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附錄三 用戶操作手冊 目錄 用戶操作手冊 1 1.1 硫辛酸 2 1.1.1生產工藝流程框圖 2 1.1.2 生產工藝操作過程 4 1.2 依非韋倫 10 1.2.1生產工藝流程框圖 10 1.2.2 生產工藝操作過程 12 1.3 纈沙坦 19 1.3.1生產工藝流程框圖 19 1.3.2 生產工藝操作過程 20 1.1 硫辛酸 1.1.1生產工藝流程框圖 1.1.2 生產工藝操作過程 1．環(huán)合工序 （1）工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質量比(W*) 6,8-二氯辛酸乙酯 ≥99% 1.0 純化水 符合藥典標準 0.5 水合硫化鈉 ≥99% 1.1 硫磺 ≥99% 0.17 四丁基溴化銨 ≥99% 0.09 95%乙醇 工業(yè) 2.0 *注：W為6,8-二氯辛酸乙酯批投料質量 （2）安全檢查 1　 檢查配堿反應釜（AR103）、配酸反應釜（AR106）、環(huán)合反應釜（ER101-103)、水解反應釜（ER104-107)、濃縮釜（ER108-109）內壁搪瓷是否完好，各計量罐是否漏液； 2　 檢查配堿反應釜（AR103）、配酸反應釜（AR106）、環(huán)合反應釜（ER101-103)、水解反應釜（ER104-107)、濃縮釜（ER108-109）攪拌系統(tǒng)是否正常：電機、減速器運轉是否正常，攪拌槳是否損壞，各部位連接是否緊固； 3　 管道以及各處開關是否通暢完好，如發(fā)現有漏液現象應及時處理； 4　 對上配堿反應釜（AR103）、配酸反應釜（AR106）電機線路進行檢查，排除火災隱患； 5　 環(huán)合反應釜（ER101-103)、水解反應釜（ER104-107)、濃縮釜（ER108-109）、四合一（DR102）溫度計、壓力表是否準確，各計量罐上液位計是否準確。 (3)操作過程 關閉環(huán)合反應釜（ER101-103)出口閥，打開排空閥，同時打開氮氣進口閥，從投料口加入1.1W水合硫化鈉,，打開純化水(0.5W)進口閥，并開啟攪拌,攪拌使其完全溶解，打開蒸汽進出口閥使其升溫至60℃。從投料口分批加入0.17W硫磺粉，反應1.5小時，生成二硫化鈉；分別打開乙醇和四丁基溴化銨進口閥，加入2W乙醇（溶劑）和0.09W四丁基溴化銨（相轉移催化劑），使其溫度升到75℃。自6,8-二氯辛酸乙酯計量罐緩慢地向環(huán)合反應釜（ER101-103)中加入1W6,8-二氯辛酸乙酯，開大蒸汽進口閥，打開自來水進口閥，開啟冷凝器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥，加熱回流，反應8小時，得到環(huán)合液，打開自來水進口閥，打開冷卻水進出口閥，將溫度降至室溫。。 反應完畢后，關閉氮氣進口閥。關閉冷卻水進料閥及上部出料閥，打開冷卻水下部壓回料閥，開啟壓縮空氣將夾套內冷卻水壓回，壓完后開啟排空閥將夾套內壓力排空。 環(huán)合收率為58%。 2．水解工序 （1）工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質量比（W*） 氫氧化鈉 工業(yè) 0.12 純化水 符合藥典標準 適量 36%精制鹽酸 工業(yè) 適量 乙酸乙酯 ≥99% 2.5 食鹽 工業(yè) 0.05 無水硫酸鎂 工業(yè) 0.05 *注：W為6,8-二氯辛酸乙酯批投料質量 （2） 1. 20%氫氧化鈉的制備 關閉配堿反應釜（AR103）的出料閥，打開放空管閥門，將規(guī)定量的氫氧化鈉固體從投料口加入到配堿反應釜（AR103）中。打開自來水進口閥，開啟冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。開啟攪拌使其完全溶解，配制氫氧化鈉溶液。配制完畢后，關閉冷卻水進口閥。 打開氫氧化鈉溶液計量罐（AT102)的進口閥和配堿反應釜（AR103）的出口閥，開啟泵將堿液輸送至氫氧化鈉溶液計量罐（AT102)。 進料完畢后將泵關閉，打開配堿反應釜（AR103）的出口閥，純化水進口閥，開啟攪拌，對配堿反應釜（AR103）進行清洗，洗罐污水排至污水主管后送至污水處理站集中處理。 2. 2mol/L鹽酸的制備 關閉配酸反應釜（AR106）的出料閥，打開放空管閥門，打開純化水進口閥，將規(guī)定量的36%鹽酸通過泵打入到配酸反應釜（AR106）中。打開自來水進口閥，開啟冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。開啟攪拌使其完全溶解，配制2mol/L鹽酸溶液。配制完畢后，關閉冷卻水進口閥。 打開2mol/L鹽酸溶液計量罐（AT103)的進口閥和配酸反應釜（AR106）的出口閥，開啟泵將酸液輸送至2mol/L鹽酸溶液計量罐（AT103)。 進料完畢后將泵關閉，打開配酸反應釜（AR106）的出口閥，純化水進口閥，開啟攪拌，對配酸反應釜（AR106）進行清洗，洗罐污水排至污水主管后送至污水處理站集中處理。 (3)操作過程 關閉水解反應釜（ER104-107)出口閥，打開排空閥，同時打開氮氣進口閥，將上述環(huán)合液用泵打入到水解反應釜（ER104-107)中，在上述環(huán)合液中，緩慢加入20%的氫氧化鈉溶液，打開蒸汽進口閥升溫至60℃，反應3小時。 打開自來水進口閥，開啟冷凝器和冷卻器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥，將上述反應液減壓濃縮除去乙醇，餾出液約為反應液體積的1/2。打開自來水進口閥，開啟夾套冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥，將濃縮液降至室溫。然后緩慢加入適量2mol/L鹽酸，調節(jié)體系pH值至2（加入過程耗時約1.5小時）。 打開乙酸乙酯進口閥，用2.5W乙酸乙酯萃取上述酸化液，打開水解反應釜（ER104-107)出口閥進行分液，水相經預處理（堿液槽）后排至污水處理站，有機相留在釜內用飽和食鹽水洗滌分層，再次分液，排出水相。釜中的有機相再用無水硫酸鎂干燥，釜中的物質經減壓過濾，濾渣回收處理。 關閉濃縮釜（ER108-109）出口閥，打開排空閥，同時打開氮氣進口閥，濾液（有機相)經泵打入濃縮釜（ER108-109）。打開自來水進口閥，開啟冷凝器和冷卻器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥，打開夾套蒸汽進口閥，減壓濃縮，餾出液約為上述有機相體積的1/2。 關閉四合一（DR102）出口閥，打開排空閥，同時打開氮氣進口閥，將濃縮液經泵從濃縮釜（ER108-109）打入四合一（DR102）。打開冰鹽水進出口閥，緩慢冷卻至10℃以下，結晶。關閉冷凍鹽水進料閥及上部出料閥，打開冷凍鹽水下部壓回料閥，開啟壓縮空氣將夾套內冷凍鹽水壓回冷凍站，壓完后開啟排空閥將夾套內壓力排空。離心，打開乙酸乙酯進口閥，用0.1W乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得淡黃色針狀粗品（粗品含量≥99%）。 回收離心母液和餾出液中的溶劑（HT103)套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。 水解收率為90%。 （4） 注意事項 1　 加料時要嚴防金屬硬物掉入設備內，運轉時要防止設備受振動，防止損壞反應釜內壁搪瓷； 2　 投料時應帶口罩，防止固體粉末進入口腔；穿防護服，防止堿液或酸液灼傷皮膚。 （5） 應急處理 1　 如遇突然停電，對配堿反應罐停止加料并開大冷卻水流量，如果放熱劇烈則打開出料閥進行放罐處理； 2　 如遇突然停冷卻水，對水解反應罐應關閉進出水閥，停止加料，如果放熱劇烈則打開出料閥進行放罐處理。 如果堿液或酸液濺出燒傷皮膚，立即用大量水清洗；不慎入眼，用洗眼器立即處理。 3．精制工序 （1）工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質量比（W*） 粗品 ≥99% 1.0 乙酸乙酯 ≥99% 3.0 活性炭 醫(yī)用級 0.1 *注：W為粗品批投料質量 （2）安全檢查 ①檢查脫色反應釜（ER201）內壁搪瓷是否完好； ②檢查脫色反應釜（ER201）攪拌系統(tǒng)是否正常：電機、減速器運轉是否正常，攪拌槳是否損壞，各部位連接是否緊固； ③管道以及各處開關是否通暢完好，如發(fā)現有漏液現象應及時處理； ④對脫色反應釜（ER201）、 四合 一（DR102）溫度計、壓力表是否準確、電機線路進行檢查，排除火災隱患； （3）操作過程 關閉脫色反應釜（ER201）出料閥，打開進料閥，排空閥和氮氣進口閥，將所得粗品1W加入至脫色反應釜（ER201），打開乙酸乙酯（3W）進口閥，加入活性炭（0.1W），開啟攪拌。開啟冷凝器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。開啟其夾套的蒸汽進口閥，回流2小時，關閉蒸汽進口閥，將夾套內的水放盡。 打開脫色反應釜出口閥和壓縮氮氣閥門，將反應液放至過濾機，濾液放回至四合一反應釜（DR201），濾渣留在過濾器內。過濾完畢后將廢渣清理出過濾器，送至處理站集中進行處理。 打開四合一冰鹽水進出口閥，緩慢冷卻至10℃，結晶。關閉冷凍鹽水進料閥及上部出料閥，打開冷凍鹽水下部壓回料閥，開啟壓縮空氣將夾套內冷凍鹽水壓回冷凍站，壓完后開啟排空閥將夾套內壓力排空。