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化學(xué)原料藥多功能車(chē)間設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)
化工原料藥多功能車(chē)間
設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)
校 名 西北大學(xué)
隊(duì) 名 啟 辰
隊(duì) 長(zhǎng)
隊(duì) 員
指導(dǎo)老師
目 錄
第一章 總論 1
1.1項(xiàng)目概況 1
1.1.1項(xiàng)目名稱(chēng) 1
1.1.2項(xiàng)目簡(jiǎn)介 1
1.2設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 2
1.2.1設(shè)計(jì)規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn) 2
1.2.2主要文件 2
1.2.3設(shè)計(jì)基礎(chǔ)資料 2
1.3 設(shè)計(jì)原則 3
1.4產(chǎn)品概述 3
1.4.1硫辛酸 3
1.4.2依非韋倫 4
1.4.3纈沙坦 5
1.5 包裝方式 6
第二章 工藝說(shuō)明 7
2.1生產(chǎn)工藝制訂依據(jù) 7
2.2 硫辛酸 7
2.2.1硫辛酸的生產(chǎn)方法 7
2.2.2硫辛酸制備相關(guān)的原料與輔料 8
2.2.3生產(chǎn)工藝路線(xiàn) 9
2.2.4工藝特點(diǎn) 10
2.2.5工藝過(guò)程詳述 11
2.2.6工藝過(guò)程一覽表 15
2.2.7工藝管道及儀表流程圖（PID） 16
2.3依非韋倫 18
2.3.1依非韋倫的生產(chǎn)方法 18
2.3.2依非韋倫的原輔料及產(chǎn)品規(guī)格 19
2.3.3依非韋倫的生產(chǎn)工藝路線(xiàn) 20
2.3.7工藝管道及儀表流程圖（PID） 27
2.4纈沙坦 30
2.4.1纈沙坦的生產(chǎn)方法 30
2.4.2纈沙坦的原料、輔料名稱(chēng)及純度要求 30
2.4.3纈沙坦的生產(chǎn)工藝路線(xiàn) 30
2.4.4工藝特點(diǎn) 32
2.4.5工藝流程詳述 32
2.4.6工藝過(guò)程一覽表 34
2.4.7工藝管道及儀表流程圖（PID） 35
第三章 生產(chǎn)制度 37
3.1生產(chǎn)制度及法律依據(jù) 37
3.2 時(shí)間平衡表 37
3.2.1硫辛酸 37
3.2.2依非韋倫 38
3.2.3纈沙坦 40
3.3工作班制與工作時(shí)間具體安排 41
3.3.1硫辛酸 41
3.3.2依非韋倫 41
3.3.3纈沙坦 41
3.4 工人排班表 41
第四章 物料衡算和熱量衡算 43
4.1物料衡算的計(jì)算方法與原則 43
4.1.1物料衡算的目的 43
4.1.2物料衡算的依據(jù) 43
4.1.3物料衡算基準(zhǔn) 43
4.2物料計(jì)算基礎(chǔ)資料 43
4.2.1硫辛酸 43
4.2.2依非韋倫 50
4.2.3纈沙坦 60
4.3能量衡算的計(jì)算方法與原則 65
4.3.1 能量衡算的目的及意義 65
4.3.2 能量衡算的依據(jù)及必要條件 65
4.4熱量衡算基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的計(jì)算和查取 66
4.4.1 部分原料的比熱容估算 67
4.4.2能量衡算 69
第五章 主要工藝設(shè)備選擇 75
5.1.反應(yīng)釜 75
5.1.1 夾套反應(yīng)釜的總體結(jié)構(gòu) 75
5.1.2不銹鋼反應(yīng)釜 76
5.1.3搪玻璃反應(yīng)釜 77
5.2儲(chǔ)罐 79
5.2.1儲(chǔ)罐設(shè)計(jì) 79
5.3 換熱器計(jì)算及選型 81
5.3.1 計(jì)算依據(jù) 81
5.3.2選型原則 81
5.4離心機(jī) 84
5.5結(jié)晶槽 86
5.6泵設(shè)備選型 86
5.6.1 選用依據(jù) 86
5.6.2 選用原則 86
5.6.3 具體選型 87
5.7過(guò)濾洗滌干燥三合一裝置 88
5.7.1性能與用途 88
5.7.2設(shè)備優(yōu)越性 88
5.8主要工藝設(shè)備一覽表 90
第六章 主要原輔料和工藝用公用工程消耗量 98
6.1主要原輔材料的消耗量 98
6.1.1.硫辛酸 98
6.1.2依非偉倫 99
6.1.3纈沙坦 100
6.2工藝用公用工程的消耗量 100
第七章 車(chē)間布置及設(shè)備布置 102
7.1 設(shè)計(jì)基礎(chǔ)資料 102
7.1.1布置依據(jù) 102
7.1.2布置原則 102
7.1.3布置概況 103
7.2車(chē)間主要設(shè)備及其布置方案 104
7.2.1粗品車(chē)間 104
7.2.2潔凈區(qū)布置總則 109
7.3管道布置方案 114
第八章 行政法規(guī)執(zhí)行措施 115
8.1消防設(shè)計(jì)專(zhuān)篇 115
8.1.1設(shè)計(jì)依據(jù) 115
8.1.2廠房防火級(jí)別認(rèn)定 115
8.1.3消防措施 115
8.1.4 工藝過(guò)程中易燃易爆物質(zhì) 118
8.2環(huán)境保護(hù)專(zhuān)篇 119
8.1.1總述 119
8.2.2設(shè)計(jì)依據(jù) 120
8.2.3主要污染源 120
8.2.4處理措施 120
8.2.5具體污染物處理法 122
8.5.4.2 依非韋倫 123
8.2.5.3纈沙坦 126
8.3勞動(dòng)安全衛(wèi)生專(zhuān)篇 128
8.3.1設(shè)計(jì)依據(jù) 128
8.3.2主要危害因素分析 128
8.3.3勞動(dòng)保護(hù)措施 128
8.3.4車(chē)間安全守則 129
8.4節(jié)能專(zhuān)篇 131
8.4.1概述 131
8.4.2廢水、廢渣的處理 131
8.4.3節(jié)水 131
8.4.5生產(chǎn)過(guò)程控制 132
8.4.6加強(qiáng)管理，減少污染 133
第九章 GMP專(zhuān)篇 134
9.1潔凈區(qū)劃分 134
9.1.1 設(shè)計(jì)依據(jù) 134
9.1.2 潔凈區(qū)平面布置原則 134
9.1.3布置說(shuō)明 136
9.2 人流與物流 138
9.2.1設(shè)計(jì)人流物流圖 138
9.2.2人流說(shuō)明 138
9.2.3 物流說(shuō)明 139
9.3凈化空調(diào)控制系統(tǒng) 140
9.3.1設(shè)計(jì)依據(jù) 140
9.3.2 設(shè)計(jì)規(guī)范 140
9.3.3 空調(diào)系統(tǒng)技術(shù)方案 141
9.4除塵措施 144
9.5凈化裝修 144
9.5.1人凈系統(tǒng) 144
9.5.2物凈系統(tǒng) 148
9.5.3 空氣凈化系統(tǒng) 149
9.5.4裝修材料 150
9.6工藝設(shè)備選型說(shuō)明 153
9.6.1規(guī)范要求 153
9.6.2包裝設(shè)備選型 153
9.7 公用工程設(shè)施說(shuō)明 155
9.7.1電氣 155
9.7.2冷凍介質(zhì) 156
9.7.3水的制備 156
參考文獻(xiàn)159
第一章 總論
1.1項(xiàng)目概況
1.1.1項(xiàng)目名稱(chēng)
本項(xiàng)目是化學(xué)原料藥多功能車(chē)間設(shè)計(jì)，生產(chǎn)方式采用間歇式生產(chǎn)。
1.1.2項(xiàng)目簡(jiǎn)介
