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腎上腺受體與心血管系統(tǒng)及相關(guān)藥物 1 2 3 4 5 6 7 囊泡內(nèi)貯存 8 以胞裂外排的形式釋放 9 再攝取1 uptake1 被突觸前膜攝取貯存在囊泡中75 90 再攝取2 uptake2 小部分被被非神經(jīng)組織重?cái)z取 最后被兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 COMT 和單胺氧化酶 MAO 滅活 10 11 受體 能與遞質(zhì)或藥物特異性結(jié)合 能傳遞信息和產(chǎn)生藥理效應(yīng)的細(xì)胞蛋白組分 12 13 14 能與腎上腺素 AD 或去甲腎上腺素 NA NE 結(jié)合的受體稱(chēng)為腎上腺素受體 分為 兩型 15 分布 受體 1 突觸后膜 皮膚 黏膜 內(nèi)臟血管 2 突觸前膜 反饋抑制 受體 1 心臟 2 血管 支氣管 16 腎上腺素受體的效應(yīng) 17 18 腎上腺素受體結(jié)構(gòu) 19 腎上腺素受體結(jié)構(gòu) 20 21 22 23 1 直接作用于受體激動(dòng)藥 agonist 與腎上腺素能受體結(jié)合后能激動(dòng)受體 呈擬似遞質(zhì)作用阻斷藥 blocker 與腎上腺素能受體結(jié)合后不激動(dòng)受體 阻斷遞質(zhì)與受體結(jié)合 藥物的作用方式 24 腎上腺素激動(dòng)藥 1 2 R激動(dòng)藥 ISO 1 R激動(dòng)藥 多巴酚丁胺 2 R激動(dòng)藥 沙丁胺醇 25 腎上腺素受體阻斷藥 1 2 R阻斷藥 普萘洛爾 1 R阻斷藥 阿替洛爾 R阻斷藥 拉貝洛爾 26 2 影響遞質(zhì) 影響遞質(zhì)釋放 NE釋放 麻黃堿 間羥胺 NE釋放 可樂(lè)定 碳酸鋰 影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 貯存 利舍平 可卡因 去甲丙米嗪 影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)化 合成酶抑制劑 27 腎上腺素受體激動(dòng)藥 adrenoceptoragonists 又稱(chēng)為 擬腎上腺素藥 adrenomimeticdrugs 擬交感胺類(lèi)藥物 sympathomimeticamines 28 一 構(gòu)效關(guān)系 腎上腺素受體激動(dòng)藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為 苯乙胺 苯乙胺由三部分組成 苯環(huán) 碳鏈 氨基 29 1 兒茶酚胺 catecholamines 屬兒茶酚胺的藥物有 腎上腺素 去甲上腺素 異丙腎上腺素 多巴胺 2 非兒茶酚胺屬非兒茶酚胺的藥物有 間羥胺 麻黃堿 甲氧明 苯腎上腺素 新福林 30 3 兒茶酚胺的結(jié)構(gòu)與藥物作用強(qiáng) 弱及時(shí)間長(zhǎng) 短有關(guān) 兒茶酚胺藥物作用強(qiáng) 維持時(shí)間短 易被COMT滅活 非兒茶酚胺藥物作用弱 維持時(shí)間長(zhǎng) 不易被COMT滅活 4 碳原子上的氫被 CH3取代后 不被MAO滅活 作用時(shí)間長(zhǎng) 易被神經(jīng)末梢攝取 并促進(jìn)遞質(zhì)釋放 如間羥胺 麻黃堿 31 5 胺基上的氫被不同基團(tuán)取代后 藥物對(duì) 受體選擇性產(chǎn)生改變 如H原子被 CH3取代后 為腎上腺素 對(duì) 1受體有活性 H原子被異丙基取代后 為異丙腎上腺素 對(duì) 1 2受體有活性 對(duì) 受體無(wú)活性 32 二 分類(lèi) 受體激動(dòng)藥腎上腺素受體激動(dòng)藥 受體激動(dòng)藥 受體激動(dòng)藥 33 受體激動(dòng)藥 腎上腺素 adrenaline AD epinephrine 腎上腺髓質(zhì) Ad85 NA15 NA苯乙胺 N 甲基轉(zhuǎn)移酶AD藥用AD為腎上腺髓質(zhì)提取或人工合成品 34 藥理作用 作用機(jī)制 激動(dòng) 1受體和 1 2受體 對(duì)受體激動(dòng)作用強(qiáng)度相等 1 