 第十八章 環(huán)境與保護 189 18.1運營期污染源 189 18.1.1廢污水 189 18.1.2 廢氣 189 18.1.3 噪聲 189 18.1.4 固體廢物 189 18.1.5 環(huán)境風險識別 190 18.2 環(huán)境影響評價及分析 190 18.2.1 水環(huán)境影響評價 191 18.2.2 環(huán)境空氣評價 191 18.2.3 環(huán)境噪聲評價 191 18.2.4 固體廢物評價 191 18.2.5 環(huán)境風險分析 192 18.3清潔生產 193 18.3.1 清潔生產 193 18.3.2 工藝及生產廢水回用的可行性 193 18.4環(huán)境污染處理 193 18.4.1 廢水處理 193 18.4.2廢氣治理措施分析 195 18.4.3噪聲污染防治對策分析 195 18.4.4固(液)體廢物污染防治對策分析 196 243 第一章 總論 項目背景： 多功能車間又稱綜合車間，它不同于傳統(tǒng)的原料藥車間，能夠同時或分期生產不同品種的多種原料藥。本次“國藥工程杯”全國制藥工程大賽要求設計出能同時生產硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三種原料藥的多功能車間。其中硫辛酸，屬于B族維生素，是人體內不可缺少的抗氧化劑，其制劑臨床上主要用于糖尿病的微血管病變；依非韋倫是抗艾滋病毒屬人類免疫缺陷病毒-1 型（HIV-1）的選擇性非核苷逆轉錄酶抑制劑；纈沙坦，是血管緊張素受體拮抗劑，可用于各種類型高血壓，并對心腦腎有較好的保護作用 1.1設計規(guī)模 表1-1 三種原料藥生產設計規(guī)模 藥物 生產天數/天 批生產量/kg 生產總量/t 最大批生產量/kg 最大生產能力/t 硫辛酸 128 104 25.064 128 30.824 依非韋倫 70 207.7 25.07 246 29.8 纈沙坦 66 225 25.17 270 30．77 剩余時間 36 用于同一種原料藥三批清洗一次（GMP要求）和換藥生產的大清洗及生產方案調整 1.2設計思路 以反應步驟最長、設備使用最多的依非韋倫為藍圖，初步計算硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦的物料體積變化，確定體積超出2000L的“瓶頸”步驟：硫辛酸--水解反應、依非韋倫--環(huán)合反應、纈沙坦--精制脫色反應。采用減少加料質量，增加反應設備的方法消除“瓶頸”。最終確定硫辛酸：6.8-二氯辛酸乙酯加料量為250kg/批，依非韋倫：4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺加料量為200 kg/批，纈沙坦：N-正戊?；i氨酸甲酯加料量為260 kg/批。之后分別畫出三種藥物的物料平衡框圖，進行能量衡算，主要反應時間:加熱、冷卻、減壓濃縮、真空干燥的計算，結晶時間文獻查閱。然后主要設備的選型，四種設計方案（2000L反應釜不加儲罐、2000L反應釜添加儲罐、兩個1000L的反應釜不同時反應、2000L反應釜添加儲罐又使用先進的“三合一”設備）的Gantt圖對比，充分考慮到設備的公用性與利用率，最終確定硫辛酸采用“雙線并行”，使用依非韋倫的全部設備，以避免超過200天有一半設備閑置，而將2000L反應釜添加儲罐作為事故發(fā)生時應急生產方案，保證按時完成任務。依非韋倫和纈沙坦則采用2000L反應釜添加儲罐方案。最后則是PFD、PID、車間布置圖、人流物流圖、設備平面布置圖、公用工程的繪制。 1.3 工藝分析與控制 硫辛酸 以6,8-二氯辛酸乙酯為合成原料起點，經過環(huán)合、水解、結晶、重結晶等過程，工藝具有合成簡便、路線短、收率較高。且環(huán)合水解可以采用“一鍋燴”，但由于反應時間過長，本設計不采用“一鍋燴”的策略。 根據BP2013 Thioctic Acid中主要檢查項為雜質三硫辛酸（消旋體）及硫辛酸多聚物的含量、重金屬限量、有機溶劑殘留、干燥失重等。本工藝著重考慮上述的含量控制。 the mixture of Tioctic Acid Polymers 表1-2 硫辛酸工藝控制一覽 單元工藝 雜質產生 操作控制要點 措施 Na2S2合成 Na2S3 嚴格控制反應溫度時間 及時冷卻、攪拌均勻、監(jiān)控反應終點 環(huán)合反應 三硫辛酸 控制Na2S3的含量 減少Na2S3的生成 鹽酸酸化 重金屬離子 鹽酸不與不銹鋼直接接觸 使用搪瓷反應釜 結晶 有機溶劑殘留 控制結晶速率與粒徑 控制降溫速率（5℃/h） 緩慢結晶 真空干燥 有機溶劑殘留 硫辛酸多聚物 減少晶體結團，保證物料溫度的均勻 干燥初期，低轉速，慢慢增大；溫控監(jiān)測 精制結晶 有機溶劑殘留 控制結晶速率與粒徑 控制降溫速率（5℃/h）緩慢結晶 真空干燥 有機溶劑殘留 硫辛酸多聚物 減少晶體結團，保證物料溫度的均勻 干燥初期，低轉速，慢慢增大；溫控監(jiān)測 依非韋倫 本工藝路線通過催化劑堿誘導不對稱合成，起始原料經加成、環(huán)合、精制三步合成依非韋倫，具有合成路線短、產品收率高、操作簡單的特點 根據國際藥典第四版 中主要檢查項為重金屬限量、有機雜質。