本項(xiàng)目以交替方式生產(chǎn)硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三種原料藥為目的，設(shè)計(jì)間歇式生產(chǎn)三種原料藥的化學(xué)原料藥多功能車(chē)間。要求三種原料藥的生產(chǎn)設(shè)備具有通用性。
硫辛酸作為一種重要的醫(yī)藥中間體，經(jīng)濟(jì)效益明顯，市場(chǎng)前景廣闊。目前，全世界硫辛酸的年需求量大概為500噸，并以10 %以上的速度增長(zhǎng)，但該產(chǎn)品的年產(chǎn)量?jī)H為200噸左右，巨大的供應(yīng)缺口使硫辛酸在國(guó)際市場(chǎng)上奇貨可居。因此，設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)合成線(xiàn)路短、收率高、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的工藝路線(xiàn)，是硫辛酸生產(chǎn)的關(guān)鍵所在。
依非韋倫是美國(guó) Merck 公司開(kāi)發(fā)的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑劑，1998 年經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市用于艾滋病感染治療藥物。作為一種有效的I-型人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑劑，依非韋倫可選擇性地高度抑制HIV-1，但對(duì)HIV-2 和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒無(wú)抑制作用，毒性小，是世界衛(wèi)生組織推薦的一線(xiàn)抗艾滋病毒藥物。目前，國(guó)內(nèi)上市的依非韋倫主要從國(guó)外進(jìn)口，價(jià)格昂貴。因此，開(kāi)展依非韋倫的合成工藝設(shè)計(jì)與優(yōu)化研究，在即節(jié)省原料成本又能安全環(huán)保地合成依非韋倫的前提下，確立一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線(xiàn)，可以從根本上減少我國(guó)艾滋病患者的用藥負(fù)擔(dān)。
纈沙坦是諾華公司于20世紀(jì)90年代開(kāi)發(fā)的一種口服有效的特異性血管緊張素Ⅱ( AT1) 受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。它是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑之后出現(xiàn)的一種新型抗高血壓藥。纈沙坦在降低血壓的同時(shí)對(duì)心律無(wú)影響，療效明確，安全性好，耐受性高，服用方便，極有希望成為本世紀(jì)抗高血壓的首選藥物。預(yù)計(jì)在未來(lái)五年，抗高血壓藥物市場(chǎng)價(jià)值將超過(guò)600億美元，其中纈沙坦將產(chǎn)生約50億美元的銷(xiāo)售額，市場(chǎng)前景廣闊，極具開(kāi)發(fā)價(jià)值。
盡管我國(guó)原料藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模已位居全球第一，但產(chǎn)能過(guò)?，F(xiàn)象顯著。由于近年來(lái)原料藥交易市場(chǎng)呈現(xiàn)出年交易量減少、品種增多的特點(diǎn)，為了適應(yīng)原料藥市場(chǎng)的變化需求，原料藥多功能生產(chǎn)車(chē)間的概念應(yīng)運(yùn)而生。與傳統(tǒng)的原料藥生產(chǎn)車(chē)間不同，多功能生產(chǎn)車(chē)間能夠同時(shí)或分期生產(chǎn)不同品種的多種原料藥，可以滿(mǎn)足小批量、多品種的生產(chǎn)需求。
根據(jù)第四屆“國(guó)藥工程杯”全國(guó)大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽《設(shè)計(jì)任務(wù)書(shū)》提供的工藝路線(xiàn)，我們通過(guò)分析對(duì)比，發(fā)現(xiàn)三種藥品在生產(chǎn)工藝上具有相似性，生產(chǎn)設(shè)備亦具有一定程度的通用性。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)能夠滿(mǎn)足三種不同原料藥生產(chǎn)的多功能車(chē)間。
1.2設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)
1.2.1設(shè)計(jì)規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)
1. 中華人民共和國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2011版）的相關(guān)規(guī)定；
2. 《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》及《醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)深度規(guī)定》；
3. 根據(jù)國(guó)家相關(guān)環(huán)境保護(hù)、勞動(dòng)保護(hù)等法規(guī)；
4. 化工建設(shè)項(xiàng)目可行性研究報(bào)告內(nèi)容和深度的規(guī)定。
1.2.2主要文件
1. 第四屆“國(guó)藥工程杯”全國(guó)大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽《設(shè)計(jì)任務(wù)書(shū)》；
2. 第四屆“國(guó)藥工程杯”全國(guó)大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽《設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)深度要求》。
1.2.3設(shè)計(jì)基礎(chǔ)資料
1. 國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥設(shè)計(jì)院. 化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)（第二版）（M）.北京:化學(xué)工業(yè)出版社.1996,6.
2. 時(shí)均，等.化學(xué)工程手冊(cè)（第二版）（M）.北京:化學(xué)出版社.2003,1.
3. 劉光啟,馬連湘,劉杰.化學(xué)化工物性數(shù)據(jù)手冊(cè)（無(wú)機(jī)卷）（M）.北京:化學(xué)工業(yè)出版社.2006,5.
4. 劉光啟,馬連湘,劉杰.化學(xué)化工物性數(shù)據(jù)手冊(cè)（有機(jī)卷）（M）.北京:化學(xué)工業(yè)出版社.2006,5.
5. 李國(guó)庭,陳煥章,黃文煥,崔群.化工設(shè)計(jì)概論（M）.北京:化學(xué)工業(yè)出版社.2008,9.
6. 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第79號(hào).藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）. 2011,2.
7. 中華人民共和國(guó)住房和城鄉(xiāng)建設(shè)部. 潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范（GB 50073-2013）. 北京:中國(guó)計(jì)劃出版社. 2013,9.