血管收縮擴(kuò)瞳 2 負(fù)反饋調(diào)節(jié) 1 心臟興奮 三加 2 平滑肌擴(kuò)張血管擴(kuò)張正反饋調(diào)節(jié) 皮膚 粘膜 內(nèi)臟 心臟 骨骼肌 35 藥理作用 1 心臟 三加 激動(dòng) 1受體 心臟興奮性增加 心收縮力加強(qiáng) 傳導(dǎo)加快 心率加快致心輸出量增加 耗氧量增加 劑量大或靜脈注射過(guò)快時(shí) 可出現(xiàn)心律失常 甚至心室顫動(dòng) 36 藥理作用 2 血管激動(dòng) 1受體 皮膚 粘膜 腸系膜 腎血管收縮 激動(dòng) 1受體 血壓升高 提高灌注壓激動(dòng) 2受體冠狀血管擴(kuò)張腺苷作用骨骼肌和肝血管擴(kuò)張 37 藥理作用 3 血壓小劑量AD 收縮壓升高 心臟興奮 心輸出量增加 舒張壓不變或下降 脈壓差變大 這是因?yàn)楣趋兰⊙軘U(kuò)張 抵消或超過(guò)皮膚粘膜血管收縮 大劑量AD 收縮壓 舒張壓升高 脈壓差變小 這是因?yàn)槠つw粘膜血管收縮超過(guò)骨骼肌血管擴(kuò)張 38 藥理作用 4 支氣管 三大效應(yīng) 激動(dòng)支氣管平滑肌 2受體 使支氣管擴(kuò)張 并抑制肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏介質(zhì) 激動(dòng)支氣管平滑肌 1受體 粘膜血管收縮 通透性降低 消除粘膜水腫 5 胃腸平滑肌張力降低 6 血糖升高 激動(dòng) 受體 促進(jìn)糖原分解 降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝取 抑制胰島釋放 39 臨床應(yīng)用 1 心臟驟停心室內(nèi)注射 三聯(lián)針 阿托品 利多卡因 阿托品 斷 利多卡因抗室顫 40 臨床應(yīng)用 2 過(guò)敏性休克 AD首選 41 臨床應(yīng)用 3 支氣管哮喘急性發(fā)作 42 臨床應(yīng)用 4 與局麻藥配伍目的 收縮血管 減少局麻藥吸收 延長(zhǎng)局麻作用時(shí)間 減少局麻藥吸收中毒 局麻藥中AD的濃度為1 25000 一次用量不超過(guò)0 3mg 43 不良反應(yīng) 心悸 煩躁 頭痛 血壓升高 心律失常 心室顫動(dòng) 禁用于心 腦血管疾病患者 糖尿病及甲亢患者 44 麻黃堿 ephedrine 麻黃堿是從中藥麻黃中提取的生物堿 現(xiàn)已人工合成 作用機(jī)制 1 直接作用 激動(dòng) 1 2 1 2受體 2 間接作用 促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA 45 作用特點(diǎn) 與Ad比較 1 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 口服有效 2 對(duì)心臟 血管 血壓及支氣管平滑肌的作用弱 慢 持久 維持3 6h 3 易通過(guò)血腦屏障 中樞興奮作用明顯 表現(xiàn)為精神興奮 不安和失眠 4 快速耐受性 與受體飽和及遞質(zhì)耗竭有關(guān) 46 臨床應(yīng)用 1 防治輕度支氣管哮喘 對(duì)重癥急性發(fā)作明顯無(wú)效 2 消除鼻粘膜充血引起的鼻塞 0 5 1 溶液滴鼻 3 防治低血壓狀態(tài)4 緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀 47 多巴胺 dopamine DA DA為NA的前體物 藥用為人工合成品 體內(nèi)過(guò)程 1 DA口服易在腸和肝中破壞 口服無(wú)效 2 靜脈滴注給藥 在體內(nèi)易被MAO和COMT所滅活 作用時(shí)間短 3 DA不易通過(guò)血腦屏障 外周給藥無(wú)中樞作用 48 藥理作用 作用機(jī)制 激動(dòng) 1 1及DA受體1 激動(dòng) 1受體 皮膚 粘膜血管收縮 血壓升高 其作用比NA弱 也不引起局部組織缺血壞死 2 激動(dòng) 1受體 心收縮力增強(qiáng) 心輸出量增加 對(duì)心率影響較小 與AD ISO比不引起心率失常 49 藥理作用 3 激動(dòng)DA受體 1 腎 腸系膜及冠狀血管擴(kuò)張 由于DA激動(dòng)D1受體而激活腺苷酸環(huán)化酶 