本工藝著重考慮上述的含量控制。 依非韋倫主要雜質 C B A F E 表D I H G F D 1-3 依非韋倫工藝控制 單元工藝 雜質產生 操作控制要點 措施 環(huán)丙基乙炔鋰 甲基環(huán)丙基鋰 確保原料的純度合格 使用高純度的環(huán)丙基乙炔鋰 加成反應 A、B、C、D 確保原料的純度合格 使用高純度原料 淬滅反應 鋅與鋰離子 及時淬滅，過濾盡量除盡氫氧化鋅與氫氧化鋰 減壓濃縮后立即淬滅，使用小孔徑的濾膜過濾 環(huán)合反應 E、F 控制加成反應中間體的中間體質量，避免開環(huán)反應 使用高純度的原料，嚴格控制反應溫度，加強攪拌 結晶 有機溶劑殘留 控制結晶速率與粒徑 控制降溫速率，緩慢結晶 真空干燥 有機溶劑殘留 減少晶體結團，保證物料溫度的均勻 干燥初期，低轉速，慢慢增大；溫控監(jiān)測 纈沙坦 本工藝中采用N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，僅一步加成反應，具有收率高、操作簡便，產品純度高的優(yōu)點。 根據EP7.0 Valsartan中主要檢查項為重金屬限量、相關雜質。本工藝著重考慮上述的含量。 纈沙坦相關雜質 雜質A A:R1=CO2H，R2=R3=H 雜質B 表1-4 纈沙坦工藝控制 單元工藝 雜質產生 操作控制要點 措施 N-正戊酰基纈氨酸甲酯 重金屬 雜質A、C 對原料進行質檢 保證原料來源 結晶 有機溶劑殘留 控制結晶速率與粒徑 控制降溫速率，緩慢結晶 真空干燥 有機溶劑殘留 減少晶體結團，保證物料溫度的均勻 干燥初期，低轉速，慢慢增大；溫控監(jiān)測 1.4多功能生產設計 對三種藥物市場銷售的調查表明，三種藥物的季度銷售未呈現較大的差別，且均在第三季度出現高峰，故本次設計主要考慮產品的性質合理安排生產方案。 硫辛酸生產溫度高于（41℃）時，會發(fā)生降解，具有熱敏性質，主要安排在秋冬生產；纈沙坦目前市場緊需，且售價較高，故為趕上第三季度的銷售高峰，安排在第二季度生產，以拓寬市場，增加工廠效益。按照藥廠的一般管理，夏季溫度較高，停工檢修，故第一季度生產依非韋倫。 2015年生產安排300天，法定假日輪休，每年進行兩次停產，第一次為年中，第二次設計為年終。實際生產過程中，可實際的市場需求進行調節(jié)，本次項目設計有30天為靈活調配時間，可以根據當年市場具體形勢作出靈活安排。 本設計方案不僅可以靈活完成預定生產目標，并能在一定范圍內擴增。同時在方案設計時，纈沙坦的既定生產方案也可以根據實際情況作出調整，以提高產量，或勻出時間為其他藥物生產提供可調性。 1-5 2015年生產計劃安排表 時間 安排 備注 天數 5.01-5.03 換批清洗與驗證 勞動節(jié)輪休 3 5.04-5.31 纈沙坦集中生產 端午節(jié)輪休 28 6.01-6.30 　 30 7.01-7.12 　 12 7.13-7.15 換批清洗與驗證 　 3 7.16-7.31 硫辛酸生產 　 16 8.01-8.14 停產維護檢修 　 14 8.15-8.16 清洗驗證 　 2 8.17-8.31 硫辛酸生產 　 15 9.01-9.30 　 30 10.01-10.31 國慶節(jié)輪休 31 11.01-11.30 　 30 12.01-12.10 　 10 12.11-12.13 換批清洗與驗證 　 3 12.14-12.31 停產維護檢修 　 18 1.01-1.12 　 12 1.13-1.14 清洗驗證 　 2 1.15-1.31 依非韋倫生產 　 17 2.01-2.28 春節(jié)輪休 28 3.01-3.31 　 31 4.01-4.30 靈活調配時間 清明節(jié)輪休 30 1.5 工藝計算 加熱與降溫，查閱《化學化工物性手冊》與附錄 基團法計算比熱容及物料平衡框圖上的相關數據，根據附錄 計算加熱與冷卻時間，對時間進行較正，最終確定加熱時間為30min，冷卻時間為1-1.5h. 減壓濃縮：查閱《化學化工物性手冊》與附錄 基團法計算比熱容及物料平衡框圖上的相關數據，計算相關溶劑的蒸發(fā)焓。