經固液分離，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得淡黃色針狀硫辛酸精品（含量≥99.5%）。 回收母液中的乙酸乙酯（HT201)套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。 精制收率為94%。 4．粉碎包裝 按要求粉碎、待檢。檢驗合格后，進行內包、外包、入庫。收率為99.5%。（五）、產品包裝、儲存及運輸形式 包裝 貯存 運輸 內包塑料袋 外包紙板桶 25Kg/桶 陰涼處 汽車 1.2 依非韋倫 1.2.1生產工藝流程框圖 1.2.2 生產工藝操作過程 1．加成工序 （1）工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質量比（W*） 備注 4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺 ≥99% 1.0 丙酮 ≥99% 3.95 A（生物堿） ≥99% 0.07 固體 B（醇類物質） ≥99% 0.48 液體 乙基鋅 ≥99% 0.45 環(huán)丙基乙炔鋰 ≥99% 0.39 乙酸乙酯 ≥99% 3.1 純化水 符合藥典標準 2.0 1W制成冰水 *注：W為4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺批投料質量 （2）安全檢查 1　 檢查混合液Ⅰ配料釜（AR103）、混合液Ⅱ配料釜（AR104）、混合液Ⅲ配料釜（AR105)內壁搪瓷是否完好，各計量罐是否漏液； 2　 檢查混合液Ⅰ配料釜（AR103）、混合液Ⅱ配料釜（AR104）、混合液Ⅲ配料釜（AR105)、加成反應釜（ER101-102）、濃縮釜1（ER104)攪拌系統(tǒng)是否正常：電機、減速器運轉是否正常，攪拌槳是否損壞，各部位連接是否緊固； 3　 管道以及各處開關是否通暢完好，如發(fā)現有漏液現象應及時處理； 4　 對混合液Ⅰ配料釜（AR103）、混合液Ⅱ配料釜（AR104）、混合液Ⅲ配料釜（AR105) 上電機線路進行檢查，排除火災隱患； 5　 加成反應釜（ER101-102）、濃縮釜1（ER104)溫度計、壓力表是否準確，各計量罐上液位計是否準確。 （3）操作過程 1. 混合液Ⅰ制備 關閉混合液Ⅰ配料釜（AR103）的出料閥，打開放空管閥門，打開丙酮進口閥，將規(guī)定量的乙基鋅通過泵打入到混合液Ⅰ配料釜（AR103）中。打開自來水進口閥，開啟冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。開啟攪拌使其完全溶解控制溫度在30℃，配制混合液Ⅰ溶液。配制完畢后，關閉冷卻水進口閥。 打開混合液Ⅰ溶液計量罐（AT101)的進口閥和混合液Ⅰ配料釜（AR103）的出口閥，開啟泵將酸液輸送至混合液Ⅰ溶液計量罐（AT101)。 2.混合液Ⅱ制備 關閉混合液Ⅱ配料釜（AR104）的出料閥，打開放空管閥門，打開丙酮進口閥，將規(guī)定量的環(huán)丙基乙炔鋰通過泵打入到混合液Ⅱ配料釜（AR104）中。打開自來水進口閥，開啟冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。開啟攪拌使其完全溶解控制溫度在30℃，配制混合液Ⅱ溶液。配制完畢后，關閉冷卻水進口閥。 打開混合液Ⅱ溶液計量罐（AT102)的進口閥和混合液Ⅱ配料釜（AR104）的出口閥，開啟泵將酸液輸送至混合液Ⅱ溶液計量罐（AT102)。 3.混合液Ⅲ制備 關閉混合液Ⅲ配料釜（AR105）的出料閥，打開放空管閥門，將規(guī)定量的4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺投入到配料釜中。打開自來水進口閥，開啟冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。開啟攪拌使其完全溶解控制溫度在30℃，配制混合液Ⅲ溶液。配制完畢后，關閉冷卻水進口閥。 打開混合液Ⅲ溶液計量罐（AT103)的進口閥和混合液Ⅲ配料釜（AR105）的出口閥，開啟泵將酸液輸送至混合液Ⅲ溶液計量罐（AT103)。 打開氮氣進口閥，打開丙酮（2W）和B（0.48W）加料閥，從投料口處投料A（0.07W），打開冷凍鹽水進出口閥，開啟攪拌使其充分混合，通過控制冷凍鹽水流量維持罐內溫度0℃1h。自混合液Ⅰ溶液計量罐（AT101)將混合液Ⅰ緩慢加入加成反應釜（ER101-102）中（2小時），同時調節(jié)冷凍鹽水流量，使其溫度控制在28℃以下；自混合液Ⅱ溶液計量罐（AT102)將混合液Ⅱ緩慢加入加成反應釜（ER101-102）中（2小時），同時調節(jié)冷凍鹽水流量，使其溫度控制在度在0~5℃，反應1.5小時；關閉冷凍鹽水進料閥及上部出料閥，打開冷凍鹽水下部壓回料閥，開啟壓縮空氣將夾套內冷凍鹽水壓回冷凍站，壓完后開啟排空閥將夾套內壓力排空。打開蒸汽進口閥，調節(jié)使其溫度控制在40℃，自混合液Ⅲ溶液計量罐（AT103)將混合液Ⅲ緩慢加入加成反應釜（ER101-102）中（3小時），反應2小時，得到加成液。 開啟冷凝器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。用蒸汽加熱，將蒸出來的餾出液用回收罐（HT101）接收，濃縮液留在加成反應釜里。關閉蒸汽進口閥，降夾套內的水放盡。 打開乙酸乙酯進口閥，開啟攪拌，溶解濃縮物，再打開冰水進口閥，打開夾套的冷凍鹽水進出口閥，控制流量，維持溫度在0~5℃，進行淬滅反應（約1小時）。 打開純化水進口閥，洗滌分層，透過視鏡將水相分液排出至水槽，關閉濃縮釜1（ER104)出口閥，打開進料閥，氮氣進口閥和排空閥。有機相壓濾經泵打入濃縮釜1（ER104)，開啟冷凝器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。用蒸汽加熱，將蒸出來的餾出液用回收罐（HT102）接收，濃縮液留在濃縮釜1（ER104)里。關閉蒸汽進口閥，降夾套內的水放盡。 關閉四合一出口閥，打開氮氣進口閥，打開排空閥，濃縮液經泵打入至四合一（DR101)。打開冷凍鹽水進出口閥，控制溫度，使晶體析出。晶體析出完全后，關閉氮氣進口閥，關閉冷凍鹽水進出口閥，用壓縮空氣將夾套內冷凍鹽水壓回冷凍站，并將夾套壓力放空。 離心，打開乙酸乙酯進口閥進行淋洗，離心母液用回收罐（HT102）接收，濾餅（含濕量為20%），在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得環(huán)合粗品（環(huán)合粗品含量≥99%）。 回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯（HT102)套用，回收率90%，殘留物送市政處理。 加成收率為90%。 2．環(huán)合工序 （1）工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質量比（W*） 加成物 中間體 1.0 氯甲酸甲酯 ≥99% 0.55 碳酸鈉 ≥99% 0.95 無水硫酸鈉 ≥99% 0.2 乙酸乙酯 ≥99% 3.7 純化水 符合藥典標準 1.0 *注：W為加成物批投料質量 ⑵ 安全檢查 a. 檢查碳酸鈉配料釜（AR106）內壁搪瓷是否完好，各計量罐是否漏液； b. 檢查碳酸鈉配料釜（AR106）、環(huán)合反應釜（ER105-106）、濃縮釜2（ER107-109)攪拌系統(tǒng)是否正常：電機、減速器運轉是否正常，攪拌槳是否損壞，各部位連接是否緊固； c. 管道以及各處開關是否通暢完好，如發(fā)現有漏液現象應及時處理； d. 對碳酸鈉配料釜（AR106）上電機線路進行檢查，排除火災隱患； e. 環(huán)合反應釜（ER105-106）、濃縮釜2（ER107-109)溫度計、壓力表是否準確，各計量罐上液位計是否準確。 （3）操作過程 1.碳酸鈉溶液的配置 關閉碳酸鈉配料釜（AR106）的出料閥，打開放空管閥門，將規(guī)定量的碳酸鈉固體從投料口加入到碳酸鈉配料釜（AR106）中。打開自來水進口閥，開啟冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。開啟攪拌使其完全溶解，配制碳酸鈉溶液。配制完畢后，關閉冷卻水進口閥。 打開濃縮釜1（ER104)出口閥，關閉環(huán)合反應釜（ER105-106）出口閥，打開氮氣進口閥、排空閥。將加成物經泵從濃縮釜1（ER104)打入到環(huán)合反應釜（ER105-106），再打開乙酸乙酯進口閥，加入3W乙酸乙酯，開啟攪拌溶解，打開氯甲酸甲酯的進口閥，加入0.55W氯甲酸甲酯。打開碳酸鈉配料釜（AR106）的出口閥，將溶液經泵打入環(huán)合反應釜（ER105-106）中，打開自來水進口閥，開啟冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥?？刂品磻獪囟仍?5°C，快速攪拌反應（約6小時）。 打開純化水進口閥，用1W純化水洗分層，萃取，打開環(huán)合反應釜（ER105-106）出口閥，關閉水相萃取釜（AR107)出口閥，打開進口閥和氮氣進口閥。排空閥。將水相經泵打入到水相萃取釜（AR107)，打開水相萃取釜（AR107)的乙酸乙酯進口閥，再用0.6W乙酸乙酯萃取，水相排出至水槽，有機相再打回原環(huán)合反應釜（ER105-106），用0.2W無水硫酸鈉干燥（約4小時），過濾出硫酸鈉后。 