1.3 設(shè)計(jì)原則
1. 認(rèn)真貫徹執(zhí)行國(guó)家基本建設(shè)的各項(xiàng)方針、政策和有關(guān)規(guī)定，執(zhí)行國(guó)家及各部委頒發(fā)的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范；
2. 結(jié)合車(chē)間實(shí)際情況，選擇技術(shù)先進(jìn)、工藝成熟、切合實(shí)際的設(shè)計(jì)方案；
3. 采用能量的循環(huán)使用和多次利用，采用行之有效的節(jié)能措施，降低生產(chǎn)成本和投資，力爭(zhēng)達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平或國(guó)際先進(jìn)水平；
4. 注重環(huán)境保護(hù)，設(shè)計(jì)中選用清潔的生產(chǎn)工藝，確保工藝水的閉路循環(huán)，在生產(chǎn)過(guò)程中減少“三廢”排放，同時(shí)采用行之有效的“三廢”治理措施，貫徹執(zhí)行“三廢”治理、“三同時(shí)”的原則；
5. 注重勞動(dòng)安全和衛(wèi)生，設(shè)計(jì)文件應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)勞動(dòng)安全、勞動(dòng)衛(wèi)生及消防等標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求。適度減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，保護(hù)職工身體及健康。
1.4產(chǎn)品概述
1.4.1硫辛酸
1.4.1.1產(chǎn)品名稱(chēng)
中文名：硫辛酸
英文名：Lipoic acid
1.4.1.2 生產(chǎn)規(guī)模
生產(chǎn)規(guī)模：25噸/年。
1.4.1.3 產(chǎn)品規(guī)格
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：淡黃色針狀結(jié)晶，純度99.5%。
1.4.1.4 主要理化性質(zhì)
硫辛酸又名α-硫辛酸、二硫辛酸，化學(xué)名為5-[3-(1,2-二硫雜環(huán))] 戊酸，分子式C8H14O2S2，相對(duì)分子質(zhì)量206.33，為不溶于水的白色或淡黃色晶體。外消旋硫辛酸的熔點(diǎn)為60～61℃。左旋硫辛酸的熔點(diǎn)為45～47.5℃，右旋硫辛酸的熔點(diǎn)為46～48℃。在23℃苯中，左旋硫辛酸的比旋光度為 [α]D23 = -113°，右旋硫辛酸的比旋光度為 [α] D23 = +104°。用作制劑的硫辛酸多為外消旋體，天然硫辛酸具有光學(xué)活性，屬右旋體。硫辛酸的沸點(diǎn)為160～165℃，易溶于苯、乙醇和三氯甲烷等有機(jī)溶劑，難溶于水，可溶于稀堿。
圖1.1 硫辛酸分子結(jié)構(gòu)式
1.4.1.5產(chǎn)品的生理功能
α-硫辛酸由美國(guó)Reed 等人在1950年首次從豬肝中分離得到。α-硫辛酸多存在于動(dòng)物、植物和微生物肝臟、腎臟和心臟組織中，屬于B族維生素中的一類(lèi)化合物，可催化丙酮酸氧化脫羧成乙酸及α-酮戊二酸氧化脫羧成琥珀酸的反應(yīng)中轉(zhuǎn)?；饔茫侨梭w內(nèi)不可缺少的抗氧化劑，具有極高的醫(yī)用價(jià)值及抗衰老作用。在臨床應(yīng)用中，α-硫辛酸可用于肝功能障礙、亞急性壞死性腦病、鏈霉素和卡那霉素解毒以及噪聲造成的內(nèi)耳功能障礙。另外，它還可用于治療糖尿病引發(fā)的微血管病變。硫辛酸的抗氧化活性約為Vc與VE的400倍，且抗氧化活性穩(wěn)定持久，在體內(nèi)吸收良好，具有穩(wěn)定血糖值、強(qiáng)肝護(hù)肝、恢復(fù)疲勞、改善癡呆、養(yǎng)顏美容、抗衰老、減肥等功效，日益受到人們的青睞。硫辛酸經(jīng)腸道吸收后進(jìn)入細(xì)胞。硫辛酸灌胃給藥小鼠的DL50=1.34 g/kg，95％可信區(qū)間為0.65～2.79 g/kg。
1.4.2依非韋倫
1.4.2.1產(chǎn)品名稱(chēng)
中文名：依非韋倫
英文名：Efavirenz
1.4.2.2生產(chǎn)規(guī)模
生產(chǎn)規(guī)模：25噸/年。
1.4.2.3產(chǎn)品規(guī)格
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：白色晶體，純度99.5%。
1.4.2.4主要理化性質(zhì)
依非韋倫又名依法韋侖、依氟維綸，化學(xué)名為(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1.4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮，分子量315.68，分子式C14H9ClF3NO2，分子量315.68。純品為白色或微黃色結(jié)晶或粉末，無(wú)臭，味微苦，遇光色漸變暗。熔點(diǎn)139.0~141.0℃。本品在熱乙醇中溶解，在水中或乙醚中幾乎不溶，在稀酸或稀堿溶液中易溶。比旋光度[α]25D= - 94.1°(C=0.300, MeOH)。
圖1.2 依非韋倫分子結(jié)構(gòu)式
1.4.2.5產(chǎn)品的生理功能
依非韋倫(Efavirenz)是一種半合成二脫氧核苷酸類(lèi)似物，是人類(lèi)免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的選擇性非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。依非韋倫通過(guò)與HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶上的特定位點(diǎn)可逆性結(jié)合，終止RNA和DNA依賴(lài)性DNA聚合酶的活性，阻止病毒的復(fù)制，可用于人類(lèi)艾滋病的治療。依非韋倫易通過(guò)血腦屏障，亦能夠通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，大鼠口服半致死劑量LD50=4220mg/kg,小鼠半致死劑量LD50=3360 mg/kg。
1.4.3纈沙坦
1.4.3.1 產(chǎn)品名稱(chēng)
中文名：纈沙坦
英文名：Valsartan
1.4.3.2 生產(chǎn)規(guī)模
生產(chǎn)規(guī)模：25噸/年。
1.4.3.3 產(chǎn)品規(guī)格
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：白色晶體，純度99.5%。
1.4.3.4主要理化性質(zhì)
纈沙坦的化學(xué)名為N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，分子量為435.52。纈沙坦為白色結(jié)晶或粉末，熔點(diǎn)為116--117℃，αD20=-65～-68o(C=2, MeOH)。纈沙坦在乙醇中極易溶解，在 N,N-二甲基甲酰胺、甲醇中易溶，乙酸乙酯中略溶，水中幾乎不溶。
圖1.3 纈沙坦分子結(jié)構(gòu)式
1.4.3.5產(chǎn)品的生理功能
纈沙坦是第一個(gè)不含咪唑環(huán)的非肽類(lèi)血管緊張素II受體拮抗劑，拮抗活性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)，在調(diào)節(jié)全身血壓、維持體液電解質(zhì)平衡方面具有重要作用，可用于各種類(lèi)型高血壓的治療，對(duì)心、腦、腎亦有良好的保護(hù)作用。纈沙坦通過(guò)選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。適用于各種類(lèi)型高血壓的治療，尤其適用于腎臟損害所致繼發(fā)性高血壓，并有促進(jìn)尿酸、尿鈉排泄的腎臟保護(hù)作用。也適用于降低心臟病發(fā)作后高?；颊叩乃劳雎?。纈沙坦對(duì)其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無(wú)影響。
1.5 包裝方式