根據附錄 計算，對時間進行校正，減壓濃縮時間為 表1-6 減壓濃縮時間校正總表 藥物 工段 校正時間/h 硫辛酸 水解液減壓濃縮 4 萃取有機相減壓濃縮 1.5 依非韋倫 加成液減壓濃縮 3 萃取有機相減壓濃縮 2 萃取有機相減壓濃縮 2 纈沙坦 壓濾后加成液減壓濃縮 5 萃取后有機相減壓濃縮 2 真空干燥 將物料平衡圖的濕濾餅濕分的質量和設備參數代入附錄公式（1）、(2) ，計算真空干燥時間，加之升速干燥段的時間與降速干燥段的時間，對計算時間進行校正。 表1-7 真空干燥時間一覽表 藥物 工段 校正時間/h 硫辛酸 硫辛酸粗品真空干燥 1.5 精制硫辛酸真空干燥 3 依非韋倫 加成物真空干燥 3 依非韋倫粗品真空干燥 3 精制依非韋倫真空干燥 3 纈沙坦 纈沙坦粗品真空干燥 2.5 精制纈沙坦真空干燥 3 反應焓 Joback基團增量法計算氣體的標準生成焓，Ducros法基團增量法估算，根據附錄公式（7）計算液體的，公式（5）計算化學反應焓 熱量平衡 通過物料平衡圖、《化學化工物性手冊》、附錄計算比熱容查找所需數據，根據附錄公式（2）計算加熱介質與冷卻介質的消耗量，為計算公用工程管徑及為水處理提供數據參考。 比熱容 參見附錄 1.6車間設計 本車間為矩形。車間布置采用集中式，將主生產區(qū)、輔助生產區(qū)和行政生活區(qū)集中布置在同一棟廠房里。合成區(qū)廠房為三層建筑，便于利用高位加料，廠房一端設置貨梯便于設備的搬運，某些量少的物料也可通過貨梯人工搬運。為安全著想，特地將人流量多的區(qū)域如辦公室、休息室布置在精制車間二樓，，同時將公用系統(tǒng)如水系統(tǒng)、純蒸汽和氮氣控制間、配電室和空調機房設置在二樓。考慮到人流物流交叉可能造成交叉污染，特將原料倉庫和主要人流出入區(qū)分別設在廠房兩端。 合成生產區(qū)域為三層廠房，長36m，寬18m，一樓高4.5m，二樓高4.2m,三樓高3m,精制區(qū)為二層廠房，長48m,寬18m，一樓4.5m，二樓4.2m。 1.7防爆與安全 本車間屬于甲級火災危險性廠房，應采取防火防爆措施。車間與當地的常年主導風向垂直布置；氫化反應釜布置在外墻和門窗附近，設有超溫超壓報警和高位連鎖切斷控制；緩沖罐上設置了調節(jié)閥，可根據反應釜內壓力，自動調節(jié)氫氣進料流量；現場一次性儀表均選用防爆型；氫化反應釜放置在廠房的一、二層靠外墻處，避開廠房的梁、柱等承重構件，并單獨隔一小房間；由于氫氣的存在不易被感官發(fā)現，且在氫氣中，人有被窒息的危險，因而在反應釜附件配有通風裝置及氫氣警報儀，以對氫氣的含量進行監(jiān)測；合成生產區(qū)設置為帶天窗的半敞開式結構，各層設置安全玻璃防盜窗，保證有足夠的泄壓面積。為避免儲存區(qū)與合成區(qū)內有機溶劑形成爆炸性混合物，車間內使用防爆電器設備，并在室內安裝氣體濃度報警裝置。使用密封性良好的閥門、泵、法蘭，在設備和儲罐安裝阻火器。工藝管道采用無縫管道，除法蘭或螺紋連接，其余均采用焊接。管道設備或儲罐的導電不連續(xù)處采用金屬跨接，還可設置靜電緩和器和靜電消除器。人員進入車間可佩戴防靜電手環(huán)，穿防靜電工作服、防靜電鞋或鞋套。車間內應維持一定的濕度。車間內應杜絕明火，安裝恰當的消防措施與避雷針，設置緊急逃離出口。樓梯間設置防火卷簾等。 1.8車間設備布置與安裝說明 合成生產車間為三層結構，將主要的反應罐布置在二樓，離心機和干燥機因震動性較大而至于一樓，為便于加料將計量罐至于三樓。本車間大部分為中小型設備，布置在底層設備可由廠房大門進入，位于二層以上小型設備可由貨梯提到二樓或三樓，或以最大設備的安裝孔作為吊裝孔將設備提升至二樓，具體方案由施工現場決定。設備進入廠房后可用小車運至設備就位處，吊裝就位。 1.9 人流物流走向 物流的走向即生產工藝路線，物流路線與傳料方式有關。 本次三層廠房設計，有機溶劑主要通過三樓的高位槽和計量罐垂直加入到反應釜內；大量固體通過室外貨梯搬運至指定樓層后氣動傳料，設備之間通過真空抽料；用量較少的如活性炭，主要采用密封容器運輸直接傾入反應釜內。進入生產區(qū)的物料與成品出口分開設置；進入潔凈區(qū)的原輔料事先清潔；廢棄物不與物料進口合用一個氣閘。人從生產區(qū)中央大廳進入，原料從一端生產區(qū)大門垂直、氣動/真空、容器三種傳料方式由生產區(qū)流向精制車間。精制車間人則從精制車間中央大廳進入。以確保人流物流方向相反。 圖1-1 人員進入D級潔凈區(qū)的更衣操作流程 1.10經濟型評價 本項目就經濟角度對該車間的建設進行分析和評價。通過投資分析，本車間建設期為2年，第一年投入1500萬元（固定資產投資為1058.26萬元），第二年投入3000萬元（年總成本費用2179萬元）。第3年投產，預計投產第1年即可達標生產，從投產第2年起達產運行12年。從第5年起，累積凈現金流量出現正值，所得稅后投資回收期從建設期算起為4.10年，小于行業(yè)基準投資回收期10年。