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內(nèi)分泌疾病的臨床生物化學(xué)診斷,,.,Major Objectives,了解激素的概念、分類，熟悉激素的調(diào)節(jié)。熟悉腺垂體激素、甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)、性腺激素的生物學(xué)作用及其調(diào)節(jié) 熟悉下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能紊亂、性腺激素紊亂臨床生物化學(xué)及檢驗(yàn) 掌握甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)功能及腎上腺髓質(zhì)功能紊亂的臨床生物化學(xué)及檢驗(yàn)。重點(diǎn)甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)功能及腎上腺髓質(zhì)功能紊亂的臨床生物化學(xué)及檢驗(yàn)。難點(diǎn)甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)功能及腎上腺髓質(zhì)功能紊亂的臨床生物化學(xué)及檢驗(yàn)。,.,Brief Contents,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能紊亂的生物 化學(xué)檢驗(yàn) 第三節(jié) 甲狀腺功能紊亂的生物化學(xué)檢驗(yàn) 第四節(jié) 腎上腺功能紊亂的臨床生化及檢驗(yàn) 第五節(jié) 性激素紊亂的臨床生化及檢驗(yàn) 第六節(jié) 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤,,.,第一節(jié) 概述,一、內(nèi)分泌及調(diào)控,,,二、內(nèi)分泌疾病常用生物化學(xué)檢驗(yàn)種類及評價(jià),.,一、內(nèi)分泌及調(diào)控,(一) 激素的分類與作用機(jī)制,(二) 激素分泌的調(diào)節(jié),,.,內(nèi)分泌與激素,內(nèi)分泌是指機(jī)體通過某些腺體或特化細(xì)胞，合成并釋放具有生物活性的物質(zhì)，隨血液循環(huán)輸送到相應(yīng)的靶器官、靶細(xì)胞、發(fā)揮其特定生物學(xué)功能的過程。,這類生物活性物質(zhì)稱之為激素。,,.,(一) 激素的分類與作用機(jī)制,激素分類：根據(jù)激素的化學(xué)本質(zhì)，可分為四類：①氨基酸衍生物 ②肽及蛋白質(zhì)③類固醇 ④脂肪酸衍生物,,.,激素作用機(jī)制,根據(jù)受體在細(xì)胞定位不同，作用機(jī)制分為兩種：①通過細(xì)胞膜受體起作用如肽和蛋白類、氨基酸衍生物類激素。②通過細(xì)胞內(nèi)受體起作用主要為類固醇類激素、甲狀腺激素等。,激素通過與相應(yīng)靶細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，經(jīng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，發(fā)揮其生物學(xué)作用。,,.,(二) 激素分泌的調(diào)節(jié),,,,下丘腦-垂體-內(nèi)分泌腺或細(xì)胞-激素系統(tǒng)是激素的最重要的調(diào)控機(jī)制反饋調(diào)節(jié)是普遍而主要的調(diào)節(jié)方式。見下圖）,.,.,二、內(nèi)分泌疾病常用生化檢驗(yàn)種類及評價(jià),(一) 內(nèi)分泌疾病常用生物化學(xué)診斷方法,(二) 內(nèi)分泌疾病診斷常用的實(shí)驗(yàn)室檢測方法,(三) 內(nèi)分泌疾病生物化學(xué)診斷結(jié)果的分析,(四) 內(nèi)分泌疾病檢測結(jié)果評價(jià)的基本原則,,.,(一) 內(nèi)分泌疾病常用生化診斷方法,1．體液中某一激素或其代謝物的水平的檢測,2．體液中某一激素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白濃度或有關(guān)自身抗體的檢測,3．激素所調(diào)節(jié)的生理、生化過程的檢測,4．動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn),,.,(二)內(nèi)分泌疾病診斷常用實(shí)驗(yàn)室檢測方法,1．生物化學(xué)分析法,2．標(biāo)記免疫分析法,,,,ELISA\ RIA \EMIT\ CLIA\ FIA,.,(三) 影響內(nèi)分泌疾病檢測的因素,1．生物節(jié)律性變化,2．年齡影響,3．藥物影響,4．妊娠影響,5．體位的影響,,.,(四) 內(nèi)分泌疾病檢測結(jié)果評價(jià)的基本原則,1．方法學(xué)評價(jià),2．臨床應(yīng)用,各實(shí)驗(yàn)室在選定實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)后，應(yīng)建立該系統(tǒng)測定的正常參考范圍。