三種原料藥品皆在粉碎并檢驗(yàn)合格后，采用塑料袋內(nèi)包裝、紙板桶外包裝形式進(jìn)行包裝，每桶中藥品凈含量為25kg。
第二章 工藝說(shuō)明
2.1生產(chǎn)工藝制訂依據(jù)
硫辛酸、依非偉倫、纈沙坦生產(chǎn)工藝路線(xiàn)的制訂依據(jù)：
1. 第四屆“國(guó)藥工程杯”全國(guó)大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽《設(shè)計(jì)任務(wù)書(shū)》
2. 李雯,陳水庫(kù),張志明,等. 依菲韋倫中間體的制備方法（P）.中國(guó), CN201310225363. 2013-08-21
3. 馮乙巳,章豐豐,徐中秋,等. 一種纈沙坦的合成方法(P). 中國(guó), CN201210361419.0. 2012-04-18
4. 屠勇軍,張 毅,程榮德,等. ?一種纈沙坦的新合成方法(P). 中國(guó), CN200710090688.7. 2007-10-03
5. M.J.克拉特, M.尼貝爾, J.派于斯特. 硫辛酸和二氫硫辛酸的制備方法（P）.德國(guó)，DE01813578. 2003-09-24
6. 李偉敏,管小偉,顧正桂,等.硫酸鋅的合成與精制狀況研究（J）.化學(xué)世界,2008,(2):121-124
7. 陳榮業(yè),王勇. 21世紀(jì)新藥合成（M）.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010,3
8. 劉光啟. 化學(xué)化工物性數(shù)據(jù)手冊(cè)（無(wú)機(jī)卷）（M）.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002,1
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2.2 硫辛酸
2.2.1硫辛酸的生產(chǎn)方法
硫辛酸生產(chǎn)以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過(guò)程制得。
1. 二硫化鈉制備
（2.1）
表2-1 二硫化鈉制備相關(guān)物料性質(zhì)
名稱(chēng)
九水合硫化鈉
硫磺
二硫化鈉
水
化學(xué)分子式
Na2S·9H2O
S
Na2S2
H2O
分子量
96.06
32.06
110.11
18
2. 環(huán)合反應(yīng)
（2.2）
表2-2 環(huán)合反應(yīng)相關(guān)物料性質(zhì)
名稱(chēng)
6,8-二氯辛酸乙酯
二硫化鈉
6,8-二硫辛酸乙酯
氯化鈉
化學(xué)分子式
C10H18Cl2O2
Na2S2
C10H18S2O2
NaCl
分子量
241.15
110.11
234.15
58.44
（2.3）
3. 水解、酸化反應(yīng)
表2-3水解、酸化反應(yīng)相關(guān)物料性質(zhì)
名稱(chēng)
6,8-二硫辛酸乙酯
氫氧化鈉
鹽酸
硫辛酸
乙醇
氯化鈉
化學(xué)分子式
C10H18S2O2
NaOH
HCl
C8H13O2S2
C2H5OH
NaCl
分子量
234.15
40
36.46
206.33
46.07
58.44
2.2.2硫辛酸制備相關(guān)的原料與輔料
1. 環(huán)合工序
表2-4 環(huán)合工序原料、輔料名稱(chēng)及純度要求
物料
名稱(chēng)
6,8-二氯辛酸乙酯
純化水
水合硫化鈉
硫磺
四丁基溴化銨
95%乙醇
純度
要求
≥99%
符合
藥典標(biāo)準(zhǔn)
≥99%
≥99%
≥99%
工業(yè)級(jí)
2. 水解工序
表2-5 水解工序原料、輔料名稱(chēng)及純度要求
物料
名稱(chēng)
氫氧化鈉
純化水
36%精制鹽酸
乙酸乙酯
食鹽
純度
要求
工業(yè)級(jí)
符合
藥典標(biāo)準(zhǔn)
工業(yè)級(jí)
≥99%
工業(yè)級(jí)
3. 精制工序
表2-6 精制工序原料、輔料名稱(chēng)及純度要求
物料名稱(chēng)
粗品
乙酸乙酯
活性炭
純度要求
≥99%
≥99%
醫(yī)用級(jí)
4. 產(chǎn)品包裝、儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式
表2-7 產(chǎn)品包裝、儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式
包裝
貯存
運(yùn)輸
內(nèi)包塑料袋
外包紙板桶
25Kg/桶
陰涼處
汽車(chē)
2.2.3生產(chǎn)工藝路線(xiàn)
1.環(huán)合工序
246.94kg純化水與543.22kg固體水合硫化鈉混合均勻后加入環(huán)合反應(yīng)釜，低壓蒸汽加熱升溫至60℃，分三批加入83.96kg硫磺粉；向反應(yīng)釜中加入987.68kg乙醇與44.44kg四丁基溴化銨的混合液，繼續(xù)加熱使得物料升溫至75℃；控制6,8-二氯辛酸乙酯的加料速度，保持2小時(shí)加料493.84kg。加料結(jié)束后，加熱回流8小時(shí)，得到中間產(chǎn)物環(huán)合液，再將反應(yīng)釜用循環(huán)水冷卻至40℃，加入環(huán)合液緩沖罐。
環(huán)合工序收率為58%。
2.水解工序
將環(huán)合液加入水解釜中，控制20%氫氧化鈉溶液444.44 kg的加料速度，加料結(jié)束后升溫至60℃并保持3小時(shí)；將水解混合物減壓濃縮以除去溶劑乙醇，蒸出溶劑乙醇約512.61kg；控制加入水解釜中2mol/L鹽酸的加料速度，直至溶液pH值至2；采用1106.525kg乙酸乙酯萃取水解產(chǎn)物，攪拌靜置后，排出水相；向水解釜中加入飽和食鹽水萃取水解產(chǎn)物，攪拌靜置后，排出水相；繼續(xù)向水解釜中加入無(wú)水硫酸鎂，水解混合物出水解釜進(jìn)行過(guò)濾，濾液重新加入水解釜減壓濃縮，蒸出溶劑乙酸乙酯約512.61kg。采用循環(huán)水冷卻物料，至物料達(dá)到40℃，進(jìn)入結(jié)晶槽。
水解產(chǎn)物在結(jié)晶槽中用冷凍鹽水冷至10℃以下，進(jìn)行結(jié)晶操作，將結(jié)晶產(chǎn)物通過(guò)離心分出母液，濾餅送至真空干燥器，得淡黃色針狀粗品。
回收離心母液和餾出液中的溶劑套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。
水解工序收率為90%。
3.精制工序
在脫色釜中依次加入442.61kg粗品、1327.83kg乙酸乙酯、44.261kg活性炭，加熱回流2小時(shí)，脫碳過(guò)濾。
將濾液轉(zhuǎn)至結(jié)晶釜中，緩慢冷卻至10℃，結(jié)晶。經(jīng)固液分離，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得淡黃色針狀硫辛酸結(jié)晶精品（含量≥99.5%）。
回收母液中的乙酸乙酯套用，回收率為90%。殘留物送至市政處理。
精制工序收率為94%。
4.粉碎與包裝工序
將所得精品粉碎，過(guò)80目篩網(wǎng)。檢驗(yàn)合格后，進(jìn)行機(jī)器內(nèi)包、人工外包，最后入庫(kù)待用。
此工序收率為99.5%。
2.2.4工藝特點(diǎn)
1. 水合硫化鈉在純化水中的溶解過(guò)程、四丁基溴化銨在乙醇中的溶解過(guò)程均在混合罐中進(jìn)行。將6,8-二氯辛酸乙酯加入緩沖罐中待用。
2. 根據(jù)各個(gè)物質(zhì)所需不同加料量確定進(jìn)料量，通過(guò)調(diào)整閥門(mén)開(kāi)度、電磁閥和累積流量計(jì)以控制進(jìn)料量，按配比實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，達(dá)到工藝要求。
3. 對(duì)進(jìn)料速度有控制要求的步驟，采用高位槽方式進(jìn)料，通過(guò)控制閥門(mén)開(kāi)度調(diào)節(jié)加料速度。
4. 對(duì)進(jìn)料速度無(wú)控制要求的步驟，采用真空抽吸方式或泵輸送方式進(jìn)料。
5. 精制工序中過(guò)濾、淋洗、干燥在三合一干燥器中進(jìn)行。