關閉濃縮釜2（ER107-109)出口閥，打開其進口閥，氮氣進口閥和排空閥，將濾液壓至濃縮釜2（ER107-109)，開啟冷凝器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。用蒸汽加熱，將蒸出來的餾出液用回收罐（HT103）接收，濃縮液留在濃縮釜里。關閉蒸汽進口閥，降夾套內的水放盡。 關閉四合一出口閥，打開氮氣進口閥，打開排空閥，濃縮液經泵打入至四合一（DR102)。打開冷凍鹽水進出口閥，控制溫度，使晶體析出。晶體析出完全后，關閉氮氣進口閥，關閉冷凍鹽水進出口閥，用壓縮空氣將夾套內冷凍鹽水壓回冷凍站，并將夾套壓力放空。 離心，打開乙酸乙酯進口閥進行淋洗，離心母液用回收罐（HT103）接收，濾餅（含濕量為20%），在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得環(huán)合粗品（環(huán)合粗品含量≥99%）。 回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯（HT103)套用，回收率90%，殘留物送市政處理。 環(huán)合收率為85%。 （4）注意事項 1　 加料時要嚴防金屬硬物掉入設備內，運轉時要防止設備受振動，防止損壞反應釜內壁搪瓷； 2　 投料時應帶口罩，防止固體粉末進入口腔；穿防護服，防止堿液灼傷皮膚。 ⑸ 應急處理 3　 如遇突然停電，對配堿反應罐停止加料并開大冷卻水流量，如果放熱劇烈則打開出料閥進行放罐處理； 4　 如遇突然停冷卻水，對反應罐應關閉進出水閥，停止加料，如果放熱劇烈則打開出料閥進行放罐處理。如果液體濺出不慎入眼，用洗眼器立即處理。 3．精制工序 （1）工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質量比（W*） 環(huán)合粗品 中間體 1.0 乙酸乙酯 ≥99% 2.0 活性炭 醫(yī)用級 0.15 *注：W為環(huán)合粗品批投料質量 （2）安全檢查 ①檢查脫色反應釜（ER201）內壁搪瓷是否完好； ②檢查脫色反應釜（ER201）攪拌系統(tǒng)是否正常：電機、減速器運轉是否正常，攪拌槳是否損壞，各部位連接是否緊固； ③管道以及各處開關是否通暢完好，如發(fā)現有漏液現象應及時處理； ④對脫色反應釜（ER201）、 四合 一（DR102）溫度計、壓力表是否準確、電機線路進行檢查，排除火災隱患； （3）操作過程 關閉脫色反應釜（ER201）出料閥，打開進料閥，排空閥和氮氣進口閥，將所得粗品1W加入至脫色反應釜（ER201），打開乙酸乙酯（1.9W）進口閥，加入活性炭（0.15W），開啟攪拌。開啟冷凝器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。開啟其夾套的蒸汽進口閥，回流5小時，關閉蒸汽進口閥，將夾套內的水放盡。 打開脫色反應釜出口閥和壓縮氮氣閥門，將反應液放至過濾機，濾液放回至四合一反應釜（DR201），濾渣留在過濾器內。過濾完畢后將廢渣清理出過濾器，送至處理站集中進行處理。 打開四合一冰鹽水進出口閥，緩慢冷卻至5℃，結晶。關閉冷凍鹽水進料閥及上部出料閥，打開冷凍鹽水下部壓回料閥，開啟壓縮空氣將夾套內冷凍鹽水壓回冷凍站，壓完后開啟排空閥將夾套內壓力排空。經固液分離，用0.1W乙酸乙酯淋洗，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得依非韋倫精品（依非韋倫精品含量≥99.5%）。 回收精制中的乙酸乙酯（HT201)套用。 精制收率為95%。 4．粉碎包裝 按要求粉碎、待檢。檢驗合格后，進行內包、外包、入庫。 收率為99.5%。 （五）、產品包裝、儲存及運輸形式 包裝 貯存 運輸 內包塑料袋 外包紙板桶 25Kg/桶 陰涼處 汽車 1.3 纈沙坦 1.3.1生產工藝流程框圖 1.3.2 生產工藝操作過程 1．氫化還原工序 （1）工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質量比（W*） N-正戊?；i氨酸甲酯 ≥99% 1.0 醋酸異丁酯 ≥99% 4.0 5%Pd-C（鈀-碳） 工業(yè) 0.01 乙酸乙酯 ≥99% 3.5 純化水 符合藥典標準 1.0 *注：W為N-正戊?；i氨酸甲酯批投料質量 （2）安全檢查 1　 檢查氫化反應釜（AR101-102）、濃縮釜1（ER101-103）、濃縮釜2（ER107-109)內壁搪瓷是否完好，各計量罐是否漏液； 2　 檢查氫化反應釜（AR101-102）、濃縮釜1（ER101-103）、濃縮釜2（ER107-109)攪拌系統(tǒng)是否正常：電機、減速器運轉是否正常，攪拌槳是否損壞，各部位連接是否緊固； 3　 管道以及各處開關是否通暢完好，如發(fā)現有漏液現象應及時處理； 4　 對氫化反應釜（AR101-102）、濃縮釜1（ER101-103）、濃縮釜2（ER107-109)上電機線路進行檢查，排除火災隱患； 5　 氫化反應釜（AR101-102）、濃縮釜1（ER101-103）、濃縮釜2（ER107-109)溫度計、壓力表是否準確，各計量罐上液位計是否準確。 （3）操作過程 關閉氫化反應釜（AR101-102)出口閥，打開進料閥，氮氣進口閥和排空閥。打開醋酸異丁酯進口閥，N-正戊?；i氨酸甲酯進口閥，加入0.01WPd-C。打開蒸汽進口閥，調節(jié)流量使其溫度控制在70～75℃，開啟攪拌使其溶解。關閉蒸汽進口閥，將夾套內的水放盡。打開自來水進口閥，開啟冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。調節(jié)流量使其溫度控制在38℃，打開氫氣進口閥，控制其壓力在0.1～0.2MPa，反應8小時。關閉攪拌器，調節(jié)冷卻水流量，使其溫度降至常溫。 打開氮氣進口閥將氫氣壓縮排除。將反應液壓濾，濾渣回收套用。關閉濃縮釜1（ER101-103）出口閥，打開進料閥，氮氣進口閥和排空閥，將濾液經泵打入濃縮釜1（ER101-103）中。開啟冷凝器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。打開蒸汽進口閥加熱，減壓濃縮，餾出液用回收罐（HT101)接收。 打開乙酸乙酯進料口，開啟攪拌器攪拌溶解，萃取分液。關閉水相萃取釜（AR107)，打開氮氣進口閥和排空閥，將水相經泵從濃縮釜1（ER101-103）打入水相萃取釜（AR107)，有機相留在濃縮釜1（ER101-103），打開純化水進口閥，進行水洗分層，再次萃取，將水相再次打入水相萃取釜（AR107)。 打開水相萃取釜（AR107)乙酸乙酯的進料閥，分三次進行萃取，水相排至廢水槽進行處理。關閉濃縮釜2（ER107-109)的出口閥，打開其進料閥，氮氣進口閥和排空閥，將水相萃取釜（AR107)和濃縮釜1（ER101-103）中的有機相經泵打入濃縮釜2（ER107-109)。開啟冷凝器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。打開蒸汽進口閥加熱，減壓濃縮，餾出液用回收罐（HT102)接收。 打開四合一冰鹽水進出口閥，緩慢冷卻至5℃，結晶。關閉冷凍鹽水進料閥及上部出料閥，打開冷凍鹽水下部壓回料閥，開啟壓縮空氣將夾套內冷凍鹽水壓回冷凍站，壓完后開啟排空閥將夾套內壓力排空。經固液分離，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得纈沙坦粗品（纈沙坦粗品≥95%）。 回收母液和餾出液中乙酸乙酯（HT102)套用，回收率90%，殘留物送至市政處理。 氫化還原收率為92%。 （4）注意事項 1　 加料時要嚴防金屬硬物掉入設備內，運轉時要防止設備受振動，防止損壞反應釜內壁搪瓷； 2　 投料時應帶口罩，防止固體粉末進入口腔；穿防護服，防止液體濺到皮膚。 （5） 應急處理 1　 如遇突然停電，對配堿反應罐停止加料并開大冷卻水流量，如果放熱劇烈則打開出料閥進行放罐處理； 2　 如遇突然停冷卻水，對氫化反應罐應關閉進出水閥，停止加料，如果放熱劇烈則打開出料閥進行放罐處理。如果液體濺出，不慎入眼，用洗眼器立即處理。 2．精制工序 （1）工藝配比 原輔料名稱 規(guī)格 質量比（W*） 纈沙坦粗品 中間體 1.0 丙酮 ≥99% 4.0 活性炭 醫(yī)用級 0.1 *注：W為纈沙坦粗品批投料質量 （2）安全檢查 ①檢查脫色反應釜（ER201-ER203）內壁搪瓷是否完好； ②檢查脫色反應釜（ER201-203）攪拌系統(tǒng)是否正常：電機、減速器運轉是否正常，攪拌槳是否損壞，各部位連接是否緊固； ③管道以及各處開關是否通暢完好，如發(fā)現有漏液現象應及時處理； ④對脫色反應釜（ER201-203）、 四合 一（DR201-202）溫度計、壓力表是否準確、電機線路進行檢查，排除火災隱患； （3）操作過程 關閉脫色反應釜（ER201-203）出料閥，打開進料閥，排空閥和氮氣進口閥，將所得粗品1W加入至脫色反應釜（ER201-203），打開丙酮（4W）進口閥，加入活性炭（0.1W），開啟攪拌。開啟冷凝器冷卻水進口閥及冷卻水出口閥，并打開其排空閥。開啟其夾套的蒸汽進口閥，回流4小時，關閉蒸汽進口閥，將夾套內的水放盡。 打開脫色反應釜出口閥和壓縮氮氣閥門，將反應液放至過濾機，濾液放回至四合一反應釜（DR201-202），濾渣留在過濾器內。過濾完畢后將廢渣清理出過濾器，送至處理站集中進行處理。 打開四合一冰鹽水進出口閥，緩慢冷卻至5℃，結晶。關閉冷凍鹽水進料閥及上部出料閥，打開冷凍鹽水下部壓回料閥，開啟壓縮空氣將夾套內冷凍鹽水壓回冷凍站，壓完后開啟排空閥將夾套內壓力排空。經固液分離，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得纈沙坦精品（含量≥99.5%）。 