,.,臨床應(yīng)用中遵循下列原則,了解指標(biāo)意義及局限性，正確選擇檢測項(xiàng)目,連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察可靠性高,多項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合檢查陽性率較高,實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部應(yīng)有嚴(yán)格的質(zhì)量控制,檢測的結(jié)果結(jié)合臨床才能做出正確的診斷,,.,第二節(jié)下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能紊亂生化檢驗(yàn),一、下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能及調(diào)節(jié),,二、生長激素及生長調(diào)節(jié)素,三、生長激素功能紊亂的生化診斷,四、催乳素瘤,.,一、下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能及調(diào)節(jié),(一) 垂體分泌的激素,(二) 下丘腦激素,(三) 下丘腦-垂體分泌功能的調(diào)節(jié),,.,垂體分泌的激素及功能,,.,在腺垂體分泌的激素中，TSH、ACTH、FSH與LH均有各自的靶腺，分別形成：①下丘腦-垂體-甲狀腺軸②下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸③下丘腦-垂體-性腺軸,,.,下丘腦分泌的主要調(diào)節(jié)激素,,,.,(三) 下丘腦-垂體分泌功能的調(diào)節(jié),如圖13-1所示：下丘腦-腺垂體激素分泌的調(diào)節(jié)，主要受其調(diào)節(jié)的靶腺釋放的激素水平的負(fù)反饋調(diào)節(jié)（長反饋），其中甲狀腺激素主要作用于腺垂體，而其他激素主要作用于下丘腦。,,.,二、生長激素及生長調(diào)節(jié)素,(一) 生長激素的化學(xué)、作用及分泌調(diào)節(jié),(二) 生長調(diào)節(jié)素,,.,1. 生化特征,(一) 生長激素的化學(xué)、作用及分泌調(diào)節(jié),2. 生物學(xué)作用,3. 分泌調(diào)節(jié),,.,GH生物學(xué)作用,GH的生理作用是促進(jìn)生長發(fā)育與物質(zhì)代謝，對機(jī)體各個(gè)組織器官均有影響，尤其是骨骼、肌肉及內(nèi)臟器官的作用更為顯著,①促進(jìn)生長作用,②促進(jìn)物質(zhì)代謝,,.,GH 和PRL分泌調(diào)節(jié)及功能,.,.,(二) 生長調(diào)節(jié)素,生長調(diào)節(jié)素（SM）為一類在GH刺激下，主要由肝臟或多種GH靶細(xì)胞合成的多肽，因其結(jié)構(gòu)與胰島素相近，又具有胰島素樣的作用，故又稱為胰島素樣生長調(diào)節(jié)因子（insulin-like growth factor，IGF）,,類型,,IGF-1,IGF-2,胚胎期發(fā)揮作用,主要在出生后起作用,,,.,三、生長激素功能紊亂的生化診斷,(一) 生長激素功能紊亂,(二) GH紊亂的臨床生物化學(xué)診斷,,.,(一) 生長激素功能紊亂,1．巨人癥（gigantism）肢端肥大癥 （acromegaly）,2．生長激素缺乏癥 （growth hormone deficiency）,.,巨人癥（gigantism） 肢端肥大癥 （acromegaly）,巨人癥和肢端肥大癥：是由于腦垂體前葉分泌過多的生長激素所致。發(fā)生于青春期前為巨人癥，發(fā)生于青春期后為肢端肥大癥。,臨床表現(xiàn)：單純巨人癥-身材異常高大、肌肉發(fā)達(dá)、性早熟為突出表現(xiàn)。同時(shí)伴有高基礎(chǔ)代謝率、血糖升高等改變。但生長至最高峰后，各器官功能逐漸出現(xiàn)衰老樣減退。 。,肢端肥大癥者-生長發(fā)育已停止，GH的促骨細(xì)胞增殖作用表現(xiàn)為骨周增長，產(chǎn)生肢端肥大和特殊的面部表現(xiàn)，及包括外周內(nèi)分泌腺在內(nèi)的廣泛性內(nèi)臟肥大。亦有高血糖、尿糖、糖耐量降低、高脂血癥、礦物質(zhì)代謝紊亂等實(shí)驗(yàn)室檢查改變,.,生長激素缺乏癥,①原因不明,③遺傳性GH缺乏癥,②先天性GH分泌障礙,④SM生成障礙,⑤繼發(fā)性GH缺乏癥,,病因,臨床表現(xiàn),1.生長發(fā)育遲緩，身材矮小，但大多勻稱。若未伴甲狀腺功能減退，則智力一般正常，以別于呆小癥。,2.性發(fā)育遲緩，特別是伴有促性腺激素缺乏者尤顯?；純捍蠖嘌瞧停舭锳CTH缺乏者更顯著，嬰幼兒甚至可出現(xiàn)低血糖抽搐、昏迷。,.,(二) GH紊亂的臨床生物化學(xué)診斷,1．血清（漿）GH測定,3．動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn),(1) 運(yùn)動(dòng)刺激試驗(yàn),(2) 藥物刺激試驗(yàn),(3) GH抑制試驗(yàn),2. IGF-1 和IGFBP-3的測定,,.,血清（漿）GH測定,標(biāo)本采集 常規(guī)采集靜脈血，但要注意采血時(shí)間,正常參考范圍 血清中GH含量與年齡有關(guān), 并 有明顯的晝夜節(jié)律變化。,臨床意義：,增高：垂體腺瘤、肢端肥大癥等。GH的測定對垂體腺瘤的診斷、療效的評價(jià)、以及對預(yù)后的判定都有重要價(jià)值。,降低： 垂體性侏儒，并對侏儒的鑒別診斷有重要意義。由于正常情況下，血清GH的值很低, 所以用單次GH測定不足為憑，應(yīng)進(jìn)行GH興奮試驗(yàn)才能明確診斷。,.,(2) 藥物刺激試驗(yàn),①胰島素興奮試驗(yàn),②L-多巴興奮試驗(yàn),③胰高血糖素興奮試驗(yàn),④GH-精氨酸興奮試驗(yàn),,.,(3) GH抑制試驗(yàn),①葡萄糖抑制試驗(yàn),,②左旋多巴抑制試驗(yàn),.,四、催乳素瘤,催乳素瘤（prolactinoma，PRL瘤）為功能性垂體腺瘤中最常見者，好發(fā)于女性，多為微小腺瘤,主要臨床表現(xiàn) 泌乳、閉經(jīng)、及不育等。男性則往往為大腺瘤，臨床以性功能減退、陽萎、不育及垂體壓迫癥狀為主，偶見泌乳。臨床生化檢查可見血清PRL極度升高。