使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加而引起血管擴(kuò)張 腎血管擴(kuò)張 血流量增加 腎小球?yàn)V過(guò)增加 尿量增加 腎功能改善 2 激動(dòng)腎小管D1受體 排Na 利尿 50 臨床應(yīng)用 1 治療各種休克 是理想的抗休克藥 因作用時(shí)間短 需靜脈連續(xù)滴注給藥 開(kāi)始滴注速度為2 5ug kg min 用藥前必需補(bǔ)足血容量 2 可用于急性腎功能衰竭及心功能不全 51 受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素 noradrenaline NA norepinephrine NE 體內(nèi)過(guò)程 本品口服不吸收 在堿性腸液中易破壞 不宜皮下及肌肉注射 也不宜靜脈注射 一般采用靜脈滴注給藥 52 藥理作用 作用機(jī)制 對(duì) 受體具有強(qiáng)大的激動(dòng)作用對(duì) 1受體激動(dòng)作用較弱對(duì) 2受體無(wú)作用激動(dòng)突觸前膜 2受體 負(fù)反饋抑制NA的釋放 53 藥理作用 1 血管激動(dòng)血管 1受體 使血管收縮 主要是小動(dòng)脈 小靜脈血管收縮 血管收縮強(qiáng)度順序是 皮膚 粘膜血管腎臟血管腦 肝 腸系膜血管骨骼肌血管 54 藥理作用 2 心臟激動(dòng)心臟 1受體 心肌收縮力加強(qiáng) 心率加快 傳導(dǎo)加快 心輸出量增加 大劑量可引起心率失常 3 血壓小劑量NA興奮心臟 收縮壓升高 血管收縮不明顯 舒張壓不變 脈壓差變大 大劑量收縮壓和舒張壓升高 脈壓差變小 55 臨床應(yīng)用 1 休克2 藥物中毒性低血壓 如氯丙嗪引起的體位性低血壓 3 上消化道出血 不良反應(yīng) 1 局部組織缺血壞死2 急性腎功能衰竭 56 間羥胺 metaraminol 阿拉明 aramine 為人工合成品作用機(jī)制 1 直接作用于 1受體和 1受體 1受體作用較弱 2 間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取 進(jìn)入囊泡 置換囊泡中的NA 促進(jìn)NA釋放 57 作用特點(diǎn) 1 間羥胺收縮血管作用及升高血壓作用比NA弱 因不被MAO滅活 故升壓作用持久 為NA的代用品 用于各種休克的早期 2 1受體興奮作用較弱 不引起心率失常 3 本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 因收縮血管作用較弱 可肌注 不引起局部組織缺血壞死 58 作用特點(diǎn) 4 對(duì)腎血管無(wú)明顯收縮作用 不引起急性腎功能衰竭 5 快速耐受性 因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少 效應(yīng)也逐漸減弱 59 受體激動(dòng)藥 異丙腎上腺素 isoprenaline ISO 藥用為人工合成品 體內(nèi)過(guò)程 1 口服吸收無(wú)效 口服后在腸粘膜與硫酸基結(jié)合而失活 2 氣霧劑吸入給藥 吸收較快 3 舌下給藥 舌下靜脈叢吸收 4 靜脈滴注給藥 因不被MAO所代謝 作用時(shí)間較長(zhǎng) 60 藥理作用 作用機(jī)制 激動(dòng) 受體 對(duì) 1 2受體無(wú)選擇性 強(qiáng)度相等 對(duì) 受體無(wú)作用 1 心臟激動(dòng) 1受體 其作用比NA AD強(qiáng) 61 藥理作用 2 血管激動(dòng)骨骼肌血管 2受體 血管擴(kuò)張 冠狀血管擴(kuò)張 血流量增加 3 血壓興奮心臟 收縮壓升高 骨骼肌血管 舒張壓下降 總體反應(yīng)為血壓下降 4 激動(dòng)支氣管平滑肌 2受體 支氣管舒張 抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放 62 臨床應(yīng)用 1 支氣管哮喘 用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作 舌下或氣霧給藥 2 房室傳導(dǎo)阻滯 治療房室傳導(dǎo)阻滯 舌下或靜脈滴注給藥 3 心臟驟停 比AD作用強(qiáng) 心室內(nèi)注射 4 感染性休克 應(yīng)補(bǔ)足血容量 