回收母液中的丙酮（HT201)套用，回收率90%。 精制收率為94%。 3．粉碎包裝 按要求粉碎、待檢。檢驗合格后，進行內包、外包、入庫。 收率為99.5% （五）、產品包裝、儲存及運輸形式 包裝 貯存 運輸 內包塑料袋， 外包紙板桶， 25Kg/桶 陰涼處 汽車 補充說明：鑒于濃縮后殘留液的量相對較多，但質量不太好，為了不影響每批原料的質量，可以定期將殘留液減壓蒸餾，達到一定標準再進行循環(huán)套用。 附錄二 目錄 目錄 1 第1章 產品規(guī)劃 3 1.1 產品情況 3 1.1.1產品名稱 3 1.1.1.2化學結構、分子式和分子量 3 1.1.1.2.1物理性狀 3 1.1.1.2.2臨床用途與產品說明書 3 1.1.1.3產品市場容量 5 1.1.1.4競爭對手情況及比較 7 1.1.1.5產品的市場前景分析 8 1.1.2.產品名稱 9 1.1.2.2.1 化學結構、分子式和分子量 9 1.1.2.2.2 臨床用途 10 1.1.2.2.3產品說明書 10 1.1.2.3產品市場容量 11 1.1.2.4競爭對手情況及比較 11 1.1.2.5產品的市場前景分析 12 1.1.3.1 產品名稱 14 1.1.3.2 化學結構、分子式和分子量 14 1.1.3.3 目前臨床主要用途 14 1.1.3.4產品說明書 14 1.1.2.3產品市場容量 15 1.1.2.4競爭對手情況及比較 15 1.1.2.5產品的市場前景分析 16 1.2 產品的成本利潤分析 18 1.2.1產品成本估算 18 1.2.2利潤分析 23 第2章 產品制造規(guī)劃 24 2.1產品制造和技術設備現狀 25 2.1.1企業(yè)硬件與產品制造 25 2.1.2原料、供貨者和資源需求 25 2.2質量控制和質量改進計劃 26 2.2.1生產周期標準的制定以及生產作業(yè)計劃的編制 27 2.2.2產品質量控制的方法 27 3.1產品定位 30 3.1.1 產品的質量、性能改進 30 3.1.2新產品的研發(fā)與推廣 30 3.2銷售方案 30 3.2.1市場機構和營銷渠道的選擇 30 3.2.2營銷隊伍和管理 31 3.2.3促銷計劃和廣告策略 31 3.3產品售后服務 31 第4章 物流方案 31 4.1運輸方案 32 4.1.1原材料運輸 32 4.1.2產品運輸 33 4.2倉儲方案 33 4.3包裝及裝卸搬運方案 34 第5章 資金規(guī)劃 35 5.1 項目投資估算 35 5.1.1主項目投資估算 35 5.1.2流動資金估算 35 5.2 資金籌措與使用 35 5.2.1 籌資渠道與方式 35 第1章 產品規(guī)劃 根據本項目我們將設計一個化學原料藥多功能車間，該多功能車間主要致力于本項目產品硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三個原料藥的不重疊生產。下面我們就本產品進行詳細的介紹。 1.1 產品情況 1.1.1產品名稱 1.1.1.1 通用名：硫辛酸 漢語拼音：liuxinsuan 中文別名:DL-α-硫辛酸;阿爾法硫辛酸;類脂酸;DL-硫辛酸;α-硫辛酸[1] 英文通用名：thioctic acid 化學名稱：（±）-5-[3-(1,2-二硫雜環(huán)戊烷)]-戊酸。 1.1.1.2化學結構、分子式和分子量 結構式： 分子式：C8H1402S2 分子量：206.32 CAS號：62-46-4;1077-28-7? EINECS號：200-534-6 熔點：58-63℃ 沸點：362.5°C at 760 mmHg 閃點：173°C 蒸汽壓：3.07E-760mmHg at 25°C 1.1.1.2.1物理性狀 本品為白色或類白色粉末。 1.1.1.2.2臨床用途與產品說明書 【藥理毒理】 該品被大量用于治療糖尿病的神經病變上。離體試驗示該品可以降低神經組織的脂質氧化現象，該品可能阻止蛋白質的糖基化作用；且可抑制醛糖還原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖轉化成為山梨醇，所以硫辛酸可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神經病變。 硫辛酸無論在水溶性基質中或油溶性基質中均為強力抗氧化劑。無論是硫辛酸或其還原形態(tài)的雙氫硫辛酸均能發(fā)揮抗氧化作用。它們能夠直接或間接地促使體維生素C及維生素E的再生作用。研究表明，硫辛酸可增加細胞內谷胱甘肽及輔酶Q10的水平。 硫辛酸可以螯合某些金屬離子（如銅、錳、鋅）形成穩(wěn)定螯合體。在動物模型中，證明可以保護砷中毒并可以減輕鉻中毒后的肝毒性。離體試驗中，亦發(fā)現可由腎切片中螯合汞離子。 該品在臨床應用劑量范圍內安全。LD50于狗口服時為400～500mg/kg；對于嚴重缺乏維生素B1的大鼠，腹腔注射動物實驗中發(fā)現20mg/kg可致命。并無足夠試驗資料保證孕婦使用安全。臨床上副反應不多見，在有記錄的副反應中，主要是皮膚過敏現象，此時應停止用藥。 【藥效動力學】 硫辛酸可為人體自行合成。硫辛酸進入人體后（注射或口服）易在許多身體組織中還原成為 氫硫辛酸。硫辛酸或雙氫硫辛酸無論在細胞內或細胞外均能發(fā)揮其藥理作用。 【用法與用量】制成硫辛酸注射液。注射靜脈注射應緩慢，最大速度為每分鐘50mg硫辛酸（相當于2ml本注射液）。該品也可加入生理鹽水靜脈滴注，如250-500mg硫辛酸（相當于10-20ml本注射液）加入100-250ml生理鹽水中，靜脈滴注時間約30分鐘。 除非有特別醫(yī)囑，對嚴重糖尿病周圍神經病變引起的感覺異常的患者，可用靜脈滴注給藥，每天300-600mg （相當于12-24ml本注射液）,2-4周為一個療程。 【適應癥】糖尿病周圍神經病變引起的感覺異常。 硫辛酸的主要用途 1.1.1.3產品市場容量 據中國化工學會精細化工專業(yè)委員會發(fā)布的《2010年硫辛酸市場調研報告》表明，2010年國內的硫辛酸市場需求量約500萬噸左右，而國內的產量約僅有350萬噸左右，基本處于供不應求的處境（圖1-2）；同時， 2010年國外市場約有近150萬噸左右的市場缺口。 綜上所述，目前硫辛酸市場需求缺口約有150噸左右，故產品需求旺盛，基本供不應求。 2006-2010年硫辛酸市場容量統(tǒng)計 2005-2010年硫辛酸市場需求量統(tǒng)計 1.1.1.4競爭對手情況及比較 目前國內生產硫辛酸原料藥的企業(yè)有兩百多家，主要生產廠家（按最低產量50噸起）為4家，分別是上海富庶化工有限公司、上海貝合化工有限公司、武漢坤達博旺化工有限公司、武漢東康源科技醫(yī)藥有限公司。 這幾個公司的發(fā)展情況，如表所示。 主要競爭對手公司情況 企業(yè) 硫辛酸年產量/噸 經營模式 主要市場 員工數量/人 注冊資本/萬人民幣 上海富庶化工有限公司 150 生產加工 醫(yī)藥出口 51 - 100 7000 上海貝合化工有限公司 100 生產型 歐洲,美洲和南非 49 5000 武漢坤達博旺化工有限公司 200 生產加工、經銷批發(fā) 國際市場 500- 1000 2000 武漢東康源科技醫(yī)藥有限公司 50 生產型 中國大陸 201-300 5000 根據上表, 我們具體作比較如下： 我們的優(yōu)勢： （1）生產技術上的優(yōu)勢：目前硫辛酸的各合成路線收率均不超過50%，且大部分路線成本較高，合成步驟繁瑣，總的來說，我們采用的6，8-二氯辛酸乙酯法是一條已經實現工業(yè)化的較為理想的合成路線。 （2）產品的質量保證：公司配備了高性能的分析儀器實施高精確的分析，同時對分析方法進行驗證，為確保分析數據的正確性提供了科學的依據。通過應用合理的質量控制方案，結合我們的生產技術，使硫辛酸原料藥的純度高達99.5%。 1.1.1.5產品的市場前景分析 (1) 產業(yè)背景 醫(yī)藥行業(yè)關系國計民生，是國家政策重點關注對象，且醫(yī)藥行業(yè)存在其特殊性，需求存在剛性，屬于抗跌行業(yè)，行業(yè)前景一般穩(wěn)重有升。 同時，2009年還是中國醫(yī)藥行業(yè)的政策年，新醫(yī)改政策的頒布、國家基本藥物目錄和醫(yī)療保險藥物的出臺等政策給醫(yī)藥行業(yè)帶來了重大的利好，新醫(yī)改和基本藥物目錄規(guī)劃了未來中國的醫(yī)療保障體系，三年內8000億元財政支出直接改善居民的醫(yī)療水平，這些措施利于醫(yī)藥行業(yè)的長遠和短期發(fā)展。作為醫(yī)藥行業(yè)中的原料藥子行業(yè)，國家政策對予以了大力扶持。 據調查，高品質的醫(yī)藥中間體或原料藥在市場上供不應求，特別對技術有所創(chuàng)新的生產工藝而言，其成本優(yōu)勢更為顯著。 (2) 發(fā)展現狀 目前，對硫辛酸的研究是國際醫(yī)藥研究的一個熱點，研究發(fā)現，硫辛酸是人體內不可缺少的抗氧化劑，具有極高的醫(yī)用價值及抗衰老潛能。其制劑在臨床上主要用于治療糖尿病的微血管病變。自1989年硫辛酸作為一種高效的抗氧化劑被認識后，日益受到人們的青睞，成為提高生活質量、抵抗衰老、延長壽命不可或缺藥品。 總而言之，硫辛酸原料藥市場前景良好，價格也一直居高不下，具有良好的市場前景。 （3）發(fā)展趨勢 據中國化工學會精細化工專業(yè)委員會發(fā)布的《2010年硫辛酸市場調研報告》中《2011-2015年全球硫辛酸供需預測》的數據表明：在未來的五年里，全球的硫辛酸需求將以3%—6%的速度增長，同時，供應量也以3%—5%的速度增長?？