,,.,第三節(jié) 甲狀腺功能紊亂的生物化學(xué)檢驗(yàn),一、甲狀腺激素及分泌調(diào)節(jié),,二、甲狀腺功能紊亂,三、甲狀腺功能紊亂的生化診斷,.,一、甲狀腺激素及分泌調(diào)節(jié),(一) 甲狀腺激素的化學(xué)及生物合成,(二) 甲狀腺激素的運(yùn)輸、代謝,(三) 甲狀腺激素的調(diào)節(jié),(四) 甲狀腺激素生物學(xué)作用,,.,(二) 甲狀腺激素的運(yùn)輸、代謝,分子結(jié)構(gòu) 甲狀腺激素包括四碘甲狀腺原氨酸（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）合成 碘是合成甲狀腺激素必需元素，甲狀腺是體內(nèi)吸收碘能力最強(qiáng)的器官。甲狀腺激素在甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞內(nèi)合成。 甲狀腺激素主要是在肝、腎等組織 通過脫碘反應(yīng)而代謝，T4是T3的前體，托碘生成T3、rT3,.,(一) 甲狀腺激素的化學(xué)及生物合成,1．碘攝取,2．酪氨酸的碘化,3．偶聯(lián)反應(yīng),.,(二) 甲狀腺激素的運(yùn)輸、代謝,血液中T3和T4均與血漿蛋白可逆結(jié)合，只有游離的T3，T4才能進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮作用，游離T3比例高，是T3較T4作用強(qiáng)大的原因,,甲狀腺激素與血漿蛋白的結(jié)合 蛋白質(zhì) T3 T4TBG 約90% 約70%TBPA 極少 約10%Alb 約10% 約20%總結(jié)合量 99.5% 99.96%,,,,,.,甲狀腺激素分泌調(diào)節(jié),甲狀腺激素分泌調(diào)節(jié),血漿TBG的影響： TBG增高:高雌激素狀態(tài)如妊娠或用雌激素治療患者，口服避孕藥等 TBG降低 低蛋白血癥，服用地西泮，睪酮藥物或先天性低TBG,.,(四) 甲狀腺激素生物學(xué)作用,甲狀腺激素的作用廣泛，主要是增加基礎(chǔ)代謝率和促進(jìn)組織細(xì)胞生長、發(fā)育及分化,1．對生長發(fā)育的影響,2．對物質(zhì)代謝的影響,3．其他作用,.,二、甲狀腺功能紊亂,(一) 甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism）,(二) 甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）,,.,(一) 甲狀腺功能亢進(jìn)癥,甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism）簡稱甲亢，是由于多種病因引起的甲狀腺激素分泌過多所致的一組常見內(nèi)分泌疾病。,,根據(jù)病因分類,,,彌漫性甲狀腺腫伴甲亢, 即Graves?。?0%）自身免疫性疾病,結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢,腺瘤樣甲狀腺腫伴甲亢,甲狀腺炎伴甲亢,甲狀腺癌引起的甲亢,垂體性甲亢,碘源性甲亢,醫(yī)源性甲亢,.,,.,臨床表現(xiàn),①突眼，甲狀腺腫大 ②高代謝癥候群：由于物質(zhì)及能量代謝亢進(jìn)，常有多食易饑、消瘦、乏力、燥熱，基礎(chǔ)代謝增高，血漿膽固醇降低，肌蛋白分解加速 ③神經(jīng)系統(tǒng)興奮：煩躁、情緒不穩(wěn)定、肌肉震顫等 ④心血管系統(tǒng)癥狀,,.,(二) 甲狀腺功能減退癥,按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性,甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）簡稱甲減，指由各種原因所致甲狀腺激素分泌缺乏或不足引起的一組內(nèi)分泌病。,臨床表現(xiàn),.,,.,甲低臨床表現(xiàn),1．新生兒甲低 （呆小癥或克汀病cretinism）,2．兒童甲低癥,3．成年型甲減,,粘液性水腫，伴有骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，身體矮小、智力低下，表情遲鈍以及聾啞等。,生長遲緩及智力減退，2歲以后發(fā)病者沒有永久性神經(jīng)系統(tǒng)損害。,甲狀腺激素對營養(yǎng)物質(zhì)和能量代謝調(diào)節(jié)、維持神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)正常功能等作用減弱。,.,三、甲狀腺功能紊亂的生化診斷,(一) 血清甲狀腺激素測定,(二) 血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白測定,(三) 甲狀腺分泌調(diào)節(jié)功能測定及意義,(四) 甲狀腺自身抗體的檢測,,.,(一) 血清甲狀腺激素測定,1. 血清TT4、TT3測定,2. FT4、FT3測定,,.,血清TT4、TT3測定,T3、T4的測定方法：,RIA、 酶免疫方法、最近國內(nèi)還建立了化學(xué)發(fā)光免疫分析法，并實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化檢測。,在測定TT4、TT3時(shí)，血清需用8-苯胺-1-萘磺酸（ANS）及巴比妥緩沖液等預(yù)處理，使結(jié)合型的T4、T3解離出來再測定。,關(guān)鍵,,能否解離完全是影響血清TT4、TT3測定準(zhǔn)確度和精密度的,.,血清TT4、TT3測定正常參考范圍,血清中總T3 和總T4 的正常參考范圍，與年齡和測定的方法有關(guān)。見下表,.,血清TT4、TT3臨床意義（1）,血清TT3,,增加:甲亢和血TBG增加,降低:見于甲低、低T3綜合征和藥物的影響（如服用心得安, 糖皮質(zhì)素）等,血清TT4,,增加:甲亢和血TBG增加,降低:甲低、甲狀腺炎、TBG減少、腎 病綜合征、低T4 綜合征和藥物的影響（如服用糖皮質(zhì)素, 大倫丁等）,.,血清TT4、TT3臨床意義（2）,(3) 約有5%的甲亢病人T3 增高而T4 正常，稱T3 型甲亢。而在饑餓、慢性消耗性疾?。ㄈ绺斡不?、控制不佳的糖尿病等）時(shí), 外周T4 轉(zhuǎn)變?yōu)閞T3 增加，轉(zhuǎn)變?yōu)門3 減少，此時(shí)血清T4 正常而T3 減低，即所謂的低T3 綜合征。