6. 由于工藝過(guò)程中存在萃取環(huán)節(jié)，因此在反應(yīng)釜出口處設(shè)置視鏡或視盅，便于觀察并及時(shí)切換閥門(mén)。
7. 采用帶夾套的反應(yīng)釜，便于切換公用工程（加熱或冷卻）；
8. 對(duì)于有腐蝕性的物料（如鹽酸），在進(jìn)行溶液配制時(shí)，采用真空抽吸方式將鹽酸抽入配制罐中。
9. 生產(chǎn)過(guò)程分為兩種操作區(qū)間——精制前各車(chē)間為一般潔凈區(qū)的一般車(chē)間，精制車(chē)間以及包裝車(chē)間為符合高潔凈度要求的D級(jí)潔凈區(qū)。
2.2.5工藝過(guò)程詳述
1. 第一工序—— 環(huán)合反應(yīng)
本工序?yàn)榱蛐了嶂苽溥^(guò)程中第一工序，主要工作是制備二硫化鈉和進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。工作開(kāi)始前應(yīng)檢查各溶液混合罐、泵、高位槽、反應(yīng)釜等設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
（1）配料的準(zhǔn)備
① 硫化鈉水溶液的配制：向硫化鈉溶液混合罐V101中加入246.94kg純化水及543.22kg固體水合硫化鈉，通過(guò)硫化鈉溶液進(jìn)料泵P101將物料混合均勻，混合液待用。
② 四丁基溴化銨乙醇溶液的配制：向四丁基溴化銨/乙醇的混合罐V102中分別加入44.44kg固體四丁基溴化銨及乙醇，通過(guò)乙醇/四丁基溴化銨泵P102將物料混合均勻，混合液待用。
③ 6,8-二氯辛酸乙酯的準(zhǔn)備：采用6,8-二氯辛酸乙酯進(jìn)料泵P103，從6,8-二氯辛酸乙酯緩沖罐V103中將493.84kg 6,8-二氯辛酸乙酯加入裝有玻璃液位計(jì)的6,8-二氯辛酸乙酯高位槽V104-A/B中，待用。
（2）環(huán)合反應(yīng)
采用硫化鈉溶液進(jìn)料泵P101，將硫化鈉溶液混合罐V101中的物料加入環(huán)合釜R101-A/B中，采用累積流量計(jì)及電磁閥控制進(jìn)料量。開(kāi)啟攪拌，向環(huán)合釜夾套中通入壓力為0.4MPa的蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，加熱至反應(yīng)釜溫度計(jì)指示至60℃。采用人工加料方式，用漏斗分別向環(huán)合釜R101-A/B中加入41.98kg硫磺粉，分3次加入，加料過(guò)程中需觀察釜內(nèi)反應(yīng)情況是否穩(wěn)定。待反應(yīng)釜夾套結(jié)束通蒸汽后切換為冷凝水，保持釜內(nèi)溫度為55℃，完成二硫化鈉的制備。
采用四丁基溴化銨/乙醇進(jìn)料泵P102，將四丁基溴化銨/乙醇配液罐V102中的物料加入環(huán)合釜R101-A/B中，通過(guò)累積流量計(jì)及電磁閥自動(dòng)控制加料量。開(kāi)啟攪拌，向夾套通入0.4MPa的蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，加熱到反應(yīng)釜溫度計(jì)指示至75℃。
將6,8-二氯辛酸乙酯高位槽V104-A/B中的493.84kg物料緩慢加入環(huán)合釜R101-A/B中。通過(guò)調(diào)節(jié)加料管道中閥門(mén)的開(kāi)度，控制物料加入環(huán)合釜中的速度，使得定量的物料可在2小時(shí)內(nèi)勻速加入。環(huán)合釜夾套中通入0.4MPa的蒸汽使釜內(nèi)液體汽化，氣體經(jīng)過(guò)釜上通有循環(huán)水的冷凝器E101-A/B冷凝回流到環(huán)合釜中，反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，夾套蒸氣結(jié)束后切換為循環(huán)水，將釜內(nèi)溫度降至40～50℃。將兩環(huán)合反應(yīng)釜中的環(huán)合液收集至環(huán)合液收集罐V105-A/B中，以備第二天使用。
2. 第二工序----水解反應(yīng)
本工序?yàn)榱蛐了嶂苽溥^(guò)程中第二工序，主要工作是進(jìn)行水解反應(yīng)。在工作開(kāi)始前應(yīng)檢查配液罐，進(jìn)料泵，高位槽，受液槽和濃縮釜等設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
（1）配料的準(zhǔn)備
① 20%氫氧化鈉溶液的配制：在NaOH溶液配液罐V106中加入88.88 kg氫氧化鈉和355.52kg水，通過(guò)NaOH溶液進(jìn)料泵P104混合，配制20%氫氧化鈉溶液。將配好的溶液輸送至NaOH溶液高位槽V107-A/B中，待用；
② 2mol/L鹽酸溶液的配制：在鹽酸配液罐V108中加入197.11kg 36%鹽酸和959.61kg水，采用鹽酸進(jìn)料泵P105將物料混合均勻，配制成2mol/L鹽酸。將配好的溶液通過(guò)鹽酸進(jìn)料泵P105輸送至鹽酸溶液高位槽V109-A/B中，待用。
③ 乙酸乙酯的準(zhǔn)備：將乙酸乙酯儲(chǔ)存在乙酸乙酯緩沖罐V126中，待用。
④ 飽和食鹽水的配制：向飽和食鹽水配液罐V111中加入68.57kg 水和24.68kg 氯化鈉，采用飽和食鹽水進(jìn)料泵P106將物料混合均勻，配制形成飽和食鹽水溶液，待用。
（2）水解反應(yīng)
采用真空抽吸方式，將環(huán)合液收集罐V105-A/B中的環(huán)合液輸送至水解釜R102-A/B中。同時(shí)，利用NaOH高位槽V107-A/B將NaOH溶液緩慢加入水解釜R102-A/B。向水解釜夾套中通入蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，加熱至反應(yīng)釜溫度計(jì)指示至60℃。攪拌加熱反應(yīng)3小時(shí)。
對(duì)水解釜中的反應(yīng)液進(jìn)行減壓濃縮。通過(guò)水解釜R102-A/B上方的冷凝器E102-A/B將乙醇蒸汽冷凝，使凝液流入乙醇受液槽V112-A/B中，凝液量約為反應(yīng)液體積的1/2。減壓濃縮操作結(jié)束后，將水解釜R102-A/B夾套中的蒸氣切換為循環(huán)水，使?jié)饪s液溫度降至室溫。將鹽酸溶液高位槽V109-A/B中配制好的2mol/L鹽酸緩慢加入濃縮液中，直至酸化液pH=2。通過(guò)調(diào)節(jié)閥門(mén)開(kāi)度，控制鹽酸溶液的流量，使鹽酸溶液可在1.5小時(shí)內(nèi)勻速加入。
采用真空抽吸方式，將乙酸乙酯緩沖罐V126中的乙酸乙酯加入水解釜R102-A/B中，對(duì)酸化液進(jìn)行萃取。開(kāi)啟攪拌，待萃取達(dá)到平衡狀態(tài)后，停止攪拌，靜置分層，將水相收集至水相收集槽V113-A/B中。采用飽和食鹽水進(jìn)料泵P106，將飽和食鹽水配液罐V111中的飽和食鹽水輸送至水解釜R102-A/B中，對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，靜置分層后，將水相部分收集到食鹽水收集槽V114中。將V113-A/B和V114中收集的水相預(yù)處理后，送至市政污水處理站。向萃取有機(jī)相中人工加入無(wú)水硫酸鎂，對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥處理。采用1#過(guò)濾器F101對(duì)干燥后的有機(jī)相進(jìn)行過(guò)濾分離，除去硫酸鎂濾渣。
3.第三工序----粗品制備
本工序?yàn)榱蛐了嶂苽溥^(guò)程中第三工序，主要任務(wù)是制備硫辛酸粗品。在工作開(kāi)始前應(yīng)檢查結(jié)晶槽、離心機(jī)、干燥機(jī)、減壓濃縮釜等設(shè)備是否正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