投資利潤率為165.2%，投資利稅率為139.1%，資本金利潤率47.01%均達到了本行業(yè)的平均水平。 1.11 環(huán)境與保護 本工藝生產期間主要產生有生產廢水、生活廢水、生活及辦公垃圾、生產固廢、噪聲污染、真空集成系統(tǒng)的廢氣。 廢水 原則：分流，有組織排放。生產產生的有機廢水、酸性廢水及廢棄液進行中和、過濾等預處理后再排放，生活污水經過化糞池處理后排放至市政管網；冷凝水主要用于員工浴室；反滲透濃水可用于綠化與場地用水。生產區(qū)與精制區(qū)的雨水設計兩條管道。 1.固體廢棄物 表1-8 固體廢棄物及處理一覽表 類別 污染物成分 處理方式 廢膜（精制過濾除菌） 細菌等 121度15分鐘滅活處理后，做普通垃圾處理 廢活性炭（純水制備） 廢活性炭 作為普通垃圾排放 廢活性炭（精制脫色） 廢活性炭 作為普通垃圾排放 鈀-碳 鈀-碳 裝至某一特定溶劑中密封送至指定公司回收 氫氧化鋅與氫氧化鋰 重金屬 裝于特定容器至有資質部門處理 微濾廢膜(純水制備) 廢濾膜 121度15分鐘滅活處理后，做普通垃圾處理 包裝固廢 紙箱、包裝薄膜等 返回供應商或送物資回收部門回收利用。 辦公及生活垃圾 各種 分類處理送市政垃圾總廠 危險廢物 乙基鋅等易燃易爆 專人管理，妥善安置 2.廢氣 真空集成系統(tǒng)產生的廢氣分別三樓屋頂的冷水塔和活性炭吸附塔，達到排放標準后高空排放。 3.噪聲 噪聲源主要為動力站、車間設備。選擇低噪聲設備，合理布置噪聲源；產噪設備均布置在廠房各樓層的車間室內，車間門窗均將采取降噪措施；發(fā)電機、空壓機等強噪聲源均布置在密閉的專用設備房內，并要進行降噪處理。 4.清潔生產 本車間建成投產后，將通過在內部管理、廢物回收利用、污染治理等幾方面采取合理可行的清潔生產措施，有效地控制污染。 5.驗證 圖1-2 依非韋倫工藝驗證 圖1-3纈沙坦工藝驗證 圖1-4 硫辛酸工藝驗證 此外公用工程，質量控制體系，文件管理體系，人員管理、風險控制、自動化控制在本設計中具體章節(jié)體現，在此不再贅述。 .第二章 廠址選擇 廠址一般應當選擇在環(huán)境良好，周圍無嚴重污染源的地方，這是建設醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的必要前提。廠址宜避開市內工業(yè)集中的地區(qū)，遠離車站、碼頭、交通要道以及散發(fā)大量粉塵、煙氣和有害氣體的地方。當不能遠離時，則應位于嚴重空氣污染源的最大頻率風向上風側。 2.1制藥廠廠址的原則 1)交通運輸便利； 2)確保水、電的供給； 3)有利環(huán)境保護； 4)有利于長遠發(fā)展； 5)有利安全； 6)選擇造價相對便宜的土地； 7)廠址內不宜留坑、穴等，以免過多的死角，擎生蟲害； 8)考慮防洪。 經過綜合考慮，我們將廠址選在S省A市市高新區(qū)XX集團雙華3段458號。 1：企業(yè)介紹 A市XX集團創(chuàng)建于1986年，是由著名科技實業(yè)家薛永新先生帶領XX人團結一致、勵精圖治發(fā)展起來的集科研、生產、貿易為一體的高科技跨國集團企業(yè)。以“愿眾生幸福，社會吉祥”為企業(yè)理念、以“服務社會，造福人類”為企業(yè)宗旨、以道家的“無為”思想為企業(yè)精神，并以此指導企業(yè)的經營。并提倡綠色制藥，服務大眾。 廠址坐落于A市平原中部，介于東經102°54′~104°53′,北緯30°05′~31°26′之間。 2.2 選址 1）自然環(huán)境 A市多年年平均氣溫為16.2℃，年最高氣溫為37.3℃，年極端最低氣溫為-5.9℃，最熱月出現在7～8月，月平均氣溫為25.4和25.0℃，最冷月出現在1月，月平均氣溫為5.6℃；年總降水量為918.2毫米，雨量主要集中在7～8月，月降雨量分別為225和229毫米，降雨最少月份為12和1月，月降雨量分別為6毫米左右，暴雨期普遍出現在5～9月，常年暴雨出現的始終期分別在6月底7月初和8月下旬。A市市屬亞熱帶濕潤季風氣候區(qū),A市市常年最多風向是靜風；次多風向是6、7、8月為北風，其余各月為東北偏北風。 A市的風向為西北風多些，即是從西北方向吹來的風，風級數也不算大，而S省的西北部為青海等省，吹來的風的含塵較少，不會對產品的質量構成很大的威脅。 綜合各種調查證明，A市高新區(qū)自然環(huán)境優(yōu)良，大氣含塵量低，有害氣體少，空氣質量指數為三級?？諝夂瑝m量少，空氣含有害氣體少，環(huán)境較清潔，能夠滿足GMP對藥廠外周環(huán)境的要求，由于為盆地，A市的空氣濕度相對較高，但綜合來說對產品影響不大，A市的地理環(huán)境較好，相對來說S省A市地震發(fā)生情況較稀疏，級數較低，臺風、泥石流、火山噴發(fā)等劇烈自然災害較少發(fā)生，均不構成毀滅性的災難，對廠的威脅不大，有利于長遠的發(fā)展。 