,,.,,TT4是判斷甲狀腺功能最基本的篩查試驗(yàn)，是診斷甲減可靠和敏感指標(biāo)。其測定受到TBG的影響，當(dāng)TBG有變化時(shí)，測定游離的T4才能評價(jià)甲狀腺功能。 TT3是診斷甲亢最可靠指標(biāo)。濃度也受到TBG影響。甲亢時(shí)，TT3上升很快，TT4上升緩慢。,.,FT4、FT3測定,臨床均使用免疫分析法直接測定FT4、 FT3，使用的抗體只與FT4、FT3發(fā)生特異性結(jié)合。根據(jù)檢測的步驟,,一步法,二步法,.,FT4、FT3測定臨床意義,FT3和FT4的臨床意義與TT3和TT4相同，但它不受血清蛋白的影響，而且是代表著具有生物活性的甲狀腺激素的量，因而具有更重要的臨床價(jià)值。,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn) FT4較TT4靈敏，而且FT3較FT4更有價(jià)值。,.,(二) 血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白測定,血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）為肝細(xì)胞合成的一種糖蛋白． 血漿中T4、T3約有70%～75%與TBG結(jié)合，T4與TBG的親和力大于T3。 許多因素影響肝臟中TBG的合成。而TBG濃度的改變對血清總甲狀腺激素濃度影響較大,.,血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白測定,正常參考范圍： 用RIA測定, 正常人血清中TBG水平為220～510mmol/L (12～28mg/L),測定方法：可用RIA法或ELISA法測定。,.,血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白測定臨床意義（1）,甲亢時(shí)血清TBG降低，治療后隨病情緩解逐步升高并恢復(fù)正常；甲低時(shí)則相反,在非甲狀腺疾病中，肝硬化時(shí)血清中TBG增加；而嚴(yán)重感染、重癥營養(yǎng)不良、重癥糖尿病、惡性腫瘤、急性腎功能衰竭、呼吸衰竭、以及肢端肥大癥時(shí), 血清TBG降低,.,血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白測定臨床意義（2）,,為排除TBG濃度的改變對TT4、TT3水平的影響，可用TT4（μg/L）與TBG（mg/L）比值來判斷。 若比值在3.1~4.5，提示甲狀腺功能正常； 比值在0.2~2.0， 應(yīng)考慮甲低的存在； 而比值在7.6~14.8時(shí)，應(yīng)考慮為甲亢,.,(三) 甲狀腺分泌調(diào)節(jié)功能測定及意義,1. 促甲狀腺激素（TSH）測定,2. 甲狀腺功能動(dòng)態(tài)試驗(yàn),,.,促甲狀腺激素（TSH）測定,TSH為腺垂體合成和分泌一種糖蛋白，由α和β兩個(gè)亞單位組成。TSH-α亞單位與FSH和LH的α亞單位的結(jié)構(gòu)完全相同，由92個(gè)氨基酸組成；β亞單位由112個(gè)氨基酸組成，而與其他的激素有較大的不同，從而表現(xiàn)其特有的生物學(xué)活性。,化學(xué)本質(zhì) :,.,TSH水平不受TBG濃度影響。單獨(dú)或配合甲狀腺激素測定及動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)，對甲狀腺功能紊亂及病變部位診斷上很有價(jià)值 國內(nèi)外均推薦將TSH測定作為甲狀腺功能紊亂實(shí)驗(yàn)室檢查的首選項(xiàng)目。,TSH調(diào)節(jié),TSH測定的意義,.,促甲狀腺激素（TSH）測定,正常參考范圍：不同試驗(yàn)方法和不同年齡血清中 TSH的正常范圍不同。RIA：臍血3～12mU/L，兒童0.9～8.1mU/L，60歲以下成人2～10mU/L，60歲以上者男性為2～7.3mU/L女2～16.8mU/L,TSH的測定方法,,RIA(采用多克隆抗體),s-IRMA(采用單克隆抗體)--最受青睞,.,促甲狀腺激素（TSH）測定臨床意義 （1）,主要用于甲亢或甲低的鑒別診斷,如T3 T4 TSH 原發(fā)性甲亢，主要病變在甲狀腺；如T3 T4 TSH 繼發(fā)性甲亢，主要病變在垂體或下丘腦,如T3 T4 TSH 原發(fā)性甲低, 主要病變在甲狀腺；如T3 T4 TSH 繼發(fā)性甲低，主要病變在垂體或下丘腦,,,,,,,,,,,,,,,,,.,促甲狀腺激素（TSH）測定臨床意義 （2）,(3) 注射TRH后血清中TSH有反應(yīng)，表明垂體功能正常，病變部位在下丘腦；反之則病變部位在垂體,(4) 臍帶血或足跟血TSH為新生兒先天性甲低 的篩查的首選指標(biāo) （但要注意采血時(shí)間）,.,促甲狀腺激素（TSH）測定臨床意義 （3）,TSH分泌存在晝夜節(jié)律，血液峰值出現(xiàn)在夜間10～11點(diǎn)，谷值見于上午10點(diǎn)左右，二者差別可達(dá)2～3倍。因此在結(jié)果解釋時(shí)，必須加以考慮。 某些非甲狀腺功能紊亂情況可影響TSH分泌阿狄森病等可致TSH分泌增多；皮質(zhì)醇增多癥及應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素、全身性危重疾病、慢性抑郁癥等可使TSH水平降低,,.,2. 甲狀腺功能動(dòng)態(tài)試驗(yàn),(1) TRH興奮試驗(yàn),(2) 甲狀腺激素抑制試驗(yàn),(3) 放射性碘攝取試驗(yàn),,.,TRH興奮試驗(yàn)臨床意義（1）,鑒別垂體性甲狀腺疾病和下丘腦性甲狀腺疾病。1.垂體性病變時(shí)，基礎(chǔ)值低，對TRH無反應(yīng)；2.下丘腦病變時(shí)，基礎(chǔ)值低，但對TRH有反應(yīng)。