采用真空抽吸方式，將第二工序干燥處理得到的有機(jī)相輸送到到濃縮釜R103中，對(duì)有機(jī)相減壓濃縮。將餾出液收集到乙酸乙酯受液槽V115中，餾出液約為上述有機(jī)相體積的1/2。向濃縮釜R103的夾套中通入循環(huán)水，將濃縮液降溫至40～50℃。循環(huán)水冷卻結(jié)束后，切換采用冷凍鹽水將濃縮液緩慢冷卻至10℃以下。將濃縮釜R103中的液體轉(zhuǎn)移到粗品結(jié)晶槽V122中結(jié)晶5h。采用人工加料方式，將粗品結(jié)晶槽V122中的物料加入到粗品離心機(jī)S101中。每批物料在1500轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下離心15分鐘。采用19.71kg乙酸乙酯淋洗沉淀，過(guò)濾。將濾液658.27kg收集至餾出液受液罐V114中，276.66kg濾餅（含濕量為20%）用推車(chē)轉(zhuǎn)移至粗品干燥機(jī)D101中，分2次轉(zhuǎn)運(yùn)。在真空度≥0.08MPa條件下通過(guò)粗品干燥機(jī)D101干燥4h得淡黃色針狀粗品（粗品含量≥99%）約230.55kg。
回收離心母液和餾出液中的溶劑套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。
4.第四工序----產(chǎn)品精制
本工序?yàn)榱蛐了嶂苽溥^(guò)程中第四工序，主要任務(wù)是硫辛酸粗品的精制。在工作開(kāi)始前應(yīng)檢查乙酸乙酯/粗品配液罐V116 是否正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
在乙酸乙酯/粗品配液罐V116中，將硫辛酸粗品456.5kg和乙酸乙酯混合。通過(guò)乙酸乙酯/粗品進(jìn)料泵P107，將混合液輸送至脫色反應(yīng)釜R104中。向脫色反應(yīng)釜R104的夾套中通入蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示。開(kāi)啟攪拌，加熱回流2小時(shí)。將脫色產(chǎn)物加入到脫碳過(guò)濾器F102中，脫除其中的活性碳顆粒。將濾液引入到精制結(jié)晶槽V123中，采用冷凍鹽水將濾液緩慢冷卻至10℃，進(jìn)行結(jié)晶操作。最后在三合一干燥器X101中經(jīng)過(guò)濾、淋洗、干燥（真空度≥0.08MPa）三合一操作得到含量≥99.5%的硫辛酸淡黃色針狀結(jié)晶216.71kg。
回收母液中的乙酸乙酯并送至第三工序中餾出液受液罐V115套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。
第五工序----粉碎與包裝
本工序?yàn)榱蛐了嶂苽溥^(guò)程的第五工序，主要任務(wù)是粉碎硫辛酸精品并進(jìn)行包裝。在工作開(kāi)始前應(yīng)檢查干粉機(jī)WFG-250B、包裝機(jī)等設(shè)備是否正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
在無(wú)菌操作條件下，將硫辛酸精品加入干粉機(jī)WFG-250B中粉碎，粉碎粒度為80目。經(jīng)取樣檢驗(yàn)合格后，采用集抽真空、充氮?dú)?、熱封為一體的半自動(dòng)多功能包裝機(jī)械LCS-25電腦定量包裝秤，將粉碎后的精品按25kg/袋的規(guī)格內(nèi)包裝，再按照25kg/桶的規(guī)格人工裝入紙板桶中，最后入庫(kù)待用。
2.2.6工藝過(guò)程一覽表
表2-8 硫辛酸工藝過(guò)程一覽表
工藝過(guò)程
操作方式
操作時(shí)間/h
投料量 /kg
進(jìn)料控制方案
投料方式
第一工序
配液準(zhǔn)備
硫化鈉溶液
用泵混合
不占用單獨(dú)時(shí)間，和藥品生產(chǎn)同時(shí)進(jìn)行
純化水246.94kg；
水合硫化鈉543.22kg
累積流量計(jì)
電磁閥
泵輸送
四丁基溴化銨的乙醇溶液
用泵混合
四丁基溴化銨44.44kg；
乙醇987.68kg
累積流量計(jì)
電磁閥
泵輸送
6,8-二氯辛酸乙酯
493.84kg
累積流量計(jì)
電磁閥
泵輸送
環(huán)合反應(yīng)
焦硫化鈉的制備
攪拌
蒸汽加熱
1.5
硫磺粉41.98kg
累積流量計(jì)，
電磁閥
泵輸送
人工輸送
環(huán)合反應(yīng)
攪拌
蒸汽加熱
冷凝
8
6,8-二氯辛酸乙酯493.84kg；硫化鈉溶液；四丁基溴化銨的乙醇溶液
累積流量計(jì)，
電磁閥，閥門(mén)
泵輸送
液位差
第二工序
配液準(zhǔn)備
20%氫氧化鈉溶液
用泵混合
不占用單獨(dú)時(shí)間，和藥品生產(chǎn)同時(shí)進(jìn)行
氫氧化鈉88.88 kg； 水355.52kg
高位槽
控制閥門(mén)開(kāi)度
液位差
2mol/L鹽酸
用泵混合
37%鹽酸192.36kg；
水967.64kg
高位槽
控制閥門(mén)開(kāi)度
液位差
乙酸乙酯
1234.62kg
真空抽吸
飽和食鹽水
用泵混合
氯化鈉24.68kg
水68.57kg
累積流量計(jì)
電磁閥
泵輸送
水解反應(yīng)
減壓濃縮
蒸汽加熱
循環(huán)水冷凝
液位差
2
1666.45kg
閥門(mén)開(kāi)度控制
液位差控制
真空抽吸
酸化
液位差
1.5
鹽酸1160kg
閥門(mén)
液位差
萃取
攪拌
2
乙酸乙酯1234.61kg
真空抽吸
洗滌
攪拌
2
氯化鈉 93.26kg
累積流量計(jì)
電磁閥
泵輸送
干燥過(guò)濾
試劑干燥
1
無(wú)水硫酸鎂 24.68kg
人工控制
人工輸送
第
三
工
序
減壓濃縮
循環(huán)水
冷凍鹽水冷卻
2
1666.45kg
真空抽吸
結(jié)晶
5
934.91kg
人工輸送
離心
2
人工輸送
干燥
4
276.66
人工輸送
第
四
工
序
脫色反應(yīng)
加熱回流攪拌
4
945.22kg
液體真空抽吸
固體電葫蘆起吊
脫碳過(guò)濾
攪拌
0.5
泵輸送
結(jié)晶
5
916.22kg
人工輸送
過(guò)濾、淋洗、干燥
6
260.30kg
人工輸送
第五
工序
粉碎包裝
216.71kg
人工輸送
2.2.7工藝管道及儀表流程圖（PID）
圖2.1硫辛酸第一生產(chǎn)工序PID圖
圖2.2 硫辛酸第二生產(chǎn)工序PID圖
圖2.3 硫辛酸第三生產(chǎn)工序PID圖
圖2.4 硫辛酸第四生產(chǎn)工序PID圖
2.3依非韋倫
2.3.1依非韋倫的生產(chǎn)方法
依非韋倫生產(chǎn)以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán)合、結(jié)晶等過(guò)程制得。
1. 加成反應(yīng)
（2.4）
表2-9 加成反應(yīng)相關(guān)物料性質(zhì)
名稱(chēng)
化學(xué)分子式
分子量
環(huán)丙基乙炔鋰
C5H5Li
72
4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺
C8H5ClF3NO
223.5
生物堿A
醇類(lèi)物質(zhì)B
乙基鋅
(CH3CH3)2Zn
123.53
2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇（依非偉倫中間體）
C13H11ClF3NO
289.6
2. 環(huán)合反應(yīng)
表2-10 環(huán)合反應(yīng)相關(guān)物料性質(zhì)
名稱(chēng)
化學(xué)分子式
分子量
2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇（依非偉倫中間體）
C13H11ClF3NO
289.60
氯甲酸甲酯
ClCOOCH3
94.50
碳酸鈉
Na2CO3
105.99
甲醇
CH3OH
32.04
氯化鈉
NaCl
58.44
碳酸氫鈉
NaHCO3
84.01
依非韋倫
C14H9ClF3NO
315.68
（2.5）
2.3.2依非韋倫的原輔料及產(chǎn)品規(guī)格
1．加成工序
表2-11 加成工序原料、輔料名稱(chēng)及純度要求
物料
名稱(chēng)
4-氯-2-(三氟
乙酰基)苯胺
丙酮
生物堿A
醇類(lèi)物質(zhì)B
乙基鋅
環(huán)丙基
乙炔鋰
乙酸
乙酯
純化水
純度
要求
≥99%
≥99%
≥99%
≥99%
≥99%
≥99%
≥99%
符合藥典標(biāo)準(zhǔn)
備注
固體
液體
制成冰水
*注：W為加成物批投料質(zhì)量。下同。
2．環(huán)合工序
表2-12 環(huán)合工序原料、輔料名稱(chēng)及純度要求
物料
名稱(chēng)