63 不良反應(yīng) 1 心悸 頭暈 2 心律失常 嚴(yán)重時(shí)心動(dòng)過(guò)速 甚至心室顫動(dòng) 禁用于冠心病 心肌炎及甲亢 64 腎上腺素受體阻斷藥 adrenoceptorblockingdrugs 抗腎上腺素藥 antiadrenergicdrugs 腎上腺素受體拮抗藥 adrenoceptorantagonists 65 受體阻斷藥 受體阻斷藥能選擇性與 受體結(jié)合 阻斷遞質(zhì)或受體激動(dòng)藥與受體的表現(xiàn)結(jié)合 拮抗它們對(duì) 受體的興奮作用 而產(chǎn)生抗腎上腺素的作用 表現(xiàn)為動(dòng)靜脈血管擴(kuò)張 外周阻力降低 血壓下降 反射性使心率加快 66 這類(lèi)藥物可產(chǎn)生抗腎上腺素的升壓作用 使腎上腺素的升壓翻轉(zhuǎn)為降壓 這種現(xiàn)象稱(chēng)為 腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn) adrenalinereversal 這是因?yàn)锳D可激動(dòng) 受體和 2受體 本類(lèi)藥物阻斷了 受體 而保留了 2受體的作用 導(dǎo)致骨骼肌血管擴(kuò)張 血壓下降 這類(lèi)藥物引起的血壓下降不能用AD治療 只能用NA治療 67 1 2受體阻斷藥酚妥拉明 芐酚明 受體阻斷藥 1受體阻斷藥哌唑嗪 為降壓藥 2受體阻斷藥育亨賓 為科研工具藥 68 短效類(lèi)酚妥拉明 phentolamine 立其丁 regitine 酚妥拉明生物利用度低 口服吸收差 口服給藥的療效只有注射給藥的20 口服后30min療效達(dá)高峰 維持3 6h 肌肉注射維持30 50min 69 藥理作用 作用機(jī)制 選擇性阻斷 1 2受體 對(duì) 受體無(wú)作用 酚妥拉明與 受體結(jié)合較松散 易于解離 為競(jìng)爭(zhēng)性 受體阻斷藥 1 血管 血管擴(kuò)張 外周阻力降低 血壓下降 具有明顯的AD翻轉(zhuǎn)作用 直接血管擴(kuò)張作用和阻斷 1受體作用 70 藥理作用 2 心臟心臟興奮 心收縮力加強(qiáng) 心率加快 心輸出量增加 其原因是 1 血管擴(kuò)張 血壓下降反射性興奮心臟 2 阻斷突觸前膜 2受體 促進(jìn)前膜釋放NA 激動(dòng)心臟 1受體 71 藥理作用 3 擬膽堿樣作用 興奮胃腸平滑肌 組胺樣作用 胃酸分泌增加 皮膚潮紅 臨床應(yīng)用 1 外周血管痙攣性疾病 如肢端動(dòng)脈痙攣性病 2 靜脈滴注NA外漏酚妥拉明5 10mg 10ml生理鹽水浸潤(rùn)注射 72 臨床應(yīng)用 3 抗休克適用于感染性 心源性和神經(jīng)性休克 目的 擴(kuò)張血管 降低外周阻力 增加血液灌注 改善微循環(huán) 增加心輸出量 降低肺循環(huán)阻力 防止肺水腫發(fā)生 用藥前必需補(bǔ)足血容量與NA合用目的是阻斷 受體 保留 受體作用 73 臨床應(yīng)用 4 急性心肌梗死和充血性心力衰竭機(jī)制 擴(kuò)張血管 降低外周阻力及心臟后負(fù)荷 心輸出量增加 心肌氧耗降低 心力衰竭減輕 74 臨床應(yīng)用 5 嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的主要癥狀是持續(xù)高血壓 腎上腺嗜鉻細(xì)胞含AD 酚妥拉明可使血壓下降 斷 75 不良反應(yīng) 1 體位性低血壓2 胃腸平滑肌興奮引起腹痛 腹瀉 嘔吐 3 誘發(fā)和加重潰瘍 擬膽堿作用 胃酸分泌增加 4 心動(dòng)過(guò)速 心率失常 誘發(fā)和加重心絞痛 76 長(zhǎng)效類(lèi)酚芐明 phenoxybenzamine 酚芐明為人工合成品 口服吸收差 只有20 30 吸收 因剌激性強(qiáng) 不作皮下和肌肉注射 常采用緩慢靜脈注射給藥 靜脈注射后1h達(dá)高峰 本藥脂溶性高 主要分布于脂肪組織中 緩慢釋放 77 藥理作用 酚芐明與 受體結(jié)合比較牢固 持久 為非競(jìng)爭(zhēng)性 受體阻斷藥 特點(diǎn) 1受體阻斷作用緩慢 強(qiáng)大 持久 一次用藥可維持3 4天 具有顯著的降壓作用 心率加快 血管擴(kuò)張反射 阻突觸前 2受體 78 臨床應(yīng)用 1 外周血管痙攣性疾病2 