,注射TRH后,陰性反應(yīng):血清TSH升高2mU/L,強(qiáng)陽性反應(yīng) 升高值25mU/L,延遲反應(yīng)陽性反應(yīng)在1h以后出現(xiàn),提示垂體無足夠合成和儲(chǔ)存TSH的功能,表明垂體合成和儲(chǔ)存TSH的能力旺盛,垂體本身無病變TSH儲(chǔ)存減少,.,(四) 甲狀腺自身抗體的檢測,1．甲狀腺激素抗體（T3-Ab，T4-Ab）,2．甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、甲狀腺過氧化酶抗體,3. 促甲狀腺素受體抗體,主要用于自身免疫性甲狀腺疾病診斷,.,促甲狀腺素受體抗體,這種抗體與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸關(guān)系最為密切。,TRAb測定：生物學(xué)分析方法和放射受體測定法TRAb意義：只存在于自身免疫性甲狀腺疾病患者的血清中，未經(jīng)治療的GD患者血清TSAb和TBII的陽性率高達(dá)90％以上，因此這些抗體的測定有助于自身免疫性甲狀腺疾病的診斷。TRAb可做為甲亢、甲低病因鑒別的重要參考指標(biāo),.,,.,第四節(jié) 腎上腺功能紊亂的臨床生化,一、腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)分泌功能,,二、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂,三、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的臨床生化診斷,四、腎上腺髓質(zhì)激素及功能紊亂,.,一、腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)分泌功能,(一) 腎上腺皮質(zhì)激素及類固醇激素的生物合成,,(二)糖皮質(zhì)激素的運(yùn)輸及代謝,(三) 糖皮質(zhì)激素的生理生化功能,(四) 糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié),.,(一) 腎上腺皮質(zhì)激素及類固醇激素生物合成,腎上腺皮質(zhì)可分泌多種激素，按生理功能及分泌組織，可分做三類 ：,球狀帶分泌的鹽皮質(zhì)激素,束狀帶分泌的糖皮質(zhì)激素,網(wǎng)狀帶分泌的性激素,類固醇激素在人體內(nèi)均是以膽固醇為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)而合成的。類固醇激素的主要合成途徑及產(chǎn)物,.,類固醇激素的合成,.,(二)糖皮質(zhì)激素的運(yùn)輸及代謝,釋放入血液中的糖皮質(zhì)激素主要為皮質(zhì)醇及10％左右的皮質(zhì)酮。,結(jié)合型與游離型皮質(zhì)醇可以相互轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡。,約75%～80%與血中皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白 或稱為皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白結(jié)合,,.,(三) 糖皮質(zhì)激素的生理生化功能,1. 對物質(zhì)代謝的影響,①糖代謝,②蛋白質(zhì)代謝,③脂肪代謝,2. 影響水電解質(zhì)代謝,3. 允許作用,4. 在應(yīng)激反應(yīng)中的作用,,.,(四) 糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié),下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)軸,.,阿片皮質(zhì)素原及裂解產(chǎn)物,.,二、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂,(一) 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥,(二) 慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,(三) 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,,.,(一) 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥,腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥（hypercortisolism）又稱庫欣綜合征（Cushing’s syndrome），是各種原因致慢性糖皮質(zhì)激素分泌過多而產(chǎn)生的癥候群統(tǒng)稱。,,原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)腫瘤 約占20%～25%，可分泌過多的GC且自主性分泌，不受ACTH的控制。,腎上腺皮質(zhì)增生 由于下丘腦與垂體功能紊亂，CRH和ACTH分泌過多引起雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，分泌過多的皮質(zhì)醇所致，又稱庫欣病，約占75％以上。,異源性ACTH或CRH綜合征,.,腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥,臨床表現(xiàn)：有向心性肥胖，滿月臉、皮膚紫紋、痤瘡、肌蛋白大量分解而致萎縮，骨質(zhì)疏松，高血壓 。,常規(guī)實(shí)驗(yàn)室改變：,血糖升高，OGTT降低,電解質(zhì)代謝紊亂,血、尿肌酸、尿素氮明顯升高,免疫功能低下,.,(二) 慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（adrenal cortical insufficiency）是指慢性腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素不足產(chǎn)生的綜合征。