加成物
氯甲酸甲酯
碳酸鈉
無(wú)水硫酸鈉
乙酸乙酯
純化水
純度
要求
中間體
≥99%
≥99%
≥99%
≥99%
符合藥典標(biāo)準(zhǔn)
3．精制工序
表2-13 精制工序原料、輔料名稱(chēng)及純度要求
物料名稱(chēng)
環(huán)合粗品
乙酸乙酯
活性炭
純度要求
中間體
≥99%
醫(yī)用級(jí)
4. 產(chǎn)品包裝、儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式
表2-14 產(chǎn)品包裝、儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式
包裝
貯存
運(yùn)輸
內(nèi)包塑料袋
外包紙板桶
25Kg/桶
陰涼處
汽車(chē)
2.3.3依非韋倫的生產(chǎn)工藝路線(xiàn)
1．加成工序
將149.3kg乙基鋅和149.38kg丙酮攪拌混合，用時(shí)約0.5小時(shí)，控制溫度為30℃，制得混合溶液Ⅰ待用；將129.46kg環(huán)丙基乙炔鋰和165.975kg丙酮攪拌混合，用時(shí)約0.5小時(shí)，控制溫度為30℃，制得混合溶液Ⅱ待用；將331.96kg 4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺和331.95kg丙酮攪拌混合，用時(shí)約0.5小時(shí)，控制溫度為30℃，制得混合溶液Ⅲ待用。
將663.90kg丙酮、23.22kg的A、159.34kg的B加入加成反應(yīng)釜中，攪拌冷卻至0℃（約1小時(shí)），將混合溶液Ⅰ緩慢加入加成反應(yīng)釜中約2小時(shí)。維持體系溫度28℃以下，再將混合溶液Ⅱ緩慢加入到加成反應(yīng)釜中約2小時(shí)，并維持體系溫度在0~5℃，反應(yīng)約1.5小時(shí)。再將混合溶液Ⅲ緩慢加入加成反應(yīng)釜中用時(shí)約3小時(shí)，并維持體系溫度40℃，反應(yīng)約2小時(shí)，得比容約為950kg/m3的加成液。
將加成液減壓濃縮，餾出液約為加成液體積的3/4，餾出液送廠外回收處理。加入995.86kg乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入331.96kg冰水，控制溫度在0~5℃，淬滅反應(yīng)約1小時(shí)。
加入331.96kg純化水洗滌靜置分層，水相經(jīng)預(yù)處理后排至污水處理站，有機(jī)相過(guò)濾、減壓濃縮，餾出液約為上述有機(jī)相總體積的1/2。濃縮液冷卻至10℃以下，結(jié)晶，離心，用33.196kg乙酸乙酯淋洗，含濕量為20%的濾餅轉(zhuǎn)移至真空干燥器，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，獲得含量≥99%的加成物。
回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送市政處理。
加成工序收率為90%。
2.環(huán)合工序
將加成物加入環(huán)合釜，再加入99.588kg乙酸乙酯，攪拌溶解。加入18.2578kg氯甲酸甲酯，31.5362kg碳酸鈉溶液，控制反應(yīng)溫度為35°C，快速攪拌反應(yīng)約6小時(shí)。
用331.96kg純化水洗分層，水相再用199.176kg乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用66.392kg無(wú)水硫酸鈉干燥約4小時(shí)。過(guò)濾出硫酸鈉后，濾液經(jīng)減壓濃縮，餾出液約為上述濾液總體積的1/2。結(jié)晶、離心，用33.196kg乙酸乙酯淋洗。含濕量為20%的濾餅轉(zhuǎn)移至干燥器，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得含量≥99%的環(huán)合粗品?；厥针x心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送市政處理。
環(huán)合工序收率為85%。
3.精制工序
向脫色釜中加入315.362kg乙酸乙酯、331.96kg環(huán)合粗品、49.794kg活性炭，加熱至回流5小時(shí)，脫碳過(guò)濾。
將濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜，緩慢冷卻至5℃結(jié)晶。經(jīng)固液分離，用33.196kg乙酸乙酯淋洗，含濕量為20%的濾餅在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得含量≥99.5%的依非韋倫精品?；厥站颇敢褐械囊宜嵋阴ヌ子谩?
精制工序收率為95%。
4.粉碎包裝
將所得精品粉碎，過(guò)80目篩網(wǎng)。檢驗(yàn)合格后，進(jìn)行機(jī)器內(nèi)包、人工外包，最后入庫(kù)待用。
本工序收率為99.5%。
2.3.4工藝特點(diǎn)
1. 乙基鋅在丙酮中的溶解、環(huán)丙基乙炔鋰在丙酮中的溶解、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺在丙酮中的溶解均在配料罐中進(jìn)行，再加入高位槽中待用。生物堿A、醇類(lèi)物質(zhì)B在丙酮中的溶解過(guò)程亦在配液罐中進(jìn)行。
2. 根據(jù)各個(gè)物質(zhì)的配比確定進(jìn)料量。以上三種在配液罐中配制的溶液，可通過(guò)調(diào)節(jié)閥門(mén)開(kāi)度以控制進(jìn)料速度。
3. 對(duì)進(jìn)料速度有控制要求的步驟，采用高位槽方式進(jìn)料，通過(guò)控制閥門(mén)開(kāi)度調(diào)節(jié)加料速度。
4. 對(duì)進(jìn)料速度無(wú)控制要求的步驟，采用真空抽吸方式或泵輸送方式進(jìn)料。
5. 精制工序中過(guò)濾、淋洗、干燥在三合一干燥器中進(jìn)行。
6. 由于工藝過(guò)程中存在萃取環(huán)節(jié)，因此在反應(yīng)釜出口處設(shè)置視鏡或視盅，便于觀察并及時(shí)切換閥門(mén)。
7. 采用帶夾套的反應(yīng)釜，便于切換公用工程（加熱或冷卻）。
8. 生產(chǎn)過(guò)程分為兩種操作區(qū)間——精制前各車(chē)間為一般潔凈區(qū)的一般車(chē)間，精制車(chē)間以及包裝車(chē)間為符合高潔凈度要求的D級(jí)潔凈區(qū)
2.3.5工藝過(guò)程詳述
1.第一工序——加成反應(yīng)
（1）配料準(zhǔn)備
① 混合液Ⅰ的配制：采用混合液Ⅰ進(jìn)料泵P103將149.3kg乙基鋅和149.38kg丙酮加入混合液Ⅰ配料罐V103中，并采用P103將物料混合均勻。隨后，采用P103將混合液輸送至混合液Ⅰ高位槽V104-A/B中，待用。
② 混合溶液Ⅱ的配制：采用混合溶液Ⅱ進(jìn)料泵P104將129.46kg環(huán)丙基乙炔鋰和165.975kg丙酮輸送至混合液Ⅱ配料罐V106中，采用P104將物料混合均勻后，將混合液加入混合液Ⅱ高位槽V107-A/B中，待用。
③ 混合溶液Ⅲ的配制：采用混合液Ⅲ進(jìn)料泵P101將331.96kg 4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺和331.95kg丙酮加入混合液Ⅲ配料罐V101中，并采用P101將物料混合均勻，用時(shí)約0.5小時(shí)。隨后采用P101將混合液加入混合液Ⅲ高位槽V109-A/B中，待用。
④ 丙酮、生物堿A、醇類(lèi)物質(zhì)B混合溶液的配制：采用丙酮/生物堿A/醇類(lèi)物質(zhì)B混合進(jìn)料泵P102，將663.90kg丙酮、23.22kg生物堿A、159.34kg醇類(lèi)物質(zhì)B加入丙酮/生物堿A/醇類(lèi)物質(zhì)B配液罐V102中，待用。
（2）反應(yīng)階段
采用丙酮/生物堿A/醇類(lèi)物質(zhì)B進(jìn)料泵P102，將丙酮/生物堿A/醇類(lèi)物質(zhì)B配液罐V102中的物料加入加成反應(yīng)釜R101-A/B中。開(kāi)啟攪拌，向加成反應(yīng)釜夾套中通入循環(huán)水進(jìn)行冷卻，直至釜內(nèi)溫度為0℃，用時(shí)約1小時(shí)。利用高位槽將混合液Ⅰ高位槽V104-A/B中的混合溶液Ⅰ緩慢加入加成反應(yīng)釜中，使得定量的物料可在2小時(shí)內(nèi)勻速加入。