2）A市周邊環(huán)境 A市周圍的環(huán)境沒有大型的垃圾處理站，也無污染嚴重的河流和水環(huán)境，沒有空氣、水、土壤的污染源或者污染堆，無鼠類或寄生蟲等帶來不好的影響，對藥品的質量產生不良影響，從而大大的減少了凈化費用的消耗。 3）交通情況 作為較發(fā)達的城市，各種交通路線包括鐵路運輸、公路運輸、航空運輸等均具備，對原材料的購買，儀器設備的購買，成品的輸送到全國的其他地方都十分的方便。A市也具有雙流國際機場，對于產品的外銷來說也是十分的有利。而且隨著S省未來幾年的規(guī)劃和發(fā)展，S省也將走向全中國，甚至是全世界，所以，對我們的產品的銷售和推廣來說是很有優(yōu)勢的，相對于其他的產品來說也是很有競爭力的，可見，將廠址選在A市，市場廣闊，銷售情況必將超越同類產品。 4）市場因素 該地區(qū)最近幾年經濟飛速發(fā)展，而且也將不斷引入外資，寂靜的S省終將成為發(fā)達的城市，S省和很多的省份都開通了鐵路系統(tǒng)，所以，我們的產品有良好的途徑和渠道去開闊大片的市場；另一方面，S省人口密度也較大，消費人群數量也較大，而且S省位于全國的中部地區(qū)，生產的成品，可以暢銷到全國的各個地方，可以具有很大的消費市場和推廣的空間。 綜上，根據S省A市的各種自然環(huán)境和地理優(yōu)勢，并結合XX集團經營理念，選擇了A市XX制藥作為總廠依附。 第三章 硫辛酸工藝流程設計 硫辛酸生產以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經環(huán)合、水解、精制等過程制得。 根據生產要求，確定硫辛酸的每批生產量為 104.32kg,年產量為25037kg，達到生產要求。 3.1工藝流程說明 化學反應方程式 （1）二硫化鈉制備 （2）環(huán)合反應 （3） 水解、酸化反應 3.2工藝流程框圖 根據生產基礎資料，得到初步工藝流程圖。 3.3生產工藝操作時間方案 根據工藝流程框圖和已知基礎資料以及相關要求，初步確定硫辛酸每批生產量為104千克，并以此為基準對單元操作時間進行估算。 硫辛酸生產流程主要可以分為合成反應和精制結晶兩部分，為確定其具體操作，以下敘述均按照反應器作為分段標準。 時間確定時，統(tǒng)一考慮加料和卸料時間共計0.5h;具體操作時間見表2-3. 具體時間計算 硫辛酸的環(huán)合反應計算過程 設備反應釜的換熱面積為A=7.02m2 ,不銹鋼的導熱系數λ=17.45；加熱套厚度δ=0.014m； 原料初始溫度為t0=20℃； 查閱《化學化工物性手冊》、附錄5計算的比熱容及硫辛酸物料流程圖，得到表2-4的數據。 圖2-1 硫辛酸環(huán)合工藝流程 圖2-2 硫辛酸精制工藝流程 表2-3 硫辛酸單元操作時間表 操作 時間（h） 備注 環(huán)合反應釜 加料 0.5 合理假設 加熱 0.5 計算值放大-見附錄 （間壁傳熱原理） 反應 1.5 基礎資料已知 加料 0.5 合理假設 加熱 0.5 計算值放大-見附錄 （間壁傳熱原理） 反應 8 基礎資料已知 冷卻 1 計算值放大-見附錄 （間壁傳熱原理） 水解反應 加熱 0.5 計算值放大-見附錄 （間壁傳熱原理） 反應 3 已知 降溫 1 計算值放大-見附錄 （間壁傳熱原理） 減壓濃縮釜 　 1.5 計算值放大-見附錄 萃取干燥 　 4.5 已知 壓濾 　 0.5 根據設備估算 減壓濃縮 　 1 計算值放大-見附錄 結晶 　 7 文獻查閱 離心 　 2.5 根據設備估算 干燥 　 1.5 計算值放大-見附錄 脫色釜 　 2.5 已知 壓濾 　 0.5 根據設備估算 離心 　 2 根據設備估算 干燥 　 3 計算值放大-見附錄 表2-3 加熱物質物性表 物質 質量（kg） 比熱容（kJ/( Kg.0C)） 純化水 250 4.183 水合硫化鈉 275 1.60 乙醇 375 2.403 四丁基溴化銨 22.5 1.56 硫 42.5 0.557(50度) 0.648(60度) 0.738(70度) 過硫化鈉 111.2 0.982(計算) 過程一：升溫至60℃ 方法一：此時采用100℃的飽和水蒸汽對物料進行加熱，飽和水蒸氣的傳熱系數為1700W/(M2.0C),根據經驗值αi 取900 W/(M2.0C)為計算值； 忽略忽略污垢熱阻以及熱量損失，根據附錄1方法一公式（2）得 1/ K夾 =1/1700+0.014/17.45+1/900 K夾 =400 W/(M2.0C) 代入附錄1公式（3）得 Θ=（250×4183+275×1600）/(400×7.02)×LN[(100-20)/(100-60)] =367s =6.11min 方法2: 