,,,分類,原發(fā)性---,繼發(fā)性---,阿狄森?。ˋddison’s disease）,腎上腺結(jié)核、自身免疫性腎上腺皮質(zhì)萎縮、纖維化等。,下丘腦與垂體炎癥、腫瘤等。,.,(三) 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）為常染色體隱性遺傳性疾病，由于先天性缺乏腎上腺皮質(zhì)激素合成中某一酶，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素合成不足，反饋性引發(fā)CRH及ACTH過量分泌，致腎上腺皮質(zhì)彌漫性增生。,,.,三、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的臨床生化診斷,(一) 血、尿中糖皮質(zhì)激素及其代謝物測定,,(二) 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能檢測及動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn),.,(一) 血、尿中糖皮質(zhì)激素及其代謝物測定（１）,,,,測定方法：熒光法、HPLC、化學(xué)發(fā)光法等,采集血樣：時(shí)間am8:00和pm4:00（或0:00)，分泌高峰見于晨6～8小時(shí)，低谷在午夜10～12小時(shí)。 注意：避免各種應(yīng)激因素的刺激,1. 血清（漿）皮質(zhì)醇測定,意義：血漿（清）皮質(zhì)醇的濃度可直接反映腎上腺糖皮質(zhì)激素的分泌功能，因此臨床上把它作為判斷腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的可靠標(biāo)志物。如果能直接測定血液中游離的皮質(zhì)醇濃度，則診斷價(jià)值更大。,.,血、尿中糖皮質(zhì)激素及其代謝物測定（２）,2．尿、唾液游離皮質(zhì)醇的測定（免疫法）,唾液、尿皮質(zhì)醇（saliva free cortisol，SFC; urine free cortisiol，UFC）濃度可直接或間接反映血漿游離的皮質(zhì)醇水平．,２４小時(shí)尿皮質(zhì)醇的排泄量不受晝夜節(jié)律的影響，但要準(zhǔn)確收集和記錄尿量。最好是同時(shí)檢測尿肌酐，以UFC／g加以校正。,.,血、尿中糖皮質(zhì)激素及其代謝物測定（３）,3. 24h尿17-羥皮質(zhì)類固醇、17-酮類固醇測定,采用分光光度法測定,17-OHCS主要反映腎上腺皮質(zhì)分泌功能。 升高：腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，如庫欣綜合癥、腎上腺皮質(zhì)瘤甲亢、應(yīng)激、肥胖病、胰腺炎等。 減少：見于腎上腺皮質(zhì)功能減退、垂體前葉機(jī)能低下、腎上腺切除術(shù)后及甲減等。,尿17-KS主要反映睪丸功能和腎上腺皮質(zhì)分泌功能。增多：腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、垂體前葉功能亢進(jìn)、睪丸間質(zhì) 細(xì)胞瘤等。減少：腎上腺皮質(zhì)功能減退、垂體前葉功能減退、睪丸功能減退和甲減等。,.,(二) 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能檢測及動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn),1．血漿促腎上腺皮質(zhì)激素測定,2．ACTH興奮試驗(yàn),3. 地塞米松抑制試驗(yàn),,.,,.,四、腎上腺髓質(zhì)激素及功能紊亂,(一) 腎上腺髓質(zhì)激素,,,合成,分泌與代謝,.,(二) 腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤及其 臨床生物化學(xué)診斷,1. 兒茶酚胺類激素及其代謝物測定,2. 動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn),興奮試驗(yàn),抑制試驗(yàn),,嗜鉻細(xì)胞瘤 絕大部分（pheochromocytoma）發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)，90%以上為良性腫瘤。嗜鉻細(xì)胞瘤能自主分泌兒茶酚胺．,臨床生物化學(xué)診斷,,HPLC\熒光法測定,試驗(yàn)前準(zhǔn)備,,,1.試驗(yàn)前48h內(nèi)禁食茶、水果、咖啡等,2. 采血前3~7應(yīng)停用各種降壓藥,3.病人應(yīng)在清晨平臥安靜狀態(tài)下取血,4.取血后應(yīng)立即放入預(yù)冷的抗凝管中，并迅速低溫離心分離血漿。,24h尿VMA和HVA的檢測,,.,第五節(jié) 性激素紊亂的臨床生化,一、性激素的生理與生化,,二、性腺功能的臨床生化檢測,三、性激素紊亂性疾病的有關(guān)臨床生化診斷,.,一、性激素的生理與生化,(一) 性激素的化學(xué)、生物合成及代謝,(二) 性激素的生理功能與分泌調(diào)節(jié),,.,(一) 性激素的化學(xué)、生物合成及代謝,性激素包括雄性激素和雌性激素。,所有性激素都是類固醇類激素。,血漿中的性激素90％以上都和血漿蛋白形成可逆結(jié)合。性激素主要在肝臟代謝，大部分需經(jīng)類固醇環(huán)上的化學(xué)轉(zhuǎn)化，再與葡糖醛酸或硫酸結(jié)合成相應(yīng)的酯類由尿或膽汁（少量）排泄，少量可直接和上述兩種酸結(jié)合成酯排泄。,,.,(二) 性激素的生理功能與分泌調(diào)節(jié),1. 雄性激素的生理功能與分泌調(diào)節(jié),,2. 