向加成反應(yīng)釜夾套中通入0.4MPa蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，維持體系溫度28℃以下。將混合液Ⅱ配液罐V106中的混合溶液Ⅱ通過(guò)混合溶液Ⅱ進(jìn)料泵P104緩慢加入到加成反應(yīng)釜R101-A/B中，使得定量的物料可在2小時(shí)內(nèi)勻速加入。夾套中蒸汽結(jié)束后切換為循環(huán)水，維持體系溫度為0~5℃，反應(yīng)約1.5小時(shí)。
再用混合液Ⅲ進(jìn)料泵P101 將混合液Ⅲ高位槽V109-A/B中混合溶液Ⅲ緩慢加入加成反應(yīng)釜R101-A/B中，使得定量的物料在3小時(shí)內(nèi)勻速加入，夾套內(nèi)循環(huán)水結(jié)束后切換為0.4MPa蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，維持體系溫度為40℃，反應(yīng)約2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，得到比容約為950kg/m3的加成反應(yīng)液。
2.第二工序——淬滅反應(yīng)與減壓濃縮
本工序?yàn)橐婪琼f倫制備過(guò)程中第二工序，主要工作是進(jìn)行淬滅反應(yīng)和減壓濃縮。在工作開(kāi)始前應(yīng)檢查冷凝器、濃縮釜、受液槽、緩沖罐等設(shè)備可否正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
采用真空抽吸方式，將上步所得加成液加入到濃縮釜R105-A/B中，將丙酮冷凝液收集到受液槽V117-A/B中，丙酮餾出液體積約為反應(yīng)液體積的3/4，餾出液送廠外回收處理。通過(guò)抽真空的方式將乙酸乙酯緩沖罐V126中995.86kg乙酸乙酯打入濃縮釜R105-A/B，使?jié)饪s物溶解。隨后向濃縮釜R105-A/B中加入331.96kg冰水，控制反應(yīng)液溫度為0~5℃，進(jìn)行淬滅反應(yīng)，用時(shí)約1小時(shí)。
將442.61kg純化水加入到濃縮釜R105-A/B中，進(jìn)行萃取操作。靜置分層后，水相經(jīng)預(yù)處理后送至污水處理站。采用過(guò)濾器F103對(duì)有機(jī)相進(jìn)行過(guò)濾，將濾液收集至濾液收集罐V110中，采用真空抽吸方式將濾液加入到濃縮釜R105-A/B中，進(jìn)行減壓濃縮操作。將餾出液收集到受液槽V117-A/B中，約為上述有機(jī)相總體積的1/2。通過(guò)濃縮釜冷卻器E102-A/B將濃縮液冷卻至10℃以下。
3.第三工序——結(jié)晶、離心、干燥
本工序?yàn)橐婪琼f倫制備過(guò)程中第三工序，主要工作是進(jìn)行結(jié)晶，離心，干燥。在工作開(kāi)始前應(yīng)檢查結(jié)晶槽、離心機(jī)、干燥機(jī)等設(shè)備可否正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
濃縮液利用液位差自然流入中間產(chǎn)品結(jié)晶槽V124中進(jìn)行結(jié)晶操作，再采用人工方式結(jié)晶產(chǎn)物加入中間產(chǎn)品離心機(jī)S102中離心。采用33.196kg乙酸乙酯淋洗，將濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至中間產(chǎn)品干燥機(jī)D102中，在真空度≥0.08MPa條件下進(jìn)行干燥操作，得到含量≥99%的加成物。
回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%。殘留物送市政處理。
4.第四工序——環(huán)合反應(yīng)與萃取分離
本工序?yàn)橐婪琼f倫制備過(guò)程的第四工序，主要進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)和萃取。在工作開(kāi)始前應(yīng)檢查泵、環(huán)合釜、緩沖罐、過(guò)濾器、干燥機(jī)等設(shè)備可否正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
采用人工方式將加成物加入到環(huán)合反應(yīng)釜R102-A/B中，再用乙酸乙酯/氯甲酸甲酯進(jìn)料泵P108將乙酸乙酯/氯甲酸甲酯配液罐V108中的315.36kg乙酸乙酯、243.44kg氯甲酸甲酯加入到環(huán)合反應(yīng)釜R102-A/B中，攪拌。通過(guò)碳酸鈉進(jìn)料泵P106將碳酸鈉緩沖罐V111中420.48kg碳酸鈉溶液加入環(huán)合反應(yīng)釜R102-A/B中，攪拌。在環(huán)合反應(yīng)釜夾套中通入0.4MPa蒸汽，檢查壓力表是否有壓力指示?？刂品磻?yīng)溫度為35°C，快速攪拌，反應(yīng)時(shí)間約6小時(shí)。
分別將反應(yīng)釜中水相和有機(jī)相送至水相收集罐V113和有機(jī)相收集罐V114中，用有機(jī)相循環(huán)進(jìn)料泵P110將水打至R102-B中進(jìn)行萃取。用泵P109將有機(jī)相收集罐中的物料打入R102-B中干燥，干燥后含有硫酸鈉的物料送入到1#過(guò)濾器F101中過(guò)濾出硫酸鈉，濾液收集至V119的收集罐中。
5.第五工序——減壓濃縮，結(jié)晶，離心，干燥
本工序?yàn)橐婪琼f倫制備過(guò)程中第五工序，主要工作是減壓濃縮，結(jié)晶，離心，干燥。在工作開(kāi)始前應(yīng)檢查濃縮釜、冷凝器、受液槽、結(jié)晶槽、離心機(jī)、干燥機(jī)等設(shè)備可否正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
第四工序所得濾液通過(guò)抽真空的方式送入到濃縮釜R103中，乙酸乙酯氣體通過(guò)減壓濃縮釜上通有循環(huán)水的濃縮釜冷凝器E103冷凝成液體乙酸乙酯流入乙酸乙酯受液槽V115，餾出液約為反應(yīng)液體積的1/2。
將上述餾出液在粗品結(jié)晶槽V122中進(jìn)行結(jié)晶，在中間產(chǎn)品離心機(jī)S101中離心，用44.26kg乙酸乙酯淋洗，然后將含濕量為20%的濾餅轉(zhuǎn)移至粗品干燥機(jī)D101中，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得到含量≥99%的環(huán)合粗品。
回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%。殘留物送市政處理。
6. 第六工序——產(chǎn)品精制
本工序?yàn)橐婪琼f倫制備過(guò)程中第六工序，主要工作是依非韋倫精品制備。在工作開(kāi)始前應(yīng)檢查脫色釜、冷凝器、過(guò)濾機(jī)、收集罐、結(jié)晶槽、三合一干燥器等設(shè)備是否正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
從乙酸乙酯、粗品V116配液罐中通過(guò)乙酸乙酯、粗品進(jìn)料泵P107向脫色釜R104中加入840.959kg乙酸乙酯，再加人331.96kg環(huán)合粗品、49.794kg活性炭。脫色釜夾套中通入0.4MPa蒸汽使釜內(nèi)液體汽化，氣體經(jīng)過(guò)釜上通有循環(huán)水的回流冷凝器E104回流到脫色釜中，回流5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)2#過(guò)濾器F102進(jìn)行脫碳過(guò)濾，將濾渣碳回收待處理，將濾液轉(zhuǎn)移至濾液收集罐V118中，利用位差將收集罐中濾液流入精制結(jié)晶槽V123中，緩慢冷卻至5℃結(jié)晶，將結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)三合一干燥器X101，干燥條件為真空度≥0.08MPa以下，得到含量≥99.5%的依非韋倫精品。
回收精制母