傮w而言，在一定時間內，硫辛酸的供需缺口約在300—700噸之間。 (4) 機遇與風險預測 硫辛酸原料藥擁有的機遇為： 1、 醫(yī)療保健政策對對應藥劑的產業(yè)支持與限制的放松，以及醫(yī)療體制的逐步市場化，為產品進入該市場降低了難度。 2、?據有關資料顯示，中國加入WTO以來有利于中小型高新技術企業(yè)發(fā)展；入世以來，由于受關稅降低、藥品知識產權保護及開放藥品批發(fā)、零售服務等因素影響，對于中成藥業(yè)與化學原料藥業(yè)來說，入世是一大利好，以生產硫辛酸原料藥為核心的公司必將贏得更多的發(fā)展機遇和更大的發(fā)展空間。 3、?公司擁有先進的技術，絕對的成本優(yōu)勢，有能力拓展高速增長的國內及國際硫辛酸原料藥市場，獲得競爭優(yōu)勢，分享國際經濟一體化帶來的好處。 4、 國家對技術創(chuàng)新的鼓勵政策相繼出臺，使得外部政策環(huán)境相對寬松。 硫辛酸原料藥所面臨的風險： 外部風險： ①國家對醫(yī)藥原料藥的生產、銷售、檢驗、廣告等政策的影響。 ②集團市場購買決策過程復雜，產品對推銷技巧要求比較高。 ③潛在競爭者的加入。 ④高新技術發(fā)展很快，生命周期縮短，被替代的可能性加大。 內部風險： ①新技術營銷策略的不確定性導致選擇上的模糊與困難。 ②競爭對手的市場策略改變，導致我方應付策略上的不確定性。 應對措施為： ①提高R&D費用，強化產品的技術優(yōu)勢。 ②建立及時有效的信息反饋渠道，隨時了解市場動態(tài)。 1.1.2.產品名稱 1.1.2.1 通用名：依非韋倫片 漢語拼音：Yifeiweilun Pian 英文名：Efavirenz Tablets 1.1.2.2.1 化學結構、分子式和分子量 化學結構： （1）分子式：C14H9C1F3NO2 （2）分子量：315.68 1.1.2.2.2 臨床用途 依非韋倫(Efavirenz)是抗艾滋病毒感染的藥物，屬人類免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的選擇性非核苷逆轉錄酶抑制劑。 1.1.2.2.3產品說明書 【藥理作用】：依非韋倫是一種半合成二脫氧核苷酸類似物，可抑制HIV-1反轉錄酶，但對HIV-2病毒無活性。本品通過與HIV-1反轉錄酶上的特定位點可逆性結合，終止RNA和DNA依賴性DNA聚合酶的活性，阻止病毒的復制。依法韋倫對人免疫缺陷病毒(HIV)有抑制活性。體外試驗表明，本品對未分型的實驗室病毒株和臨床分離的病毒株復制的90%抑制濃度(IC90)為1.7～25.0μmol，與齊多夫定、去羥肌苷、茚地那韋聯合應用對HIV-1反轉錄有協(xié)同抑制作用 【藥代動力學】：口服吸收良好。健康志愿者單劑量100～600mg頓服，血漿藥物濃度達峰時間為5h，血漿峰濃度為0.51～2.87μg/ml。與高脂肪食物同服可增加吸收，在劑量不超過1600mg時，血漿峰濃度與藥-時曲線下面積等參數隨劑量而改變。HIV感染者每天服用劑量200mg、400mg或600mg后，血漿達峰時間為3～5h，6～10天內達穩(wěn)態(tài)濃度，峰濃度為4.05μg/ml。在體內可通過血-腦脊液屏障，并微量進入腦脊液或乳汁中，濃度為血漿濃度的0.26%～1.19%，血漿蛋白結合率為99.5%～99.75%。在肝經細胞色素P450系統(tǒng)代謝，CYP3A4和CYP2B6是主要的同工酶，長期服用可誘導自身代謝，使藥物蓄積程度下降22%～42%，半衰期縮短。本品血漿消除半衰期在單劑量時為52～76h，多劑量時為40～55h。 【藥物相互作用】：本品不能與阿司咪唑、西沙比利、咪唑達侖、三唑侖、麥角胺聯合應用。與苯巴比妥、苯妥英鈉、克拉霉素、利福平等誘導劑合用，可增加本品的消除，體外研究顯示，本品抑制肝臟細胞色素P450系統(tǒng)CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6等同工酶，長期服用可誘導自身代謝，并使經上述酶代謝的藥物血漿濃度發(fā)生改變，須調整藥物劑量。與蛋白酶抑制劑沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋有相互作用。 【適應癥】：用于與其他核苷類和非核苷類反轉錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑聯用治療HIV感染。 【用法用量】： 口服：用于HIV感染，每次600mg，每天1次。3歲以下兒童每次200～400mg，3歲以上兒童每次600mg，每天1次。對初始治療出現不良反應但又需維持治療者可于睡前服用。不良反應：偶爾發(fā)生惡心和嘔吐，較少出現皮疹和支氣管痙攣等過敏反應。 禁 忌：1.對本品過敏者禁用。2.妊娠及哺乳婦女禁用。 1.1.2.3產品市場容量 據中國化工學會精細化工專業(yè)委員會發(fā)布的《2010年依非韋倫市場調研報告》表明，2010年國內的依非韋倫市場需求量約800萬噸左右，而國內的產量約僅有600萬噸左右，基本處于供不應求的處境；同時， 2010年國外市場約有近200萬噸左右的市場缺口。 綜上所述，目前依非韋倫市場需求缺口約有200萬噸左右，故產品需求旺盛，基本供不應求。 1.1.2.4競爭對手情況及比較 目前國內生產硫辛酸原料藥的企業(yè)有兩百多家，主要生產廠家（按最低產量50噸起）為4家，分別是浙江華海藥業(yè)股份有限公司、張家港市曙光生物化學制品廠、湖北新生源生物工程股份有限公司。 這幾個公司的發(fā)展情況，如表所示。 主要競爭對手公司情況 企業(yè) 依非韋輪年產量/噸 經營模式 主要市場 員工數量/人 注冊資本/萬人民幣 浙江華海藥業(yè)股份有限公司 200 生產加工 醫(yī)藥出口 51 - 100 6000 張家港市曙光生物化學制品廠 150 生產型 歐洲,美洲和南非 49 4000 湖北新生源生物工程股份有限公司 100 生產加工、經銷批發(fā) 國際市場 500-1000 3000 我們產品的質量保證：公司配備了高性能的分析儀器實施高精確的分析，同時對分析方法進行驗證，為確保分析數據的正確性提供了科學的依據。通過應用合理的質量控制方案，結合我們的生產技術，使硫辛酸原料藥的純度高達99.5%。 1.1.2.5產品的市場前景分析 (1) 產業(yè)背景 2009年還是中國醫(yī)藥行業(yè)的政策年，新醫(yī)改政策的頒布、國家基本藥物目錄和醫(yī)療保險藥物的出臺等政策給醫(yī)藥行業(yè)帶來了重大的利好，新醫(yī)改和基本藥物目錄規(guī)劃了未來中國的醫(yī)療保障體系，三年內8000億元財政支出直接改善居民的醫(yī)療水平，這些措施利于醫(yī)藥行業(yè)的長遠和短期發(fā)展。作為醫(yī)藥行業(yè)中的原料藥子行業(yè)，國家政策對予以了大力扶持。 據調查，高品質的醫(yī)藥中間體或原料藥在市場上供不應求，特別對技術有所創(chuàng)新的生產工藝而言，其成本優(yōu)勢更為顯著。 (2) 發(fā)展現狀 依非韋倫是一種半合成二脫氧核苷酸類似物，可抑制HIV-1反轉錄酶，但對HIV-2病毒無活性。本品通過與HIV-1反轉錄酶上的特定位點可逆性結合，終止RNA和DNA依賴性DNA聚合酶的活性，阻止病毒的復制。依法韋倫對人免疫缺陷病毒(HIV)有抑制活性。 總而言之，依非韋倫原料藥市場前景良好，價格也一直居高不下，具有良好的市場前景。 （3）發(fā)展趨勢 據中國化工學會精細化工專業(yè)委員會發(fā)布的《2010年依非韋倫市場調研報告》中《2011-2015年全球依非韋倫供需預測》的數據表明：在未來的五年里，全球的依非韋倫需求將以3%—6%的速度增長，同時，供應量也以3%—5%的速度增長。總體而言，在一定時間內，依非韋倫的供需缺口約在300—700噸之間。 圖1-4 2011年依非韋倫需求地區(qū)分布統(tǒng)計圖 (4) 機遇與風險預測 依非韋倫原料藥擁有的機遇為： 1、 醫(yī)療保健政策對對應藥劑的產業(yè)支持與限制的放松，以及醫(yī)療體制的逐步市場化，為產品進入該市場降低了難度。 2、?據有關資料顯示，中國加入WTO以來有利于中小型高新技術企業(yè)發(fā)展；入世以來，由于受關稅降低、藥品知識產權保護及開放藥品批發(fā)、零售服務等因素影響，對于中成藥業(yè)與化學原料藥業(yè)來說，入世是一大利好，以生產硫辛酸原料藥為核心的公司必將贏得更多的發(fā)展機遇和更大的發(fā)展空間。 3、 國家對技術創(chuàng)新的鼓勵政策相繼出臺，使得外部政策環(huán)境相對寬松。 依非韋倫原料藥所面臨的風險： 外部風險： ①國家對醫(yī)藥原料藥的生產、銷售、檢驗、廣告等政策的影響。 ②經銷商銷售能力的不確定性與倒戈的風險。 ③銀行借款風險。 內部風險： ①新技術營銷策略的不確定性導致選擇上的模糊與困難。 ②競爭對手的市場策略改變，導致我方應付策略上的不確定性。 應對措施為： ①提高R&D費用，強化產品的技術優(yōu)勢。 ②多元化經營，化解對單一產品組合的依賴性風險。 1.1.3.1 產品名稱 中文名：纈沙坦 英文名：Valsartan 1.1.3.2 化學結構、分子式和分子量 化學結構： 分子式：C24H29N5O3 分子量：435.52 1.1.3.3 目前臨床主要用途 纈沙坦，是血管緊張素受體拮抗劑，可用于各種類型高血壓，并對心腦腎有較好的保護作用。 1.1.3.4產品說明書 【藥理作用】：纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ（AT1）受體提起拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。