抗休克3 治療嗜鉻細(xì)胞瘤4 良性前列腺增生引起的排尿困難 不良反應(yīng) 體位性低血壓 心動(dòng)過(guò)速 心率失常 79 受體阻斷藥 adrenoceptorblockers adrenoceptorantagonists 本類(lèi)藥主要阻斷NA AD與受體結(jié)合 為典型的競(jìng)爭(zhēng)性 受體阻斷藥 80 斷 斷三減效應(yīng)心力 心率 傳導(dǎo)致心輸量 耗氧量減少腎素減少 血壓下降 斷平滑肌收縮血管收縮 應(yīng)用心動(dòng)過(guò)速心絞痛高血壓支哮禁 81 藥理作用 1 受體阻斷作用 1 心臟 1受體阻斷心率減慢 房室傳導(dǎo)減慢 心收縮力減弱 心輸出量減少 心肌氧耗量降低 血壓稍降低 此作用是本類(lèi)藥物的藥理作用基礎(chǔ) 82 藥理作用 2 血管與血壓短期應(yīng)用 受體阻斷藥 由于阻斷 2受體和代償性交感反射 可使肝 腎 骨骼肌 冠脈血流量都有不同程度減少 但長(zhǎng)期應(yīng)用可使外周阻力恢復(fù)原來(lái)水平 使腎素減少 使血壓下降 受體阻斷藥對(duì)正常人影響不明顯 對(duì)高血壓患者具有降壓作用 83 藥理作用 3 支氣管平滑肌 2受體阻斷 支氣管收縮 呼吸道阻力增加 作用較弱 對(duì)正常人無(wú)影響 但對(duì)哮喘的病人 可誘發(fā)和加重哮喘 哮喘病人禁用 4 代謝糖原分解與 2受體激動(dòng)有關(guān) 受體阻斷藥和 2受體阻斷藥合用時(shí)可拮抗腎上腺素所致的血糖升高 84 藥理作用 5 腎素 受體阻斷藥可阻斷腎小球旁器細(xì)胞的 1受體而抑制腎素的釋放 2 內(nèi)在擬交感活性 intrinsicsympathomimeticactivity ISA 有些 受體阻斷藥與 受體結(jié)合后阻斷 受體 同時(shí)對(duì) 受體具有部分激動(dòng)作用 partialagonisticaction 稱(chēng)為內(nèi)在擬交感活性 85 藥理作用 3 膜穩(wěn)定作用 membranestabilizingactivity 有些 受體阻斷藥可降低細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性 具有與局麻藥及奎尼丁樣的作用 稱(chēng)膜穩(wěn)定作用 86 臨床應(yīng)用 1 心率失常2 心絞痛3 高血壓4 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)5 充血性心力衰竭 在心肌狀況嚴(yán)重惡化之前早期應(yīng)用 改善心臟舒張功能 延緩兒茶酚胺對(duì)心臟的損害 87 不良反應(yīng) 1 誘發(fā)或加重支氣管哮喘2 抑制心臟功能 嚴(yán)重心功能不全 竇性心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯的病人可加重病情 故禁用 3 反跳現(xiàn)象 突然停藥 使原有的疾病加重 與 受體上調(diào)有關(guān) 88 普萘洛爾 propranolol 心得安 特點(diǎn) 1 口服吸收快而完全 吸收率大于90 1 3h血濃達(dá)高峰 t1 2為2 5h 2 首關(guān)消除強(qiáng) 60 70 生物利用度低 僅為30 3 蛋白結(jié)合率大于90 易通過(guò)血腦屏障和胎盤(pán) 89 特點(diǎn) 4 典型 受體阻斷藥 對(duì) 1 2受體無(wú)選擇性 臨床常用于心律失常 心絞痛 高血壓 甲亢等 5 無(wú)內(nèi)在擬交感活性 膜穩(wěn)定作用較強(qiáng) 90 阿替洛爾 atenolol 氨酰心安 美托洛爾 metoprolol 美多心安 特點(diǎn) 1 為選擇性 1受體阻斷藥 對(duì) 2受體阻斷作用較弱 2 降壓效果比較好 維持時(shí)間比較長(zhǎng) 每天給藥一次 3 無(wú)內(nèi)在擬交感活性 91 拉貝洛爾 labetalol 特點(diǎn) 1 對(duì) 1受體和 受體均有競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用 受體阻斷作用比 1受體強(qiáng)5 10倍 2 可減慢心率 減少心排出量 3 適應(yīng)于各型高血壓病的治療 92