查閱反應釜的參數，夾套加熱的面積A=7m2 熱量衡算計算的蒸汽用量為m=12.88kg 根據附表1 代入公式(4)得 =0.086h =5.14min 過程二：由60升至75℃ 采用120℃的飽和水蒸汽對物料進行加熱，飽和水蒸氣的傳熱系數1700W/(M2.0C),根據經驗值αi 取800 W/(M2.0C)為計算值，忽略污垢熱阻以及熱量損失，根據附錄1方法一公式（2）得 1/ K夾 =1/1700+0.014/17.45+1/800 K夾 =378.7 W/(M2.0C) 加入新的物料后溫度改變，忽略熱量損失，由熱量守恒，設混合后溫度為X， 則 Q前=Q后 (250×4.183+111.2×0.982)×60=(250×4.183+111.2×0.982+375×2.403+22.5×1.56)×X X=33.140C 代入附錄 將數據代入附錄1公式（3） Θ=（250×4.183+111.2× 0.982+375×2.403+22.5×1.56）×1000/(378.7×7.02)×LN[(100-33.14)/(100-75)] =776s =13.0min 總結：其中計算采用經驗值法，同時忽略污垢熱阻以及熱量損失 輔助計算方法2： 查閱反應釜的參數，夾套加熱的面積A=7m2 熱量衡算計算的蒸汽用量為m=12.88kg 根據附錄 1代入公式(4)得 Θ=0.0835h =5.01min =5.52min 綜合以上兩種情況，考慮實際生產過程，對計算值進行一定放大，選取加熱時間為30 min；在生產操作時，主要通過對操作點設置溫度檢測，實現對溫度的調控監(jiān)測。 根據球形減壓濃縮釜的設備參數，確定加熱面積為2.7m2，熱水加熱，總的傳熱系數K為300 W/(m2.K)，溫差為10度。根據附錄2 （1） 硫辛酸減壓濃縮時間計算 查詢《化學化工物性數據手冊》的相關數據，匯總成2-4 表2-4 物性數據表 Tc（K） Pc（Kpa） Pr Tr 焓(kJ/kg） 乙酸乙酯 523 3848 0.0055 0.60 -24.52 乙醇 516.1 6378 0.0033 0.61 -18.53 水 647.15 22.043 0.96 0.069 -53.52 根據硫辛酸的物料流程框圖，減壓濃縮的數據資料匯總見下表： 表2-5 硫辛酸減壓濃縮數據表 硫辛酸 釜體積/L 加熱溫度差/℃ 加熱介質 總傳熱系數/W/(m2.K) 校正加熱時間/h 熱量損失 第1次濃縮 1000 10 45度水 300 4 6% 第2次濃縮 700 10 45度水 300 1.5 第一次蒸出水120kg,乙醇469kg 實際需要熱量=（53.52×120×1000+469×18.53×1000）/0.94=16077.6kJ 代入公式（1）得 t=0.55h 第二次蒸出乙酸乙酯358.2kg 實際需要熱量 =24.52×358.2×1000/0.94=9344kJ 代入公式（1）得 t=0.32h 圖2-7 ZX-15真空泵的工作曲線 對于體積為350L的SZG雙錐回轉真空干燥設備,按照安裝要求選擇ZX-15真空泵,按照圖ZX-15真空泵的工作曲線, 忽略壓力損失，將設備內壓力近似等于真空泵進口壓力，選擇其Se為8L/s。按照工藝設計要求，真空度為0.08Mpa，根據則USP35-NP30 P1366-1377 Alpha lipoic Acid中干燥失重的測量，選擇真空干燥的溫度為40℃，依非韋倫結晶溶劑與硫辛酸相同，均是乙酸乙酯，溫度選擇在40℃，查閱USP35-NP30 P3010-3013 Efavirenz 紫外鑒定時在105℃干燥半小時，表明所選定的40℃不會對依非韋倫造成破壞。纈沙坦查閱文獻真空干燥時間為50℃，但為了工藝操作方便，選定最終的真空干燥溫度為40℃。根據附錄3 代入公式得 乙酸乙酯的恒速段干燥速率為 Mv=88X10^-3 ×8×10^-3×0.08X10^6/(8.314×(40+273.14))=0.0216kg/s=77.878kg/h （1） 乙酸乙酯干燥時間 t---干燥時間，單位h m---有機溶劑質量，單位kg 丙酮的恒速段干燥速率為 （2） Mv =58X10^-3×8×10^-3×0.08X10^6/(8.314×(40+273.14))=0.0143kg/s=51.33 kg/h丙酮干燥時間 t---干燥時間，單位h； m---有機溶劑質量，單位kg。 3.硫辛酸真空干燥時間計算 第一次結晶后 ：以硫辛酸粗品為干基 含有的乙酸乙酯的質量為 m1=123.53×0.2/0.8=30.88kg 代入公式（1）得 t1=30.88/77.878=0.397h 第二次結晶后： 以硫辛酸精品為干基 含有的乙酸乙酯的質量為 m2=111.71×0.2/0.8=27.9275kg 代入公式（1）得 t2=27.9275/77.878=0.359h 3.4 生產工藝的方案設計及評價 本項目為間歇生產，固設計時采用Gantt圖加以解釋說明。 