該品不作用于血管緊張素轉換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓和鈉平衡有關的離子通道；該品對血管緊張素轉換酶沒有抑制作用，不影響體內緩激肽水平，因而導致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉換酶抑制劑?！±i沙坦降低升高的血壓，同時不影響心律?！Υ蠖鄶祷颊撸瑔蝿┛诜?小時內產生降壓效果，4-6小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上，治療2-4周后達最大降壓療效，并在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進一步增強降壓效果?！⊥蝗唤K止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用?！±i沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。 【藥代動力學】：口服吸收快，2 h達峰值，血漿濃度以雙指數方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分別小于1 h和6～7 h，重復或qd給藥動力學沒有改變，藥物在體內無蓄積。平均藥物體內總量以曲線下面積AUC表示，其增加大小與測定范圍內的劑量成正比。單劑量靜注后，人的穩(wěn)態(tài)分布容積約為17 L，血漿清除率為2.2 L/h。靜注時30%，口服時10%的藥物以原形從尿排出，其余從膽汁排出。低血藥濃度阻礙了對外源性血管緊張素Ⅱ的反應。因此，進食并未顯著影響這一藥效學效應，代文的藥代動力學不受年齡的影響。 1.1.2.3產品市場容量 據中國化工學會精細化工專業(yè)委員會發(fā)布的《2010年纈沙坦市場調研報告》表明，2010年國內的纈沙坦市場需求量約600萬噸左右，而國內的產量約僅有400萬噸左右，基本處于供不應求的處境；同時， 2010年國外市場約有近200萬噸左右的市場缺口。 綜上所述，目前纈沙坦市場需求缺口約有200萬噸左右，故產品需求旺盛，基本供不應求。 1.1.2.4競爭對手情況及比較 目前國內生產纈沙坦原料藥的企業(yè)有兩百多家，主要生產廠家（按最低產量50噸起）為4家，分別是湖北康寶泰化工有限公司、武漢福德化工原料部、湖北新生源生物工程股份有限公司、武漢貝爾卡生物醫(yī)藥有限公司。 這幾個公司的發(fā)展情況，如表1-1所示。 表 1-1 主要競爭對手公司情況 企業(yè) 纈沙坦輪年產量/噸 經營模式 主要市場 員工數量/人 注冊資本/萬人民幣 湖北康寶泰化工有限公司 200 生產加工 醫(yī)藥出口 51 - 100 6000 武漢福德化工原料部 150 生產型 歐洲,美洲和南非 49 4000 湖北新生源生物工程股份有限公司 100 生產加工、經銷批發(fā) 國際市場 500-1000 3000 武漢貝爾卡生物醫(yī)藥有限公司 50 生產型 中國大陸 201-300 5000 根據上表, 我們具體作比較如下： 我們的優(yōu)勢： （1）生產技術上的優(yōu)勢：由于使用改進過的新工藝，我們的單程收率增加到86.05%，大大的提高了產率，降低了生產成本； （2）產品的質量保證：公司配備了高性能的分析儀器實施高精確的分析，同時對分析方法進行驗證，為確保分析數據的正確性提供了科學的依據。通過應用合理的質量控制方案，結合我們的生產技術，使纈沙坦原料藥的純度高達99.50%。 1.1.2.5產品的市場前景分析 (1) 產業(yè)背景 2009年還是中國醫(yī)藥行業(yè)的政策年，新醫(yī)改政策的頒布、國家基本藥物目錄和醫(yī)療保險藥物的出臺等政策給醫(yī)藥行業(yè)帶來了重大的利好，新醫(yī)改和基本藥物目錄規(guī)劃了未來中國的醫(yī)療保障體系，三年內8000億元財政支出直接改善居民的醫(yī)療水平，這些措施利于醫(yī)藥行業(yè)的長遠和短期發(fā)展。作為醫(yī)藥行業(yè)中的原料藥子行業(yè)，國家政策對予以了大力扶持。 據調查，高品質的醫(yī)藥中間體或原料藥在市場上供不應求，特別對技術有所創(chuàng)新的生產工藝而言，其成本優(yōu)勢更為顯著。 (2) 發(fā)展現狀 依非韋倫是一種半合成二脫氧核苷酸類似物，可抑制HIV-1反轉錄酶，但對HIV-2病毒無活性。本品通過與HIV-1反轉錄酶上的特定位點可逆性結合，終止RNA和DNA依賴性DNA聚合酶的活性，阻止病毒的復制。依法韋倫對人免疫缺陷病毒(HIV)有抑制活性。 總而言之，依非韋倫原料藥市場前景良好，價格也一直居高不下，具有良好的市場前景。 （3）發(fā)展趨勢 據中國化工學會精細化工專業(yè)委員會發(fā)布的《2010年依非韋倫市場調研報告》中《2011-2015年全球依非韋倫供需預測》的數據表明：在未來的五年里，全球的依非韋倫需求將以3%—6%的速度增長，同時，供應量也以3%—5%的速度增長?？傮w而言，在一定時間內，依非韋倫的供需缺口約在300—700噸之間。 2011年依非韋倫需求地區(qū)分布統(tǒng)計圖 (4) 機遇與風險預測 依非韋倫原料藥擁有的機遇為： 1、 醫(yī)療保健政策對對應藥劑的產業(yè)支持與限制的放松，以及醫(yī)療體制的逐步市場化，為產品進入該市場降低了難度。 2、?據有關資料顯示，中國加入WTO以來有利于中小型高新技術企業(yè)發(fā)展；入世以來，由于受關稅降低、藥品知識產權保護及開放藥品批發(fā)、零售服務等因素影響，對于中成藥業(yè)與化學原料藥業(yè)來說，入世是一大利好，以生產硫辛酸原料藥為核心的公司必將贏得更多的發(fā)展機遇和更大的發(fā)展空間。 3、 國家對技術創(chuàng)新的鼓勵政策相繼出臺，使得外部政策環(huán)境相對寬松。 依非韋倫原料藥所面臨的風險： 外部風險： ①國家對醫(yī)藥原料藥的生產、銷售、檢驗、廣告等政策的影響。 ②經銷商銷售能力的不確定性與倒戈的風險。 ③銀行借款風險。 內部風險： ①新技術營銷策略的不確定性導致選擇上的模糊與困難。 ②競爭對手的市場策略改變，導致我方應付策略上的不確定性。 應對措施為： ①提高R&D費用，強化產品的技術優(yōu)勢。 ②多元化經營，化解對單一產品組合的依賴性風險。 1.2 產品的成本利潤分析 1.2.1產品成本估算 生產成本（亦稱產品成本），它是指工業(yè)企業(yè)用于生產和經營銷售產品所消耗的全部費用，包括耗用的原料、主要材料費、輔助材料費、動力費、工資及福利費、固定資產折舊費，低值易耗品攤銷及銷售費用等。通常把生產成本劃分為制造成本、行政管理費、銷售與分銷費用、財務費用和折舊費五大類，前三者總和稱為經營成本。 （1）、直接材料費 根據2011年化工七日訊八月份的市場報價，原料消耗定額如表所示。 硫辛酸原料消耗定額 原料名稱 年消耗量/噸 市場報價/(元/噸） 單耗 各原料年成本/萬元 6，8-二氯辛酸乙酯 60.15 150000.00 1.18 902.25 水和硫化鈉 66.17 4800.00 1.3 31.76 硫磺 10.23 2600.00 0.2 2.66 95%乙醇 120.3 3500.00 2.36 42.11 四丁基溴化銨 5.41 32000.00 0.11 17.31 98%氫氧化鈉 7.22 3200.00 0.14 2.31 36%精制鹽酸 20.96 2000.00 0.41 4.19 乙酸乙酯 156.4 8000.00 2.95 125.12 食鹽 3.01 32000.00 0.06 9.63 無水硫酸鎂 3.01 5100.00 0.06 1.54 活性炭 2.69 35000.00 0.05 9.42 純化水 66.35 1000.00 2.83 6.64 原料總年成本/萬元 1154.93 依非韋倫原料消耗定額 原料名稱 年消耗量/噸 市場報價/(元/噸） 單耗 各原料年成本/萬元 4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺 24.61 50000 0.715 123.05 丙酮 97.21 7000 2.83 68.047 乙基鋅 11.075 1600 0.322 1.772 氯甲酸甲酯 15.94 8800 0.463 14.0272 碳酸鈉 27.54 1600 0.8 4.4064 無水硫酸鈉 5.8 530 0.169 0.3074 環(huán)丙基乙炔鋰 9.6 600 0.279 0.576 乙酸乙酯 211.815 8000 6.157 169.452 活性炭 4.028 35000 0.117 14.098 純化水 78.21 1000 2.274 7.821 原料總年成本/萬元 403.557 纈沙坦原料消耗定額 原料名稱 年消耗量/噸 市場報價/(元/噸） 單耗 各原料年成本/萬元 N-正戊?；i氨酸甲酯 29.065 40000 1.005 116.26 醋酸異丁酯 116.26 9500 4.022 110.447 Pd-c 0.29 6000 0.01 0.174 乙酸乙酯 58.131 8000 0.002 46.5048 H2 87.196 10000 3.016 87.196 丙酮 111.979 7000 3.874 78.3853 活性炭 2.799 35000 0.0968 9.7965 純化水 29.066 1000 1.005 2.9066 原料總年成本/萬元 451.6702 總原料消耗定額=1154.93+403.557+451.6702=2010.1572萬元 （2）、 燃料及動力費 燃料和動力費分別指直接用于工藝過程的燃料和直接供給生產產品所用的水、電、蒸汽、壓縮空氣等費用。