雌性激素的生理功能及分泌調(diào)節(jié),.,雄性激素的生理功能,雄性激素主要是睪酮，其生理功能可概括為：,①刺激男性內(nèi)外生殖器的分化、形成和發(fā)育，參與男性性功能及第二性征的出現(xiàn)和維持,②在轉(zhuǎn)錄水平促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的同化作用，使機(jī)體呈正氮平衡,③促進(jìn)腎臟合成促紅細(xì)胞生成素，刺激骨髓的造血功能。,,.,雄性激素的分泌調(diào)節(jié),,睪丸的內(nèi)分泌功能主要受下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)，睪酮對GnRH、LH和FSH的分泌具有反饋抑制作用。（ 見下圖）,,.,性激素分泌調(diào)節(jié),.,雌性激素的生理功能,雌二醇等雌激素的生理功能主要有：,①促進(jìn)女性生殖器官的發(fā)育及功能形成、第二性征的出現(xiàn)和維持，并與孕激素協(xié)同配合，形成月經(jīng)周期。,②對代謝的影響,.,雌性激素分泌調(diào)節(jié),卵巢雌激素的分泌受下丘腦-腺垂體-卵巢軸調(diào)節(jié),月經(jīng)周期中有關(guān)雌性激素變化示意圖,,.,.,二、性腺功能的臨床生化檢測,(一) 血清（漿）性激素測定,,(二) 性腺內(nèi)分泌功能的動(dòng)態(tài)試驗(yàn),.,(一) 血清（漿）性激素測定,臨床上血清性激素的檢測指標(biāo)主要有睪酮、雌二醇、孕酮、LH及FSH，大多采用RIA或化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定。,,1. 血清睪酮（T）檢測的臨床意義,2．血清雌二醇檢測,3．血清LH及FSH的檢測,4．血清孕酮的檢測,.,1. 血清睪酮（T）檢測的臨床意義,(1)血清睪酮增加,(2)血清睪酮降低,,低分化子宮內(nèi)膜癌、睪丸良性間質(zhì)細(xì)胞瘤、性早熟、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、多囊性卵巢綜合征、部分女性多毛癥等,,原發(fā)性睪丸發(fā)育不全、垂體前葉功能減退、垂體性侏儒、甲狀腺機(jī)能減退、皮質(zhì)醇增多癥、部分男性乳房發(fā)育,,.,2．血清雌二醇檢測,(1)血清雌二醇增高,,(2)血清雌二醇降低,(3)在不孕癥的診治中,卵巢癌、妊娠、肝硬化、心肌梗塞等。,垂體卵巢性閉經(jīng)、原發(fā)性或繼發(fā)性卵巢功能減退、無排卵性月經(jīng)、以及皮質(zhì)醇增多癥等,誘發(fā)排卵劑時(shí)，連續(xù)測定血清雌二醇濃度對監(jiān)測卵泡成熟、預(yù)測排卵時(shí)間、以及指導(dǎo)用藥防止卵巢過激綜合征,.,3．血清LH及FSH的檢測,(1)垂體功能的判斷,,(2)對于垂體-性腺軸功能的評價(jià),應(yīng)用連續(xù)測定LH來確定排卵時(shí)間是目前公認(rèn)的最準(zhǔn)確的方法，對計(jì)劃生育和不孕癥的治療具有重要價(jià)值,.,4．血清孕酮的檢測,(1)血清孕酮增高,,(2)血清孕酮降低,妊娠、先天性17α羥化酶缺乏癥等。絕經(jīng)后如血清孕酮增高，應(yīng)注意卵巢內(nèi)分泌性腫瘤的發(fā)生,,,黃體功能不良、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、流產(chǎn)或胎死宮內(nèi),.,(二) 性腺內(nèi)分泌功能的動(dòng)態(tài)試驗(yàn),1. GnRH興奮試驗(yàn),,2. 絨毛膜促性腺素興奮試驗(yàn),3．氯米芬間接興奮試驗(yàn),4. 雌激素-孕激素試驗(yàn),.,1. GnRH興奮試驗(yàn),GnRH可迅速地刺激腺垂體合成并釋放貯存的LH及FSH。本試驗(yàn)主要檢測腺垂體促性腺激素的貯備功能,,GnRH興奮試驗(yàn)方法,.,2. 絨毛膜促性腺素興奮試驗(yàn),本試驗(yàn)即利用其可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成及釋放睪酮的作用，了解睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成及貯存睪酮的功能狀況。,,試驗(yàn)方法,.,3．氯米芬間接興奮試驗(yàn),氯米芬（clomifene）又稱氯底酚胺，為雌激素受體的部分激動(dòng)劑，其內(nèi)在活性很低，但和下丘腦GnRH分泌細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合后，可阻斷雌激素（雌二醇等）對GnRH釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，因此可用了解調(diào)節(jié)性腺功能的下丘腦-腺垂體軸的功能狀況。,,常與GnRH興奮試驗(yàn)配合，定位診斷性腺功能減退癥,具體方法,.,⒋ 雌激素-孕激素試驗(yàn),本試驗(yàn)原理是通過使用雌激素和孕激素類藥物，人工造成近似于月經(jīng)周期中性激素水平的變化，觀察有無月經(jīng)出現(xiàn)，協(xié)助診斷育齡期女性閉經(jīng)原因。,,.,三、性激素紊亂性疾病的有關(guān)臨生診斷,(一) 性發(fā)育異常,,(二) 青春期后性功能減退癥及繼發(fā)性閉經(jīng),,.,(一) 性發(fā)育異常,指各種原因所致的出生后性腺、第二性征及性功能發(fā)育異常的統(tǒng)稱。包括性早熟、青春期延遲及性幼稚癥。,,1．性早熟,2．青春期延遲及性幼稚癥,.,1．性早熟,是指青春期提前出現(xiàn)，女性較男性多見。,,,,,性早熟者血性激素遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出同齡同性別正常參考值,一般認(rèn)為女性在9歲以前出現(xiàn)性發(fā)育,10歲以前月經(jīng)來潮男性在10歲前出現(xiàn)性發(fā)育即為性早熟,分類：真性性早熟；假性性早熟,.,2．青春期延遲及性幼稚癥,青春期延遲(delayed puberty)是指已進(jìn)入青春期年齡仍無性發(fā)育者。