方案設計的主要原則：保持設備的生產能力平衡，提高設備利用率。 方案一： 間歇操作步驟重疊循環(huán)，反應器批與批之間不間斷生產，整個過程均采用較大的生產設備，反應過程不涉及中間儲槽；該方案第一步反應器沒有死時間，但后續(xù)操作設備死時間較長。如圖2-8. 圖2-8 硫辛酸2000L不設儲罐Gantt圖 圖2-9 硫辛酸1000+1000反應釜Gantt圖 圖2-10 硫辛酸2000L反應釜增設儲罐的Gantt圖 圖2-11硫辛酸2000L反應釜增設儲罐+三合一Gantt圖 方案二：根據時間可利用，增加一個反應器以提高后續(xù)設備的利用率；考慮生產規(guī)模，在增加最初反應器時可相應減小反應釜容積。該設計方案后續(xù)設備死時間較方案一減少，但循環(huán)周期變長，同時也應考慮增加的設備的成本。該方案的Gantt圖如2-9. 方案三： 考慮縮短后續(xù)設備死時間又不增加第一個反應器，故考慮在時間空隙較大處增設儲槽。增設儲槽可是后續(xù)操作不完全受制于第一步反應，操作相對靈活，同時可以極大地消除設備死時間，提高設備的利用率。但是在設置儲槽時應充分考慮被儲存物料或料液的性質，確保物料或料液可儲存。該方案的Gantt圖如圖2-10。 方案四： 根據2010版GMP的要求，精烘包設置在D級潔凈區(qū)，本方案擬采用新型的三合一設備進行最后的精烘包，同時采用中間設置儲槽，既大大縮短設備的時間，提高設備的利用率，又增強對D級潔凈區(qū)的控制。如圖2-11. 方案評價與比較 根據三個方案的基本設計，考慮到生產時間和設備的利用率，方案三比較適合于硫辛酸的生產。方案三設計在減壓濃縮后增加儲槽，反應液性質穩(wěn)定，存放時不易發(fā)生性質改變。但是鑒于依非韋倫生產時使用的設備是硫辛酸生產的兩倍，如果使用一套設備生產可以完成任務，但是纈沙坦和硫辛酸生產時間總共為200天，在生產過程中，始終存在一套流程設備廢棄，這樣設備利用率大大降低，所以最終決定使用依非韋倫的兩套反應流程設備，設計雙線并行的設計方案。而將方案三作為某一設備出故障的生產切換方案。以保障產品能夠最終準時準量交付，以滿足市場需求。 表2-12 硫辛酸四種設計方案對比表 方案 1 2 3 4 型號 死時間 型號 死時間 型號 死時間 反應器 型號 死時間 反應釜 2000 0 1000x2 0 2000 0 反應釜 2000 0 水解釜 2000 8 1000 3.5 2000 8 水解釜 2000 8 減壓濃縮 1000 1000儲罐 3.25 1000 1000儲罐 6.5 2000 9.5 減壓濃縮 1000 1000儲罐 3.25 萃取干燥 1500 1.75 1500 1.5 1500×2 7 萃取干燥 1500 1.75 過濾 YDL-1 5.75 YDL-1 5.75 YDL-1 12 過濾 YDL-1 5.75 減壓濃縮 500 5.5 500 5.25 1000 11.5 減壓濃縮 500 5.5 結晶 300×2 4.25 300×2 5.5 500 5.5 結晶 300×2 4.25 離心 440 4.75 440 3.75 440 10.5 離心 440 4.75 干燥 100 3.75 100 4.75 350 11 干燥 100 3.75 脫色釜 300 5.75 300×2 3.75 700 10 脫色釜 300 5.75 過濾 YDL-1 5.75 YDL-1 5.75 YDL-1 12 過濾 YDL-1 5.75 結晶 300×2 5.5 300 5.25 700 5.5 結晶 300×2 5.5 離心 440 5.25 440 4 440 10.5 三合一 480 2.25 干燥 100 3.25 100 3 350 9.5 設備 15+1 17+1 15 15+1 總時間 127 127 127 總時間 127 圖2-13硫辛酸三種方案單元操作與單元操作死時間對比 最終設計方案：雙線并行。 方案解釋：水解釜使用依非韋倫的1500的環(huán)合反應釜，先后使用減壓濃縮罐進行減壓濃縮后，之后分別使用依非韋倫的兩套設備同時進行生產。方案充分考慮到了所有設備的利用率，是總車間的設備利用率大大提高。 圖2-14 硫辛酸最終設計方式Gantt圖 3.5物料衡算框圖 見圖冊 3.6硫辛酸年消耗量 表2-14 硫辛酸的主要物質年消耗量（kg） 原料 總消耗量（Kg） 6,8-二氯辛酸乙酯 61200 水合硫化鈉 67320 硫磺 10404 四丁基溴化銨 5508 2mol/L鹽酸 62914 食鹽 14633 無水硫酸鎂 3060 活性炭 6120 95%乙醇 10568 乙酸乙酯 20542 純化水 102513 氫氧化鈉 11016 硫辛酸產量 25037 3.7熱力學及能量衡算 查閱《水和蒸汽熱力學性質表》最終決定加熱介質使用絕壓0.2mpa的120度的飽和水蒸氣，加熱完畢后冷凝成80度的熱水。