根據建廠規(guī)模、蒸氣用量及電機功率等，暫估算每年的燃料動力費=固定投資×15%。 燃料費用=2000×15%=300萬元 （3）、工資與福利費 工資與福利費是指直接參加生產的工人工資和按規(guī)定提取的福利基金。工資部分按設計直接生產工人定員人數和同行業(yè)實際平均工資水平計算；福利基金按一個月工資計算，即一年工資與福利費=每月工資×13，如表所示。 工人工資及福利費表 部門 工作崗位 人員數/人 工資元/月 工資與福利費 生產技術部 部長 1 4000 52000 工藝員 6 1800 140400 操作工 72 1800 1684800 制造事業(yè)部 部長 1 4000 52000 技術管理員 2 1800 46800 設備管理員 2 1800 46800 采購事業(yè)部 部長 1 4000 52000 采購員 2 1800 46800 倉管員 1 1800 23400 調運員 1 1800 23400 質量管理部 質量總監(jiān) 1 3000 39000 質量管理員 2 1800 46800 質量監(jiān)控員 2 1800 46800 質量檢驗員 4 1800 93600 財政管理部 財務總監(jiān) 1 3000 39000 會計 1 1800 23400 出納 1 1800 23400 運營保障部 部長 1 4000 52000 審計員 1 1800 23400 保安組 3 1200 46800 消防組 3 1200 46800 營銷部 部長 1 4000 52000 銷售員 6 1200 93600 市場拓展員 2 1800 46800 后勤處 部長 1 4000 52000 清潔工 6 1200 93600 維修工 6 1200 93600 工資工資及福利總費用/萬 308.1 （4）、車間經費 車間經費是為管理和組織車間生產而發(fā)生的各種費用。車間經費按照車間成本的原材料費，燃料、動力費和工資、福利費之和的一定百分比計算。根據同類型企業(yè)的開支水平和本項目實際情況，取百分比為5%。 車間經費=車間成本×5% =（原材料費+燃料、動力費+工資、福利費）×5% =（2010.1572+300+308.1)×5%=130.9萬元 （5）、企業(yè)管理費 企業(yè)管理費是指為組織和管理全廠生產而發(fā)生的各項費用。企業(yè)管理費按車間成本的一定百分比計算。根據同類型企業(yè)的開支水平和本項目實際情況，取百分比為3%。 即企業(yè)管理費=車間成本×3% =（原材料費+燃料、動力費+工資、福利費+車間經費）×3% =（2010.1572+300+308.1+130.9）×3%=82.475萬元 （6）、 銷售費用 銷售費用是指在產品銷售過程中發(fā)生的運輸、包裝、廣告、展覽等費用。銷售費為工廠成本的一定百分比。根據同類型企業(yè)的開支水平和本項目實際情況，取百分比8%。 銷售成本=工廠成本×8% =（企業(yè)管理費用+車間成本）×8% =（82.475+2010.1572+300+308.1）×8% =216.05萬元 （7）、生產成本 生產成本=銷售成本+工廠成本 =216.05+82.475+2010.1572+300+308.1 =2916.79萬元 1.2.2利潤分析 （1） 銷售收入 銷售收入=商品單價*銷售量 硫辛酸的銷售收入=50*25=1250萬元 依非韋倫的銷售收入=60*25=1500萬元 纈沙坦的銷售收入=45*25=1125萬元 總銷售收入=1250+1500+1125=3875萬元 （2） 稅金 稅金是國家依據稅法向企業(yè)或個人征收的財政資金，用以增加社會積累和對經濟活動進行調節(jié)，具有強制性、無償性和固定性的特點。無論是盈利或虧損，都應照章納稅。稅金是企業(yè)盈利的重要組成部分。與項目的技術經濟評價有關的納稅主要有增值稅、城市維護建設稅和教育附加稅等。 ①增值稅 增值稅是以商品生產流通和勞務服務各個環(huán)節(jié)的增值因素為征稅對象的一種稅。增值稅的計算公式為： 增值稅額=銷項稅額-進項稅額 其中 銷項稅額=含稅銷售收入/（1+稅率）×稅率 進項稅是指企業(yè)購買各種物質而預交的稅金，應從出售產品所交納的增值稅中扣除。進項稅額的計算為： 進項稅額=購入品的外購含稅成本/（1+稅率）/稅率 本公司屬于化工企業(yè)，基本稅率為17%，故有： 增值稅額=3875/（1+17%）×17%-2010.1572/（1+17%）×17%=270.96萬元 ② 城市維護建設稅 對于生產企業(yè)，其稅額為： 城市維護建設稅額=增值稅額×城建稅率 由于廠址所在地位城市，其城建稅率為7%，故有： 城市維護建設稅額=270.96×7%=18.97萬元 ③ 教育費附加 教育費附加=增值稅額×2% 故有： 教育附加費=270.96×2%=5.42萬元 ④ 所得稅 所得稅是對銷售利潤的企業(yè)普遍征收的一種稅。對中小型企業(yè)一般為20%。所得稅應如下計算： 所得稅額=應納稅所得額×所得稅率 應納所得稅=銷售收入-總成本-增值稅額-城市維護建設稅額-教育費附加 = 3875-2916.79-270.96-18.97-5.42 =662.86萬元 故有： 所得稅額=662.86×20%=132.57萬元 （3）利潤 利潤是勞動者為社會勞動所創(chuàng)造價值的一部分，是反映項目經濟效益狀況的最直接、最重要的一項綜合指標。 毛利潤=銷售收入-生產成本=3875-2916.79=958.21萬元 銷售利潤=毛利潤-銷售稅金=958.21-270.96-18.97-5.42=662.86萬元 凈利潤=銷售利潤-所得額=662.86-132.57=530.29萬 第2章 產品制造規(guī)劃 2.1產品制造和技術設備現狀 2.1.1企業(yè)硬件與產品制造 生產制造所需的廠房和主要設備 ①藥廠由以下幾個部分組成：主要生產車間，輔助生產車間，倉庫，環(huán)保設施，辦公樓，質檢樓，全廠性管理設施和生活設施，運輸道路設施等。本次設計設計的藥廠組成有： 主要生產車間包括原料藥生產車間和精烘包車間。 輔助生產車間包括機修。 倉庫包括原輔料倉庫，成品倉庫。 動力包括鍋爐房，配電房，冷凍房。 環(huán)保設施包括三廢處理站。 ②主要涉及的設備有環(huán)合反應釜、結晶反應釜、水解反應釜、離心機、冷凝器、計量罐貯罐、配堿反應釜等。 （2）產品制造的穩(wěn)定性與可靠性 我們按照相關法律和法規(guī)，在保證經濟合理基礎上，結合實際情況進行總圖布置，首先在物流方面做到穩(wěn)定與快捷，以最省的時間和按時按量不出差錯的運輸來支持生產運營；其次，我們盡可能選用適合生產的新型化工設備，在規(guī)模生產中保證安全可靠，在建立符合安全生產法律法規(guī)的流水線、營造全廠員工放心的可靠工作環(huán)境的前提下提高效率和產量；再次，我們在技術類員工、質保部員工的聘請中進行嚴格把關，上崗前進行系統(tǒng)培訓，以健全科學的管理制度和激勵機制確保這些員工的工作質量，從點到面，保證整條生產線的安全、穩(wěn)定。 2.1.2原料、供貨者和資源需求 （1）物料需求及其保證 為保證公司物料需求平衡，公司將采用物料需求計劃（MRP）。 物料需求計劃（MRP）是一種推式體系，即根據預測和客戶訂單安排生產計劃。這種方法是為了實現最大化效率和大批量生產來降低單位成本而設計的。 我公司采用連續(xù)化的生產，生產可以滿足隨時到來的訂單，即使有多余，量也不會大，倉儲負擔也非常小。 供貨者概況 本工藝采用的起始原料為6，8二氯辛酸乙酯、乙基鋅、氯甲酸甲酯、濃鹽酸等，所需原料在上海、江蘇、武漢、北京等地均有廠家生產。 從節(jié)約運輸費用的的角度出發(fā)，我們采取集中購買的方法。 經過考察后發(fā)現上海，江蘇等地區(qū)集中了大量的大型化工原料生產企業(yè)，化工產品種類相對齊全，供應充足，價格相對低廉。 （3）資源的需求量 ①工程用水 根據本廠生產情況，工程用水消耗量如表所示。 工程用水消耗量 序號 用水項目 使用人數或單位數 單位 用水量標準（dm3） 用水量（dm3/ h） 1 員工生活用水 131 人/天 200 1091.67 2 鍋爐補水 1 小時 203651 203651 3 冷凍補水 1 小時 40 40 4 冷凍鹽補水 1 小時 3221 3221 5 綠化及道路灑水 33278.3 平方米 2 5546.38 6 城鎮(zhèn)配水管網漏水損量 按以上內容的10%估算 21355 7 小計 234905 dm3/ h 8 未預見水量 按以上內容的10%估算 23490.5 9 合計 258395.46 dm3/ h 2.2質量控制和質量改進計劃 2.2.1生產周期標準的制定以及生產作業(yè)計劃的編制 生產周期是指產品從開始投產至產出的全部時間。在工業(yè)中，是指該產品從原材料投入生產開始，經過加工，到產品完成、驗收入庫為止的全部時間。生產周期的制定如表所示。 生產周期 工段 崗位 單批操作時間/h 環(huán)合 二硫化鈉配制 3 環(huán)合反應 2 加熱回流 8 水解 水解反應 3 減壓濃縮 8 萃取 1 洗滌 0.5 干燥 1 過濾 0.5 減壓濃縮 2.5 結晶、離心、洗滌、干燥 4 精制 脫色 1 加熱回流 2 過濾 1 結晶、離心、干燥 4 2.2.2產品質量控制的方法 質量控制是質量管理的一部分，致力于滿足質量要求。質量控制的目標就是確保產品的質量能滿足顧客、法律法規(guī)等方面提出的質量要求，如適用性、可靠性、安全性。