一般規(guī)定男性到18歲，女性到17歲后才出現(xiàn)性發(fā)育者為青春期延遲；,性幼稚癥(infantilism)則是指由于下丘腦-垂體-性腺軸中任何環(huán)節(jié)病變所引起的男性20歲，女性19歲后，性器官及第二性征仍未發(fā)育或發(fā)育不全者,多為先天發(fā)育異常、遺傳缺陷或后天病損所致的原發(fā)或繼發(fā)的性腺功能低下。,,臨床生化檢查可對青春期延遲癥作出鑒別診斷,.,青春期后性功能減退癥,青春期后性功能減退癥（postpubertal hypogonadism）指男性性成熟后，因各種原因致雄性激素分泌不足產(chǎn)生的癥群。,病因與臨床表現(xiàn),臨床生化檢查可幫助確定病因或病變部位,,.,繼發(fā)性閉經(jīng),繼發(fā)性閉經(jīng)（secondary amenorrhea）指性已有規(guī)律月經(jīng)周期的育齡婦女，停經(jīng)6個(gè)月以上。,,相關(guān)檢查與試驗(yàn),病因,.,第六節(jié) 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤,多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasms，MEN）是指在兩個(gè)以上內(nèi)分泌腺發(fā)生腫瘤或增生，出現(xiàn)多種內(nèi)分泌功能障礙，有明顯的家族遺傳性。,根據(jù)不同組合可分為MEN-Ⅰ（Wermer綜合征）、MEN-Ⅱ（Sipple綜合征）及MEN-Ⅲ3種類型（表13-1）。,.,MEN分類（注：+不常見；+++常見）,.,,一、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征Ⅰ型,,二、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征ⅡA型,三、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征ⅡB型,.,一、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征Ⅰ型（Wermer綜合征),(一) MEN-Ⅰ的癥狀和體征,,(二) 生物化學(xué)診斷,.,(一) MEN-Ⅰ的癥狀和體征,MEN-Ⅰ的癥狀和體征取決于累及病人腫瘤的類型。,,甲狀旁腺功能亢進(jìn)至少出現(xiàn)在90%病人中。無癥狀性高血鈣系最常見表現(xiàn)；約25%病人證明有腎結(jié)石和腎鈣化.與散發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)不同，發(fā)現(xiàn)彌漫性增生或多發(fā)性腺瘤常常多于單個(gè)腺瘤,,.,(二) 生物化學(xué)診斷,DNA限制片段長度多態(tài)性分析確定遺傳攜帶者，其正確率達(dá)99.5%,,對遺傳基因攜帶者應(yīng)該從15歲起每年定期進(jìn)行檢查，生物化學(xué)檢查指標(biāo)包括甲狀旁腺激素、胃泌素、生長激素、催乳素、血糖、血鈣測定和垂體功能檢查,.,二、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征ⅡA型 (賽普爾綜合征),(一) 癥狀和體征,,(二) 臨床生物化學(xué)診斷,,.,(一) 癥狀和體征,該綜合征以甲狀腺髓樣癌,嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥組成為特征,,MEN-ⅡA的臨床表現(xiàn)決定于腫瘤類型,近乎所有MEN-ⅡA綜合征病人均有甲狀腺髓樣癌。甲狀腺髓樣癌為MEN2種最常見和最早出現(xiàn)的病變，而且是決定病程進(jìn)展的最重要的因素,.,(二) 臨床生物化學(xué)診斷,遺傳學(xué)研究已識(shí)別MEN-Ⅱ突變位于病人第10號(hào)染色體上ret腫瘤基因內(nèi)。MEN-ⅡA的遺傳篩選現(xiàn)在已能極其精確地進(jìn)行,測定血漿降鈣素,用特殊分析腎上腺素測定24小時(shí)尿游離兒茶酚胺是診斷MEN-ⅡA的最敏感的方法。,,血鈣、血磷、甲狀旁腺激素檢測,.,三、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征ⅡB型 (粘膜神經(jīng)瘤綜合征),(一) 癥狀和體征,,(二) 生物化學(xué)檢驗(yàn),.,(一)癥狀和體征,此綜合征以多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤，甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤為特征，常伴有馬方樣體態(tài),,突出癥狀是大多數(shù)有粘膜神經(jīng)瘤,50%有神經(jīng)粘膜瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀腺髓樣癌 ＜10%病人有神經(jīng)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤 而其余有神經(jīng)瘤和甲狀腺髓樣癌無嗜鉻細(xì)胞瘤,.,(二) 臨床生物化學(xué)診斷,對MEN-ⅡB現(xiàn)已能高度精確識(shí)別基因攜帶者，臨床生物化學(xué)診斷與上述MEN-ⅡA綜合征基本相同,,.,A Deeper Look,復(fù)雜而又協(xié)調(diào)統(tǒng)一的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的深入研究 。 內(nèi)分泌激素測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化。 內(nèi)分泌疾病的早期診斷。 重要鏈接 www.endocrine.com.cn WHO - World Health Organization www.endocrinology.com,.,THE END,.,