其中水蒸氣的潛熱r=2201.7kJ/kg 硫辛酸熱量平衡計算出的冷凝介質和加熱介質的量 (1) 以常溫為基準.,加熱至60度。 代入附錄4公式（3）得 Q1 =0 kJ 代入附錄4公式（4）得 Q2=0 kJ 代入附錄4公式（2）得 0.9Q3=Q4 =29723.7kJ =W(Cp+ Cp+r) =（20×2.1×W+20×4.183×W+W×r） =2327.36×W W=12kg 表2-15 過硫化鈉生成反應物性表 物質 質量（kg） 比熱容（kJ/( Kg.0C)） 水 125 4.183 水和硫化鈉 275 1.60 硫磺 42.5 0.711 (2) 常溫為基準，過硫酸鈉的生成反應 代入附錄4公式（3）得 Q1 =0 kJ 代入附錄4公式（4）得 Q2=96.6504×1011.029 =97716.36kJ 表2-17 過硫化鈉生成液的物性性質 物質 質量（kg） 比熱容（kJ/( Kg.0C) 水 125 4.183 過硫化鈉 126 0.982 硫磺 5.83 0.648 代入附錄4公式（3）得 Q4=(125×4.183+126×0.982+5.83×0.711)×40 =-68810.37kJ 代入附錄4公式（2）得 Q3=68810.37kJ =WCp =-10×4.183×W W=1645 kg (2) 以60度為基準,硫辛酸乙酯生成前60-75度升溫 代入附錄4公式（3）得 Q1 =0 kJ 代入附錄4公式（4）得 Q2=0 kJ 表2-18 環(huán)合反應升溫物性表 物質 質量/kg 比熱容（kJ/(kg.0C) 6,8-二氯辛酸乙酯 250 1.58 純化水 125 4.183 過硫化鈉 275 0.982 硫磺 5.83 0.738 四丁基溴化銨 22.5 1.56 95%乙醇 500 0.81 代入附錄4公式（3）得 Q4=24484.91kJ 代入附錄4公式（2）得 Q3=27205.46kJ = W(Cp+ Cp+r) =（20×2.1×W+20×4.183×W+W×r） W=11.69kg (3) 以60度為基準,硫辛酸乙酯生成反應 代入附錄4公式（3）得 Q1 =0kJ 代入附錄4公式（4）得 Q2= 112.905×601.6598 = 67930.4kJ 表2-19 環(huán)合反應中物質物性表 物質 質量（kg） 比熱容（kJ/(kg.0C) 硫辛酸乙酯 140.79 1.627 水 341.7 4.183 硫磺 5.83 0.738 氯化鈉 70.39 0.13 四丁基溴化鈉 22.5 1.56 乙醇 468.914 0.63 6,8-二氯辛酸乙酯 105 1.58 過硫化鈉 59．86 0.982 代入附錄4公式（3）得 Q4=45876.5 kJ 代入附錄4公式（2）得 Q3= -169565.511kJ =WCp =-10×4.183×W W=405.5 kg 以20度為基準，冷卻過程 代入附錄4公式（3）得 Q4=0 kJ 代入附錄4公式（4）得 Q2=0 kJ 代入附錄4公式（3）得 Q1 = -135930.4kJ, 代入附錄4公式（2）得 Q3=135930.4kJ =WCp=W×10×4.183 = 135930.4kJ W=3249.59kg 冷卻時間為1小時，體積流速為V= 0.000897m3/s. 由計算結果可以看出，由于冷卻時體積流速很小，致使計算管徑亦會很小，即在計算的冷卻時間，很小的管徑就可以滿足設計要求，所以將冷卻過程支管的管徑的管徑定位DN15/20. (4) 以20度為基準,水解反應加熱 代入附錄4公式（3）得 Q1 =0 kJ 代入附錄4公式（4）得 Q2=0 kJ 代入附錄4公式（3）得 Q4=45876.5kJ 代入附錄4公式（2）得 Q3=50973.3kJ = W(Cp+ Cp+r) =（20×2.1×W+20×4.183×W+W×r） W=19.71kg 表2-20 環(huán)合反應物性表 物質 質量（kg） 比熱容（kJ /( Kg.0C) 硫辛酸乙酯 140.79 1.627 水 341.7 4.183 硫磺 5.83 0.738 氯化鈉 70.39 0.13 四丁基溴化鈉 22.5 1.56 乙醇 468.914 2.403 6,8-二氯辛酸乙酯 105 1.58 過硫化鈉 59．86 0.982 4) 以20度為基準，水解反應 代入附錄4公式（3）得 Q1 =0 kJ 代入附錄4公式（4）得 Q2=79.057×1125=88939.125kJ 表2-2