質量控制的范圍涉及產品質量形成全過程的各個環(huán)節(jié)，如設計過程、采購過程、生產過程、安裝過程等。 質量控制的工作內容包括作業(yè)技術和活動，也就是包括專業(yè)技術和管理技術兩個方面。圍繞產品質量形成全過程的各個環(huán)節(jié)，對影響工作質量的人、機、料、法、環(huán)五大因素進行控制，并對質量活動的成果進行分階段驗證，以便及時發(fā)現問題，采取相應措施，防止不合格重復發(fā)生，盡可能減少損失。因此，質量控制應貫徹預防為主與檢驗把關相結合的原則。 (1)、對企業(yè)員工進行嚴格培訓和定期考核，主要確保生產部門的成員在操作、生產技術、產品檢驗等方面能夠做到符合較高標準； (2)、定期維護、檢修生產設備，及時更換老舊設備，關注新型設備的發(fā)展狀況，選擇最合適最有利于高質量生產的設備； (3)、嚴格按照相關法律法規(guī)來布置廠區(qū)、車間，制訂生產管理條例和操作方法； (4)、在保證安全生產、質量生產和經濟效益的基礎上，通過各方面手段最大限度的節(jié)約能源、保護環(huán)境。 在這里我們強調一下生產過程質量的控制，它是質量保證工作的一部分。 結合過程質量控制，我們可以引入現場質量管理方法3C，即現場質量管理過程控制“三確認”。在企業(yè)已有的先進生產技術和健全規(guī)范的質量管理制度的基礎上，以嚴格而科學的現場質量管理、高素質的員工隊伍為條件，對質量本身這個硬性指標，從主動預防管理著手，不依賴于事后被動的檢驗管理，形成事先人人參與的質量保證體系。具體運作方法如下： （1）、確認上道工序中間產品的加工質量：本工序的操作者必須用標準等，對上道工序流轉下來中間產品進行確認。如果上道工序質量不合格，應做好記錄，經車間副主任確認并把不合格品返回上道工序。只有完全合格，才可進行本道工序的操作，否則，前者的問題造成質量事故，完全由本工序操作者負責并承擔； （2）、確認本工序加工的技術工藝要求和加工質量：操作者必須在加工前確認本工序的加工內容、相關技術要求、加工的設備、工裝及有關的工藝條件和參數，操作時必須嚴格按照崗位標準操作規(guī)程操作，嚴格遵守崗位標準操作規(guī)程和工藝紀律，確認自己的操作過程是否符合技術要求，發(fā)現問題要及時提出，經車間技術副主任確認處理后再進行操作，不允許只憑經驗拋開標準進行操作，對自己的操作過程要進行質量確認，否則造成的質量問題由自己負責并承擔； （3）、確認交付下道工序的完成品質量：本工序完成品完成后要確認，質量合格后才能轉到下工序，確認用統(tǒng)一標準，用不同眼光審視。如果發(fā)現問題，應立即整改，不得將不合格品轉入下工序，對不合格品要會同副主任進行分析，找出原因，擬定對策，預防同類問題的再發(fā)生。 這種質量3C確認法，與傳統(tǒng)的“互檢”法比較相似，不同的關鍵點在于，傳統(tǒng)的“互檢”只是挑出別人的毛病，于自己并無關系；而這種確認法則講求確認者的責任，要求本工序的操作者必須同時承擔起上道工序的責任，一環(huán)扣一環(huán)，環(huán)環(huán)相扣，使質量責任制真正落實到每個操作者肩上，通過相應的考核，真正實現責任與利益的統(tǒng)一，為質量問題薪酬索賠鋪墊基礎，逐步實施上下工序之間形成“生產商”與“客戶”之間的利益關系，從人本的根源進行變革。 其他有利于質量控制的方法有: （1）、做好產品的首檢與抽檢工作：首檢的目的是通過產品的首件確認，在無質量異常的情況下投入批量生產，防止不良發(fā)生；而抽檢是確定工序的穩(wěn)定性，通過抽檢進一步掌握產品的質量動態(tài)，并根據其波動情況對生產工藝進行適當調整，最終保證產品質量。 （2）、全面進行質量意識的教育培訓。 （3）、嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程。 （4）、督促工廠認真搞好文明生產，保持良好的生產秩序，合理配備工位器具，保證生產通道暢通。綠化環(huán)境，防止污染和灰塵。加強現場管理，推行“6S”管理（整理、整頓、清掃、清潔、素養(yǎng)、安全）。 （5）、督促工廠組織好設備維修工作，保持設備的技術狀態(tài)良好。 第3章 營銷策略 3.1產品定位 公司產品定位于原料藥，通過技術革新，公司的原料藥純度高達99.5%，完全滿足中國藥典的質量要求。 3.1.1 產品的質量、性能改進 ①為了確保產品質量，公司按照GMP的要求建立了從原料進貨到包裝、儲存直至產品出貨的完善的質量保證體系，制定并嚴格執(zhí)行著高于國家藥典標準的企業(yè)內控標準。 ②公司配備了高素養(yǎng)的技術人員和高性能的分析儀器實施高精度的分析，同時對分析方法進行驗證，為確保分析數據的正確性提供了科學的依據。 3.1.2新產品的研發(fā)與推廣 我們在保證產品質量的前提下，不斷開發(fā)多種規(guī)格的產品，研發(fā)具有市場潛力的各種功能產品。 建立商標防護網，注冊品牌和商標，包括相關或相近的品牌、商標名，利用有關國際條約保護自己的權益；提前在網絡上注冊公司的域名，為發(fā)展電子商務打下基礎；宣傳產品品牌，提高品牌知曉度。 3.2銷售方案 原料藥作為特定的醫(yī)藥中間產物，因遠離終端市場和消費者，廣告宣傳和策劃方面難于創(chuàng)新，故有其特定的營銷模式，常以大宗量、低成本、價格戰(zhàn)、尋找供需缺口等取勝。 3.2.1市場機構和營銷渠道的選擇 擬采取的營銷渠道有兩種：一是自建銷售網絡；二是利用現有渠道。 ① 建立以武漢為中心的銷售網絡：將全國劃分為東北、華北、華中、華南、華東、西北、西南七大區(qū)域。每一區(qū)域設一個分銷中心，由區(qū)域分銷中心和代理商共同開發(fā)市場，并且負責監(jiān)管這一區(qū)域代理商的工作和二級網絡的建設。盡量在銷售網絡未建設或未完善的地區(qū)選擇經銷商，避免與現有渠道的銷售網絡產生矛盾。隨著公司銷售網絡不斷完善，將逐步減少經銷商的銷售范圍。銷售網絡的建立原則是為客戶提供最高效率的服務。 ② 利用現有經銷商：公司處于起步階段，銷售網絡正在逐步建設，利用經銷商現成的銷售網絡彌補自建的銷售網絡的不足，擴大市場范圍，并吸引有良好關系網絡、有能力的代理人才，完善自建的銷售網絡。 同時，建立公司網站與客戶資源管理庫，積極推動公司網絡營銷的開展，適時開展電子商務。及時收集試用后的反饋信息，并根據情況采取相應的措施，保證產品順利進入市場。 3.2.2營銷隊伍和管理 根據我們所制訂的人員和組織結構，我們將在銷售部安置6名售后員、2名市場拓展員組成我公司的營銷隊伍。他們將主要負責推銷、售后服務、渠道支持、產品修正等方面的工作。公司將引進一批在醫(yī)藥學領域中具備專業(yè)性、服務性、職業(yè)性的高素質醫(yī)藥代表（MR），他們嚴格遵循《藥品推廣行為準則》，傳遞醫(yī)學、藥學信息。通過與醫(yī)師藥師的學術交流，提供正確合理的最新用藥信息，收集、處理、反饋產品的安全性、有效性、質量、不良反應（ADR）情報，確?；颊哂盟幍陌踩行А? 我們將以達到市場目標、分工合作、形象匹配和同舟共濟四個原則來進行隊伍的選拔工作，著重審查員工的交際能力、表達能力、適應力、創(chuàng)新能力和個人魅力。 3.2.3促銷計劃和廣告策略 （1）促銷計劃 促銷實質上是一種溝通活動，即營銷者發(fā)出刺激消費的各種信息，把信息傳遞到一個或更多的目標對象，以影響其態(tài)度和行為。 （2）廣告策略 對于公司相應的廣告策略，主要分為產品策略、市場策略、媒介策略和實施策略。 3.3產品售后服務 現以硫辛酸藥劑為例闡述產品售后服務。 建立信息交流反饋渠道，包括銷售渠道中的反饋和電子商務的網絡反饋，做好產品的質量、服務的反饋信息處理，根據客戶需要不斷改進產品；與顧客保持關系，固定長期業(yè)務關系；最大程度滿足客戶需要；適時舉辦信息交流活動，搭建溝通橋梁。 第4章 物流方案 4.1運輸方案 4.1.1原材料運輸 原材料的運輸情況，如表所示。 　 原材料供應一覽表 　 含量（%） 價格/（元/噸） 來源及運輸方式 6,8-二氯辛酸乙酯 ≥99 150000 江蘇/鐵路 水合硫化鈉 ≥99 4800 江蘇/鐵路 硫磺 ≥99 2600 江蘇/鐵路 95%乙醇 ≥95 3500 江蘇/鐵路 四丁基溴化銨 ≥99 32000 江蘇/鐵路 98%氫氧化鈉 ≥98 3200 江蘇/鐵路 36%精制鹽酸 ≥36 2000 江蘇/鐵路 乙酸乙酯 ≥99 8000 江蘇/鐵路 食鹽 ≥96 32000 江蘇/鐵路 無水硫酸鎂 ≥98 5100 江蘇/鐵路 活性炭 ≥99 35000 江蘇/鐵路 4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺 ≥99 50000 上海/鐵路 丙酮 ≥99 7000 上海/鐵路 乙基鋅 ≥99 1600 上海/鐵路 氯甲酸甲酯 ≥99 8800 上海/鐵路 碳酸鈉 ≥99 1600 上海/鐵路 無水硫酸鈉 ≥99 530 上海/鐵路 N-正戊酰基纈氨酸甲酯 ≥99 40000 上海/鐵路 醋酸異丁酯 ≥99 9500 上海/鐵路 4.1.2產品運輸 本節(jié)所述方案用于公司產品的發(fā)出和退貨運輸兩方面。產品運輸方式會根據具體情況變化而變化。如果是短距離，則一般采用自行運輸，即用公司旗下的車隊輸送；如果是中遠距離，一般采用委外運輸；特殊情況下采用的運輸方案需經銷售部經理批準。 由于本公司年生產規(guī)模僅75噸，年原材料運入量不及2000噸，故采用汽車運輸最符合本公司成本控制的原則。 4.2倉儲方案 用倉庫儲藏倉儲就是在指定的場所儲存物品的行為。它是集中反映工廠物資活動狀況的綜合場所，是連續(xù)生產、供應